ACTIVELLE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� ACTIVELLE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene:estradiolo emidrato 1,03 mg equivalente a estradiolo anidro 1 mg e noretisterone acetato 0.5 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse film rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento ormonale sostitutivo (TOS) per sintomi dovuti a carenza estrogenica in donne in menopausa da almeno un anno.Prevenzione dell'osteoporosi in donne post-menopausa.L'esperienza del trattamento in donne con oltre 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Activelle � un prodotto per il TOS combinato preparato per l'uso continuativo in donne non isterectomizzate.
Deve essere somministrata per via orale, una compressa al giorno senza interruzione, preferibilmente sempre alla stessa ora.Il trattamento ormonale sostitutivo per la prevenzione dell'osteoporosi in post-menopausa deve tener conto degli effetti attesi sulla massa ossea, che sono correlati alla dose (vedi par.
"Propriet� farmacodinamiche") e della tolleranza individuale al trattamento.Qualora dopo tre mesi dall'inizio del trattamento la risposta fosse insufficiente (riduzione non soddisfacente della sintomatologia) � preferibile sospendere il trattamento ed utilizzare un altro prodotto combinato con un dosaggio superiore.Nelle donne con amenorrea e non in TOS o in donne che sostituiscono con Activelle altri prodotti per il TOS combinato continuativo, la somministrazione di Activelle pu� iniziare in qualsiasi giorno.In donne gi� in trattamento con TOS sequenziali che sostituiscono con Activelle, la somministrazione di Activelle deve iniziare subito dopo la cessazione della emorragia che segue la sospensione del precedente trattamento.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- Gravidanza accertata o presunta.- Allattamento.
- Tumore mammario accertato, sospetto o presente nella anamnesi.- Neoplasia estrogeno - dipendente accertata o sospetta.- Sanguinamenti vaginali ad etiologia ignota.- Processi tromboembolici attivi o recenti.- Malattie del fegato acute o croniche o presenti nell'anamnesi fino a quando i valori dei test di funzionalit� epatica non siano tornati nella norma.- Ipersensibilit� nota o sospetta ai componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare o di riprendere il TOS, deve essere raccolta l'anamnesi personale e familiare e deve essere effettuato un esame obiettivo generale e ginecologico, tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze per l'uso.
Durante il trattamento sono raccomandati periodici controlli con frequenza e caratteristiche idonee alla singola donna.
Nelle donne in terapia estroprogestinica occorre fare una valutazione periodica accurata del rapporto rischio/beneficio del trattamento.Tale valutazione deve essere maggiormente accurata nel caso in cui si siano verificate, siano presenti, oppure si siano aggravate nel corso della gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, una serie di eventi che possono in rari casi ricomparire o aggravarsi nel corso del trattamento con Activelle.
Questi eventi sono:Tumori estrogeno-dipendenti positivi per l'anamnesiLeiomiomi, endometriosi, iperplasia dell'endometrioMastopatia fibrocistica Disturbi tromboembolici riportati nell'anamnesi o fattori di rischio (vedi in seguito)IpertensioneDiabete mellito con complicanze vascolariEpatopatie (per es.
porfiria, adenoma epatico)ColelitiasiOtosclerosiEmicrania o grave cefalea Poich� gli estrogeni possono provocare una ritenzione idrica, le pazienti affette da patologie cardiache o renali, devono essere seguite attentamente.Pazienti con malattie renali in fase terminale devono essere strettamente controllate per un possibile aumento dei livelli ematici dei principi attivi di Activelle.
� necessario rivalutare l'opportunit� del TOS nel caso si osservi aggravamento di asma, epilessia o diabete mellito.Vi sono dati epidemiologici che fanno pensare che il TOS possa essere associato con un aumento del rischio relativo di sviluppare quadri tromboembolici venosi (TEV), cio� trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Gli studi effettuati hanno riscontrato nelle donne in trattamento ormonale sostitutivo un rischio 2 -3 volte superiore rispetto alle donne non trattate.
Questo significa che per ogni cinquemila donne in trattamento ormonale sostitutivo si ha un caso in pi� di TEV rispetto alle donne sane non trattate.Generalmente i fattori di rischio noti per il TEV includono l'anamnesi personale o familiare positiva, la obesit� grave (indice di massa corporea> 30 kg/m2 ) e il lupus eritematoso sistemico (LES).
Nelle donne con fattori di rischio, i benefici del trattamento ormonale sostitutivo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi.
Vi sono pareri discordi sull'eventuale ruolo delle vene varicose nel TEV.La immobilizzazione prolungata, i traumi gravi e gli interventi chirurgici maggiori aumentano temporaneamente il rischio di TEV.
In tutte le pazienti in fase post-operatoria deve essere posta la massima attenzione alle misure profilattiche intese a prevenire la comparsa di TEV post chirurgica.
Quando si prevede che un intervento chirurgico elettivo sia seguito da una immobilizzazione prolungata, specialmente se riguarda il distretto addominale o un intervento ortopedico a carico degli arti inferiori, bisogna prendere in considerazione l'opportunit�, quando possibile, di interrompere la terapia ormonale sostitutiva 6 settimane prima dell'intervento.Se il TEV compare dopo aver iniziato il trattamento, il farmaco deve essere sospeso.Il TOS per pi� di cinque anni � associato con un aumento del rischio di cancro del seno.
Il rischio aumenta con la durata del trattamento e si riduce dopo la sua sospensione, cosicch� il rischio di cancro del seno, cinque anni dopo la sospensione del trattamento � allo stesso livello di quello presente nelle donne non trattate.
I cancri del seno riscontrati nelle donne in TOS tendono ad essere pi� circoscritti rispetto a quelli non associati a tale trattamento.
Tale riscontro pu� essere dovuto ad una diagnosi pi� precoce, agli effetti biologici del TOS o a una combinazione di entrambi i fattori.
L'aumento assoluto del rischio � minimo o moderato.
In circa 45 donne ogni 1000 di et� compresa tra i 50 e 70 anni viene diagnosticato un tumore del seno.
Tra le donne che, con et� compresa nello stesso intervallo, hanno usato TOS per 5 cinque anni, vengono diagnosticati 2 casi di tumore in pi� ogni 1000 donne.
Nelle donne che hanno utilizzato TOS per pi� di 10 o 15 anni il numero dei casi di tumore al seno in pi� sono rispettivamente 6 o 12 ogni 1000 donne.Nelle donne in TOS deve essere effettuata una regolare visita del seno e, quando opportuno, la mammografia.
Inoltre, il seno deve essere strettamente controllato nelle donne che hanno presentato o che presentano noduli, mastopatia fibrocistica o anamnesi familiare di cancro del seno.� stato riportato un aumento di patologia della colecisti, confermata chirurgicamente in donne in post-menopausa in trattamento estrogenico.
� stato riportato un aumento del rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico durante il TOS.L'uso di estrogeni pu� influenzare il risultato di alcuni test endocrinologici e di funzionalit� epatica.Metrorragia e spotting possono comparire durante i primi mesi di trattamento e se diventano abbondanti o frequenti, Activelle deve essere sospeso.Se le perdite ematiche compaiono dopo un periodo di amenorrea e persistono dopo che il trattamento � stato sospeso, deve essere ricercata la causa del sanguinamento.
A tale scopo pu� essere effettuata una biopsia dell'endometrio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I farmaci che hanno un effetto di induzione sugli enzimi epatici microsomiali che metabolizzano il farmaco come: barbiturici, fenitoina, rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo dei principi attivi di Activelle.
I farmaci che inibiscono la attivit� di questi enzimi come il ketoconazolo possono determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei principi attivi di Activelle.Il pasto pu� rallentare l'assorbimento del noretisterone riducendo il Cmax , senza tuttavia influenzare la quantit� totale assorbita e quindi l'effetto clinico.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Activelle � controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessun effetto conosciuto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi pi� frequenti riportati durante gli studi clinici sono costituiti da tensione mammaria, osservata soprattutto durante i primi mesi di trattamento.Altri eventi avversi associati al trattamento estro-progestinico riportati durante gli studi clinici con Activelle sono stati: cefalea, emorragie vaginali, dolori addominali, nausea, flatulenza, aumento di volume del seno, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, rash cutanei, prurito, insonnia, depressione, tromboembolismo venoso ed edema.Eventi avversi aggiuntivi associati con il trattamento estro-progestinico sono stati:Gastrointestinali: dispepsia, vomito, meteorismo, colecistopatia, calcolosi della colecisti.Cutanei: perdita di capelli e irsutismo.Sistema nervoso centrale: cefalea, vertigini.Urogenitale: candidosi vaginale.Cardiovascolare: aumento della pressione arteriosa.Generale: aumento o riduzione di peso, modifiche della libido, crampi alle gambe.In casi eccezionali nelle donne in TOS sono stati riportati: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso ed eruzioni emorragiche.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio pu� provocare nausea e vomito.
Il trattamento � di tipo sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

ATC: G03FA01 L'estrogeno contenuto in Activelle � il 17b-estradiolo, identico all'estrogeno umano, classificato come estrogeno naturale.
Il noretisterone acetato � un progestinico di sintesi.La componente estrogenica di Activelle sostituisce la perdita della produzione di estrogeni della donna in menopausa e allevia i sintomi della menopausa.
La componente progestinica del Activelle protegge contro il rischio di iperplasia endometriale, carcinoma e modificazioni proliferative dell'endometrio indotte dagli estrogeni, come dimostrato in un anno di studio con Activelle.
Negli studi clinici con Activelle, l'aggiunta del noretisterone acetato incrementa l'effetto positivo del 17b-estradiolo sui sintomi vasomotori.L'attivit� biologica di Activelle sull'asse ipotalamico-ipofisario pu� essere rilevata dalla riduzione dei livelli sierici di FSH in menopausa.
Inoltre, durante il trattamento con Activelle � stato trovato un effetto sulla citologia vaginale come dimostrato da un aumento delle cellule epiteliali vaginali superficiali.
Il miglioramento della sintomatologia della menopausa viene ottenuta sin dalle prime settimane di trattamento.La carenza di estrogeni in menopausa � associata ad una rapida riduzione della massa ossea ed a un aumento del turnover dell'osso.
L'elevato turnover dell'osso accentua la perdita di massa ossea nelle donne in postmenopausa.
Un certo numero di fattori di rischio sono associati alla perdita ossea in postmenopausa inclusa la menopausa precoce, la familiarit� di osteoporosi, una storia pregressa di fratture in et� adulta, una prolungata esposizione alla terapia con cortisteroidi, un basso peso corporeo e il fumo di sigarette.L'efficacia degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose dipendente e perci� l'efficacia di Activelle potrebbe essere minore rispetto a quella osservata con dosi maggiori di estradiolo.
L'efficacia di Activelle sulla densit� minerale ossea � stata studiata in due diversi studi clinici randomizzati in doppio cieco, placebo-controllo della duratadi 2 anni e condotti su donne in postmenopausa (in uno studio clinico su 327 donne, che comprendeva 47 donne in trattamento con Activelle e 48 in trattamento con Kliogest; e in un altro studio clinico su 135 donne di cui 46 trattate con Activelle).
Tutte le donne hanno ricevuto una dose supplementare di calcio a dosaggi variabili compresi tra 500 e 1000 mg al giorno.
Activelle ha prevenuto in maniera significativa la perdita ossea a livello delle vertebre lombari, del bacino, del radio distale e dell'intero scheletro se comparato alle donne trattate con placebo e con dosi supplementari di calcio.In donne in postmenopausa precoce (tra 1 e 5 anni trascorsi dall'ultima mestruazione), la variazione percentuale della densit� minerale ossea rispetto all'inizio del trattamento a livello delle vertebre lombari, del femore distale e del trocantere femorale in soggetti che hanno completato un trattamento di due anni con Activelle � stato rispettivamente del 4,8 � 0,6%, 1,6 � 0,7% e del 4,3 � 0,7% (valore medio � SEM), mentre con una combinazione a pi� alte dosi contenenti 2 mg E2 e 1 mg di NETA (Kliogest) il cambiamento percentuale � stato rispettivamente di 5,4 � 0,7%, 2,9 � 0,8% e del 5,0 � 0,9%.
La percentuale di donne che hanno mantenuto o incrementato la densit� minerale ossea durante il trattamento con Activelle e Kliogest per due anni � stata rispettivamente del 91% e dell'89%.
In uno studio condotto su donne in postmenopausa con un'et� media di 58 anni, il trattamento con Activelle per due anni ha incrementato la densit� minerale ossea a livello delle vertebre lombari di 5,9 � 0,9%, a livello del bacino di 4,2 � 1,0%, a livello del radio distale di 2,1 � 0,6 e a livello dell'intero scheletro del 3,7 � 0,6%.
In queste donne, Activelle ha diminuito il riassorbimento osseo e i livelli dei markers del metabolismo osseo sino a livelli medi sovrapponibili a quelli della premenopausa.Activelle � un estroprogestinico da somministrare in modo continuativo per evitare le emorragie dopo sospensione che si verificano nel corso di TOS ciclico o sequenziale.
Durante i primi mesi di trattamento � abbastanza frequente osservare emorragie e spotting, che tendono a ridursi col tempo.
Dopo 9-12 mesi di trattamento circa l'80% delle donne � divenuta amenorroica.
Il miglioramento dei sintomi della menopausa � ottenuto a partire dalle prime settimane di trattamento.
Activelle influenza processi metabolici.
Negli studi clinici controllati contro placebo, Activelle ha provocato la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e della lipoproteina (a).
Col tempo, inoltre, � stata osservata una riduzione del colesterolo HDL senza alcuna modificazione del rapporto LDL/HDL.
Activelle non determina aumento dei trigliceridi.
Non altera la tolleranza al glucosio n� la sensibilit� all'insulina.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione orale di 17b-estradiolo in forma micronizzata � seguita da un rapido assorbimento dal tubo grastrointestinale.
Viene estensivamente metabolizzato al primo passaggio attraverso il fegato e da altri organi enterici, raggiunge picchi di concentrazione plasmatica di circa 35 pg/ml (range 21-52 pg/ml) entro 5-8 ore.
L'emivita del 17b-estradiolo � di circa 12-14 ore.
Il 17b-estradiolo si lega alle SHBG (37%), ed all'albumina (61%) mentre solo l'1-2% � libero.
Il metabolismo del 17b-estradiolo avviene soprattutto nel fegato e nell'intestino ma anche in organi bersaglio e si trasforma in metaboliti meno attivi o inattivi, inclusi l'estrone, i catecolestrogeni ed alcuni estrogeni solfati o glucuronati.
Gli estrogeni sono escreti nella bile, dove sono idrolizzati e riassorbiti (circolo enteropatico), e soprattutto nelle urine in forma inattiva.Dopo la somministrazione orale, il noretisterone acetato � rapidamente assorbito e trasformato in noretisterone (NET).
Viene metabolizzato al primo passaggio nel fegato e negli altri organi enterici, raggiunge un picco di concentrazione plasmatica di circa 3,9 ng/ml (range 1,4-6,8 ng/ml) entro 0,5-1,5 ore.
L'emivita terminale del NET � di circa 8-11 ore.
Il NET si lega per il 36% alle SHBG e per il 61% all'albumina.
I metaboliti pi� importanti sono gli isomeri del 5 a-diidro-NET e del tetraidro-NET che sono escreti, in forma coniugata come solfato o glicuronato, soprattutto attraverso le urine.
La farmacocinetica nelle donne anziane non � stata studiata.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� di estradiolo e noretisterone acetato � ben conosciuta.
Non vi sono pertanto dati preclinici di rilievo per il prescrittore in aggiunta a quelli gi� inclusi nelle altre sezioni del torna all'INDICE farmaci.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato Ph.Eur./NF; amido di mais Ph.Eur./NF; copovidone Ph.Eur.; talco Ph.Eur./USP; magnesio stearato Ph.Eur./NF; ipromellosa Ph.Eur./USP; glicerolo triacetato Ph.Eur./ USP.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Due anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in luogo asciutto, proteggere dalla luce.
Conservare a temperatura inferiore a 25�C.
Non tenere in frigorifero.
Tenere il medicinale lontano dalla portata dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le confezioni autorizzate sono:Una scatola contenente una confezione calendario con 28 compresse (1x28).Una scatola contenente tre confezioni calendario con 28 compresse ciascuna (3x28).La confezione calendario contenente 28 compresse � costituita dalle seguenti tre parti:-base di polipropilene colorata non trasparente-copertura ad anello trasparente di polistirene-disco a calendario con apposita fessura di polistirene bianco non trasparente.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

1.
Selezionare il giorno prescelto.Ruotare il disco calendario per far coincidere il giorno della settimana con la linguetta di plastica dell'anello trasparente.2.
Come prendere la prima compressa.Staccare la linguetta e capovolgere l'astuccio per far uscire la compressa.3.
Cosa fare ogni giorno.Per prendere la compressa ruotare l'anello di uno spazio in senso orario come indicato dalla freccia ed estrarre la compressa.Notare: L'anello trasparente pu� essere ruotato solo dopo che la compressa sia stata rimossa dal disco colorato.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NOVO NORDISK FARMACEUTICI S.p.A.
Via E.Vittorini, 129 - Roma (RM)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
034117010/M Min.San.
(1x28).AIC n.
034117022/M Min.San.
(3x28).

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica da utilizzare una sola volta.�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

-----�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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