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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ACTOS 15 mg  

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone come cloridrato.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere 6.1. 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa.Le compresse sono di colore da bianco a biancastro, tonde, convesse e con impresso '15' su un lato. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Pioglitazone è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: in monoterapia in pazienti (in particolare pazienti sovrappeso) non adeguatamente controllati dalla dieta e dall’esercizio fisico per i quali il trattamento con metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza.
In duplice terapia orale in combinazione con metformina, in pazienti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con metformina; una sulfonilurea, solo in pazienti che mostrano intolleranza a metformina o per i quali metformina è controindicata, con insufficiente controllo glicemico nonostante la massima dose tollerata di monoterapia con una sulfonilurea.
In triplice terapia orale in combinazione con metformina e una sulfonilurea, in pazienti (in particolare pazienti sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante la duplice terapia orale.
Pioglitazone è anche indicato in combinazione con insulina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non raggiungono un sufficiente controllo glicemico con insulina, per i quali l’uso di metformina è inappropriato a causa di controindicazioni o intolleranza (vedere paragrafo 4.4).
 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le compresse di pioglitazone vanno assunte oralmente una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Pioglitazone può essere somministrato ad una dose iniziale di 15 mg o 30 mg una volta al giorno.
La dose può essere aumentata gradualmente fino a 45 mg una volta al giorno.
In combinazione con insulina, la dose in uso di insulina può essere mantenuta all’inizio del trattamento con pioglitazone.
Se i pazienti riferiscono ipoglicemia, la dose di insulina deve essere ridotta.
Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedi paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina > 4 ml/min) (vedi paragrafo 5.2).
Non sono disponibili informazioni su pazienti in dialisi, pertanto in tali pazienti pioglitazone non deve essere usato.Pazienti con insufficienza epatica: Pioglitazone non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (vedi paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti: Non ci sono dati disponibili sull’uso di pioglitazone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età e pertanto non è raccomandato il suo uso in questo gruppo di età.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Pioglitazone è controindicato in pazienti con: ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV); insufficienza epatica; chetoacidosi diabetica.
 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca: Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca.
Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es.
precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente.
I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema, particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca.
Sono stati riportati durante la commercializzazione casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca; i pazienti devono essere osservati rispetto a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema quando pioglitazone è usato in combinazione con insulina.
Poiché insulina e pioglitazone sono associati a ritenzione idrica, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema.
Pioglitazone deve essere sospeso se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore.
Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni.
Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Si deve usare cautela in pazienti con età superiore ai 75 anni a causa della limitata esperienza in questo gruppo di pazienti.Monitoraggio della funzionalità epatica: Durante l’esperienza post-marketing raramente è stata riportata disfunzione epatocellulare (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con pioglitazone siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici.
Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con pioglitazone in tutti i pazienti.
La terapia con pioglitazone non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica.
Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con pioglitazone, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile.
Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta.
Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici.
La decisione se continuare a trattare il paziente con pioglitazone deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio.
Se si manifesta ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Aumento di peso: Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso dose correlato, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica.
In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato.
Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete.
I pazienti devono essere informati che devono seguire rigorosamente una dieta a calorie controllate.
Ematologia: E’ stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4’1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione.
Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) ed in misura minore in quelli trattati con sulfonilurea e insulina (riduzione relativa dell’emoglobina 1-2% e dell’ematocrito 1-3,2%) in studi comparativi controllati con pioglitazone.
Ipoglicemia: Come conseguenza dell’aumentata sensibilità all’insulina, i pazienti che ricevono pioglitazone in duplice o triplice terapia orale con una sulfonilurea o in duplice terapia con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea o dell’insulina.
Disturbi visivi: Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva.
Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante.
Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oftalmologica.
Altro: Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione.
Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se la paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedi paragrafo 4.6).
Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es.
gemfibrozil) o induttori (es.
rifampicina) del citocromo P450 2C8.
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5) Le compresse di Actos contengono lattosio monoidrato e quindi non devono essere somministrate a pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina.
La cosomministrazione di pioglitazone con sulfoniluree non sembra influenzare la farmacocinetica della sulfonilurea.
Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450.
Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es.
contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.
La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone.
Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone.
Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4).
 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza: Non sono disponibili dati adeguati sull’uomo per determinare la sicurezza di pioglitazone durante la gravidanza.
Studi condotti sull’animale con pioglitazone hanno evidenziato un rallentamento dello sviluppo del feto.
Questa osservazione è stata attribuita all'azione di pioglitazone nel diminuire l'iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che si verifica durante la gravidanza riducendo quindi la disponibilità dei substrati metabolici per la crescita del feto.
La rilevanza di un simile meccanismo nell’uomo non è chiara e pioglitazone non deve essere usato in gravidanza.
Uso durante l'allattamento: Pioglitazone è stato ritrovato nel latte di ratti in allattamento.
Non è noto se pioglitazone passi nel latte materno.
Quindi, pioglitazone non deve essere somministrato in donne in allattamento.
 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse riportate in misura maggiore (>0,5%) rispetto al placebo e in più di un caso isolato in pazienti che ricevevano pioglitazone in studi in doppio-cieco sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come: molto comune >1/10; comune >1/100, < 1/10; non comune > 1/1.000, < 1/100; raro > 1/10.000, < 1/1.000; molto raro < 1/10.000; non noto (la frequenza non può essere definita dai dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Pioglitazone in monoterapia: Disturbi oculari: Comune: disturbi visivi.
Infezioni e infestazioni: Comune: infezione del tratto respiratorio superiore.
Non comune: sinusite.
Indagini diagnostiche: Comune: aumento di peso.
Alterazioni del sistema nervoso: Comune: ipoestesia.
Non comune: insonnia.
Pioglitazone in terapia di combinazione con metformina: Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: Comune: anemia.
Disturbi oculari: Comune: disturbi visivi.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Non comune: flatulenza.
Indagini diagnostiche: Comune: aumento di peso.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia.
Alterazioni del sistema nervoso: Comune: cefalea.
Alterazioni renali e delle vie urinarie: Comune: ematuria.
Alterazioni del sistema riproduttivo e della mammella: Comune: disfunzione erettile.
Pioglitazone in terapia di combinazione con sulfonilurea: Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: Non comune: vertigini.
Disturbi oculari: Non comune: disturbi visivi.
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Comune: flatulenza.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Non comune: affaticamento.
Indagini diagnostiche: Comune: aumento di peso.
Non comune: aumento della lattico deidrogenasi.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Non comune: aumento dell’appetito, ipoglicemia.
Alterazioni del sistema nervoso: Comune: capogiro.
Non comune: cefalea.
Alterazioni renali e delle vie urinarie: Non comune: glicosuria, proteinuria.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune: sudorazione.
Pioglitazone in triplice terapia di combinazione orale con metformina e sulfonilurea: Indagini diagnostiche: Comune: aumento di peso, aumento della creatin-fosfochinasi ematica.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto comune: ipoglicemia.
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia.
Pioglitazone in terapia di combinazione con insulina: Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: ipoglicemia.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Molto comune: edema.
Infezioni ed infestazioni: Comune: bronchite.
Indagini diagnostiche: Comune: aumento di peso.
Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: mal di schiena, artralgia.
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Comune: dispnea.
Patologie cardiache: Comune: insufficienza cardiaca.
Dati post-marketing: Disturbi oculari: Edema maculare: non noto.
E’ stato riportato edema nel 6-9% dei pazienti trattati con pioglitazone per un anno in studi clinici controllati.
I tassi di edema nei gruppi di confronto (sulfonilurea, metformina) sono stati del 2-5%.
L’entità di edema è stata generalmente da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l’interruzione del trattamento.
In studi controllati con farmaco attivo l’aumento di peso medio con pioglitazone somministrato per un anno in monoterapia è stato di 2-3 kg.
Questo risultato è stato simile a quello osservato nel gruppo di confronto con sulfonilurea.
L’aumento di peso medio è stato di 1,5 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a metformina e di 2,8 kg negli studi in cui pioglitazone è stato associato a sulfonilurea per un anno.
Nei gruppi di confronto l’aggiunta di sulfonilurea a metformina ha determinato un aumento del peso medio di 1,3 kg e l’aggiunta di metformina a sulfonilurea ha determinato una perdita di peso medio di 1,0 kg.
Disturbi visivi sono stati riportati principalmente all’inizio del trattamento e sono correlati alle modifiche del glucosio ematico dovute ad un’alterazione temporanea nella turgidità e nell’indice di rifrazione del cristallino come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.
Negli studi clinici con pioglitazone, l’incidenza dell’aumento dell’ALT di 3 volte i limiti superiori della norma è stata uguale al placebo ma inferiore a quella osservata nei gruppi di confronto trattati con metformina o sulfonilurea.
I livelli medi degli enzimi epatici sono diminuiti con il trattamento con pioglitazone.
Nell’esperienza post-marketing si sono manifestati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare.
Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita.
In studi clinici controllati l’incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportate con il trattamento con pioglitazone è stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina e sulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone è stato utilizzato in terapia di combinazione con insulina.
In uno studio di outcome su pazienti con malattia macrovascolare maggiore preesistente, l’incidenza di insufficienza cardiaca grave è stata dell’1,6% più alta con pioglitazone che con placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina.
Tuttavia, ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio.
Raramente è stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, ma più frequentemente quando pioglitazone è stato usato in combinazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.
 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno.
La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo.
Si può verificare ipoglicemia in combinazione con sulfoniluree o insulina.
In caso di sovradosaggio devono essere prese misure sintomatiche e di supporto generale.
 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: farmaci orali che riducono il glucosio ematico; Tiazolidinedioni; codice ATC: A10 BG 03 Gli effetti di pioglitazone possono essere mediati da una riduzione dell’ insulino-resistenza.
Pioglitazone sembra agire mediante l'attivazione di specifici recettori nel nucleo (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) che porta ad un aumento della sensibilità insulinica del fegato, dei grassi e delle cellule muscolo scheletriche negli animali.
Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione di glucosio epatico e di aumentare la disponibilità di glucosio periferico in caso di insulino-resistenza.
Viene migliorato il controllo della glicemia a digiuno e post-prandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Tale migliore controllo della glicemia è associato ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina sia a digiuno che post-prandiale.
Uno studio clinico condotto con pioglitazone vs gliclazide in monoterapia è stato prolungato a due anni per valutare il tempo al fallimento del trattamento (definito come HbA1c ≥ 8,0% dopo i primi sei mesi di terapia).
L’analisi di Kaplan-Meier ha mostrato un tempo al fallimento del trattamento inferiore nei pazienti trattati con gliclazide, rispetto a quelli trattati con pioglitazone.
A due anni, il controllo glicemico (definito come HbA1c< 8,0%) si è mantenuto nel 69% dei pazienti trattati con pioglitazone, in confronto al 50% dei pazienti trattati con gliclazide.In uno studio a due anni di terapia combinata che ha confrontato pioglitazone con gliclazide quando aggiunto a metformina, il controllo glicemico misurato come variazione media rispetto al basale HbA1c è stato simile fra i gruppi di trattamento dopo un anno.
La percentuale di deterioramento dell’HbA1c durante il secondo anno è stata inferiore con pioglitazone rispetto a gliclazide.
In uno studio controllato verso placebo, i pazienti con inadeguato controllo glicemico nonostante un periodo di 3 mesi di terapia ottimizzata con insulina sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo per 12 mesi.
I pazienti trattati con pioglitazone hanno avuto una riduzione media di HbA1c di 0,45% rispetto a quelli che hanno continuato la terapia con la sola insulina, e una riduzione della dose di insulina nel gruppo trattato con pioglitazone.
L’analisi HOMA mostra che pioglitazone migliora la funzione delle cellule beta così come aumenta la sensitività all’insulina.
Studi clinici della durata di due anni hanno mostrato il mantenimento di questo effetto.
In studi clinici della durata di un anno, pioglitazone ha costantemente causato una riduzione statisticamente significativa del rapporto albumina/creatinina rispetto al basale.L’effetto di pioglitazone (monoterapia 45 mg vs placebo) è stato valutato in un piccolo studio a 18 settimane, in pazienti con diabete di tipo 2.
Pioglitazone era associato ad un significativo aumento di peso.
Il grasso viscerale era significativamente diminuito, mentre c’era stato un aumento della massa grassa extra-addominale.
Tali modifiche nella distribuzione del grasso corporeo con pioglitazone sono state accompagnate da un aumento nella sensibilità all’insulina.
Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati osservati riduzione dei livelli totali plasmatici dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi e aumento dei livelli di colesterolo HDL rispetto al placebo, con aumenti piccoli ma non clinicamente significativi dei livelli di colesterolo LDL.
In studi clinici della durata di due anni, pioglitazone ha ridotto i trigliceridi plasmatici totali e gli acidi grassi liberi, e ha aumentato i livelli di colesterolo HDL rispetto a placebo, metformina e gliclazide.
Pioglitazone non ha causato aumenti statisticamente significativi nei livelli di colesterolo LDL in confronto al placebo, mentre si sono osservate riduzioni con metformina e gliclazide.
In uno studio a 20 settimane, oltre a ridurre i trigliceridi a digiuno, pioglitazone ha ridotto l’ipertrigliceridemia post-prandiale con un effetto sui trigliceridi sia assorbiti sia sintetizzati a livello epatico.
Questi effetti sono stati indipendenti dagli effetti di pioglitazone sulla glicemia e sono stati diversi in modo statisticamente significativo rispetto a glibenclamide.
Nel PROactive, uno studio di outcome cardiovascolare, 5238 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare maggiore pre-esistente, sono stati randomizzati a pioglitazone o placebo in aggiunta alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso, sino a 3,5 anni.
La popolazione in studio aveva un’età media di 62 anni; la durata media del diabete era di 9,5 anni.
Approssimativamente un terzo dei pazienti stava assumendo insulina in combinazione con metformina e/o una sulfonilurea.
Per essere elegibili, i pazienti dovevano aver avuto una o più delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, ictus, intervento cardiaco percutaneo o innesto di bypass coronarico, sindrome coronarica acuta, malattia coronarica, o arteriopatia ostruttiva periferica.
Quasi la metà dei pazienti aveva un precedente infarto del miocardio e approssimativamente il 20% aveva avuto un ictus.
Circa metà della popolazione in studio aveva all’anamnesi cardiovascolare almeno due dei criteri di inclusione.
Quasi tutti i soggetti (95%) stavano assumendo farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell’Angiotensina II, Ca-antagonisti, nitrati, diuretici, aspirina, statine, fibrati).
Sebbene lo studio non abbia raggiunto l’end point primario, che era un end-point composito di mortalità per tutte le cause, infarto non fatale del miocardio, ictus, sindrome coronarica acuta, amputazione maggiore della gamba, rivascolarizzazione coronarica e della gamba, i risultati suggeriscono che non ci sono problemi cardiovascolari a lungo termine con l’uso di pioglitazone.
Comunque, le incidenze di edema, aumento di peso ed insufficienza cardiaca erano aumentate.
Non è stato osservato alcun aumento nella mortalità a causa di insufficienza cardiaca.
 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: Dopo la somministrazione orale, pioglitazone viene assorbito rapidamente e i picchi delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone immodificato generalmente si ottengono a 2 ore dalla somministrazione.
Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi da 2 a 60 mg.
Lo steady-state si raggiunge dopo 4-7 giorni di somministrazione.
Dosaggi ripetuti non si traducono in accumulo del farmaco o di metaboliti.
L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo.
La biodisponibilità assoluta è superiore all'80 %.
Distribuzione: Il volume di distribuzione stimato nell’uomo è di 0,25 l/kg.
Pioglitazone e tutti i metaboliti attivi si legano ampiamente alle proteine plasmatiche (> 99 %).
Metabolismo: Pioglitazone viene ampiamente metabolizzato dal fegato mediante idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici.
Questo avviene soprattutto mediante il citocromo P450 2C8, sebbene altre isoforme possano essere coinvolte in minor grado.
Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi (M-II, M-III e M-IV).
Quando sono presi in considerazione l’attività, le concentrazioni e il legame alle proteine, pioglitazone ed il metabolita M-III contribuiscono ugualmente all’efficacia.
Su questa base il contributo di M-IV all’efficacia è approssimativamente tre volte quello di pioglitazone, mentre è minima l’efficacia relativa di M-II.
Studi in vitro non hanno evidenziato che pioglitazone inibisca alcun sottotipo di citocromo P450.
Non c’è nessuna induzione dei principali isoenzimi inducibili del P450 nell'uomo, 1A, 2C8/9 e 3A4.
Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina La somministrazione concomitante di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha causato un aumento o una diminuzione, rispettivamente, delle concentrazioni plasmatiche di pioglitazone (vedere paragrafo 4.5).
Eliminazione: Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato nell’uomo, la quota principale di sostanza marcata è stata recuperata nelle feci (55 %) e una minore quantità nelle urine (45 %).
Negli animali, solamente una piccola quantità di pioglitazone immodificato può essere rilevata nelle urine o nelle feci.
Nell’uomo l'emivita media di eliminazione plasmatica è di 5-6 ore per pioglitazone immodificato, e di 16-23 ore per i suoi metaboliti attivi totali.
Anziani: La farmacocinetica allo steady-state è simile in pazienti con età uguale o superiore a 65 anni ed in soggetti giovani.
Pazienti con insufficienza renale: Nei pazienti con insufficienza renale le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono inferiori a quelle osservate in soggetti con funzionalità renale normale, ma con una clearance orale simile per quanto riguarda il farmaco originale.
Quindi la concentrazione di pioglitazone libero (non legato) risulta immodificata.
Pazienti con insufficienza epatica: La concentrazione plasmatica totale di pioglitazone risulta immodificata, ma con un aumentato volume di distribuzione.
Di conseguenza la clearance intrinseca è ridotta, associata ad una più elevata frazione di pioglitazone non legato.
 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi tossicologici, l’espansione del volume plasmatico con emodiluizione, anemia e ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si è manifestata in maniera consistente dopo somministrazioni ripetute in topi, ratti, cani e scimmie.
Inoltre, sono stati osservati un aumentato deposito ed infiltrazione di grassi.
Questi risultati sono stati osservati tra le specie a concentrazioni plasmatiche ≤ 4 volte l’esposizione clinica.
La ridotta crescita fetale si è manifestata negli studi con pioglitazone negli animali.
Questo è attribuibile all’azione di pioglitazone nel diminuire l’iperinsulinemia materna e all’aumentata insulino-resistenza che insorge durante la gravidanza riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.
Pioglitazone è risultato privo di potenziale genotossico in una serie completa di esami per la genotossicità eseguiti in vivo ed in vitro.
In ratti trattati con pioglitazone per periodi fino a 2 anni è stata osservata una aumentata incidenza di iperplasia (maschi e femmine) e tumori (maschi) dell'epitelio della vescica urinaria.
La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.
Non vi è stata alcuna risposta tumorigenica in topi di entrambi i sessi.
Non è stata osservata iperplasia della vescica urinaria in cani o in scimmie trattati fino a 12 mesi.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioni ha aumentato la molteplicità del tumore nel colon.
La rilevanza di questo risultato è sconosciuta.
 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carmellosa calcica; iprolosa; lattosio monoidrato; magnesio stearato.
 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non applicabile.
 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.
 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in alluminio/alluminio in confezioni da 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 e 98 compresse.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.
 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd Arundel Great Court 2 Arundel Street London WC2R 3DA Regno Unito  

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/150/001-003, 007, 009, 016-018 A.I.C.
N.
034946018 A.I.C.
N.
034946020 A.I.C.
N.
034946032  

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 13 ottobre 2000.
Data dell'ultimo rinnovo: 13 ottobre 2005.
 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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