AGENERASE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Agenerase 50 mg capsule molli

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 50 mg di amprenavir.
Eccipienti: d-sorbitolo (E420) Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula molle Oblunga opaca, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla �GX CC1�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Agenerase, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, � indicato nel trattamento di pazienti adulti e bambini di et� superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, gi� trattati con inibitori della proteasi (PI).
Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato con una bassa dose di ritonavir in quanto potenzia la farmacocinetica di amprenavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La scelta di amprenavir � basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio di Agenerase associato a ritonavir nel ruolo di booster non � stato dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV.
L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i pazienti. Agenerase viene somministrato per via orale e pu� essere assunto con o senza cibo. Agenerase � disponibile anche come soluzione orale da impiegare nei bambini o negli adulti che non sono in grado di deglutire le capsule. Amprenavir come soluzione orale, � meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2). Adulti ed adolescenti di 12 anni di et� ed oltre (superiori ai 50 kg di peso corporeo): la dose raccomandata di Agenerase capsule � di 600 mg due volte al giorno con ritonavir, 100 mg due volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali. 2 Se Agenerase capsule viene usato senza l�azione booster di ritonavir devono essere impiegate dosi maggiori di Agenerase (1200 mg due volte al giorno). Bambini (dai 4 ai 12 anni di et�) e soggetti con peso corporeo inferiore ai 50 kg: la dose raccomandata di Agenerase capsule � 20 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali senza superare una dose massima giornaliera di 2400 mg (vedere paragrafo 5.1). La farmacocinetica, l�efficacia e la sicurezza d�impiego di Agenerase in associazione a bassi dosaggi di ritonavir o altri inibitori della proteasi non sono state ancora valutate nei bambini.
Pertanto tali associazioni devono essere evitate nei bambini. Bambini di et� inferiore ai 4 anni: Agenerase non � raccomandato nei bambini al di sotto di 4 anni di et� (vedere paragrafo 5.2). Anziani: la farmacocinetica, l'efficacia e la sicurezza d�impiego di amprenavir non sono state studiate nei pazienti di et� superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: non � considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica: la via principale di metabolizzazione di amprenavir � quella epatica.
Agenerase capsule deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica.
L'efficacia clinica e la sicurezza d�impiego non sono state determinate in questa categoria di pazienti.
Per i soggetti con insufficienza epatica sono disponibili dati di farmacocinetica per l�uso di Agenerase capsule senza l�effetto booster di ritonavir.
Sulla base dei dati di farmacocinetica, la dose di Agenerase capsule deve essere ridotta a 450 mg due volte al giorno in pazienti adulti con moderata insufficienza epatica, e ridotta a 300 mg due volte al giorno in pazienti adulti con grave insufficienza epatica.
Nei bambini con insufficienza epatica non � possibile definire una dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2). L�uso di amprenavir in associazione con ritonavir non � stato studiato nei pazienti con compromissione epatica.
Nessuna raccomandazione posologica pu� essere fatta relativamente a tale combinazione.
La somministrazione concomitante deve essere impiegata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, ed � controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
La loro somministrazione concomitante potrebbe risultare in un�inibizione competitiva del metabolismo di questi medicinali e creare la possibilit� di eventi avversi gravi e/o pericolosi per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, bepridil, chinidina, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide) o vasospasmo periferico o ischemia e ischemia di altri tessuti inclusa l�ischemia cerebrale o miocardica (ad esempio derivati dell�ergotamina). Agenerase in associazione con ritonavir � controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica. La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Agenerase poich� la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche di amprenavir approssimativamente del 92 % (vedere paragrafo 4.5). Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedi paragrafo 4.5). 3 Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto amprenavir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati che Agenerase o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l�HIV; essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all�infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Agenerase, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell�HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica.
Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni. Sulla base dei dati attuali di farmacocinetica, amprenavir deve essere impiegato in associazione con almeno altri due farmaci antiretrovirali.
Se amprenavir viene somministrato in monoterapia, insorgono rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1).
Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato in associazione con una bassa dose di ritonavir e in combinazione con altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2). Malattia epatica: la sicurezza e l�efficacia di amprenavir non sono state stabilite nei pazienti con disfunzioni epatiche significative pre-esistenti.
Agenerase capsule � controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica se somministrato in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante contro l�epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Interazioni con altri medicinali L'utilizzo concomitante di Agenerase con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non � raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi lovastatina e simvastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo, pertanto l�uso concomitante di Agenerase con simvastatina o lovastatina non � raccomandato a causa di un incrementato rischio di miopatia che include rabdomiolisi.
Si deve porre attenzione anche quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con atorvastatina che � metabolizzata in minor misura dal CYP3A4.
In questo caso deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di atorvastatina.
Se � necessario il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l�impiego di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5). Per alcune sostanze che possono causare effetti indesiderati gravi o pericolosi per la vita, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, antidepressivi triciclici e warfarin (controllare il Rapporto Internazionale Normalizzato), il controllo della concentrazione � disponibile; ci� dovrebbe minimizzare il rischio di potenziali problemi di tollerabilit� dovuti all�uso concomitante. 4 L�uso di Agenerase in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non � raccomandato (vedi paragrafo 4.5). Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Agenerase pu� risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedi paragrafo 4.5). Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme ad Agenerase (vedi paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela quando Agenerase viene somministrato in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) (vedi paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela quando Agenerase viene impiegato in concomitanza con delavirdina (vedi paragrafo 4.5). Si raccomanda una riduzione di almeno il 50 % nel dosaggio della rifabutina quando somministrata con Agenerase.
Qualora venga somministrato in concomitanza ritonavir pu� essere necessaria un�ulteriore riduzione della dose (vedi paragrafo 4.5). A causa delle potenziali interazioni metaboliche con amprenavir, l�efficacia dei contraccettivi ormonali pu� essere modificata, ma non vi sono informazioni sufficienti per prevedere la natura delle interazioni.
Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi affidabili per donne potenzialmente in grado di avere figli (vedere paragrafo 4.5). L�uso di Agenerase in concomitanza con midazolam o triazolam non � raccomandato (vedi paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di amprenavir con metadone porta ad una diminuzione delle concentrazioni di metadone.
Pertanto quando il metadone � somministrato con amprenavir i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei, in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir.
Attualmente non pu� essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest�ultimo sia somministrato in concomitanza con metadone. Agenerase capsule contiene vitamina E (36 UI/capsula 50 mg), pertanto non � raccomandata un�integrazione addizionale di vitamina E. Agenerase capsule contiene anche sorbitolo (E420).
I pazienti con rari problemi di intolleranza ereditaria al fruttosio non devono prendere questo medicinale. A causa del potenziale rischio di tossicit� derivante dall'elevata quantit� di glicole propilenico contenuto nella soluzione orale di Agenerase, questa formulazione � controindicata nei bambini al di sotto dei 4 anni di et� e deve essere somministrata con cautela in alcuni altri gruppi di pazienti.
Il torna all'INDICE farmaci di Agenerase soluzione orale, deve essere consultato per una completa informazione nella prescrizione. Rash / reazioni cutanee La maggior parte dei pazienti con rash di entit� lieve o moderata pu� continuare ad assumere Agenerase.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash.
Agenerase deve essere definitivamente sospeso qualora il rash sia accompagnato da sintomi sistemici o sintomi allergici o da coinvolgimenti delle mucose (vedere paragrafo 4.8). Iperglicemia 5 Sono stati segnalati casi di nuova insorgenza di diabete mellito, iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito gi� presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale che comprendeva inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti l�iperglicemia � stata grave e in alcuni casi associata anche con chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con agenti che sono stati associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Lipodistrofia La terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
E� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti emofilici Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi spontanei della cute ed emartrosi in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi.
In alcuni pazienti sono state somministrate dosi addizionali di fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi � stato continuato o ripreso qualora fosse stato sospeso.
Si � supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d�azione non � stato chiarito.
I pazienti emofiliaci dovrebbero comunque essere informati della possibilit� di incremento del tempo di sanguinamento. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Studi di interazione sono stati condotti con amprenavir come unico inibitore della proteasi.
Quando amprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir pu� essere predominante poich� ritonavir � un inibitore pi� potente del CYP3A4.
Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 e induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi.
Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete per ritonavir prima di iniziare la terapia con Agenerease e ritonavir. Amprenavir e ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato attraverso il CYP3A4.
Pertanto sia i farmaci che condividono questo complesso metabolico o quelli che modificano l�attivit� di CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di amprenavir.
Allo stesso modo amprenavir e ritonavir 6 potrebbero anche modificare la farmacocinetica di altri farmaci che utilizzano questo sistema metabolico. Associazioni controindicate (vedi paragrafo 4.3) Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico Agenerase non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
La somministrazione concomitante pu� portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando cos� i loro livelli plasmatici e portando all�insorgenza di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina), o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina). Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico Agenerase con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita.
Questi principi attivi includono flecainide e propafenone. Rifampicina La somministrazione concomitante di amprenavir risultava in una riduzione della Cmin e della AUC di amprenavir del 92 % e del 82 % rispettivamente.
La rifampicina non deve essere usata in concomitanza con amprenavir. Erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum) I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti con l�uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Ci� � dovuto all�induzione da parte dell'erba di S.
Giovanni, di enzimi che metabolizzano il farmaco.
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni non devono essere associate con Agenerase.
Se il paziente sta gi� assumendo l�erba di S.Giovanni � necessario controllare i livelli di amprenavir e se � possibile i livelli di carica virale e interrompere l�assunzione dell'erba di S.
Giovanni.
I livelli di amprenavir possono aumentare interrompendo l'erba di S.
Giovanni.
La dose di amprenavir pu� necessitare di un aggiustamento.
L�effetto inducente pu� persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S.
Giovanni. Altre associazioni I seguenti dati di interazione sono stati ottenuti negli adulti. Agenti antiretrovirali  Inibitori della proteasi (PI): Indinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di indinavir erano diminuite del 38 %, del 27 % e del 22 % rispettivamente quando indinavir era somministrato con amprenavir.
La rilevanza clinica di questi cambiamenti non � nota.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 33 %, del 25 % e del 18 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando indinavir � somministrato in associazione con amprenavir. Saquinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di saquinavir erano diminuite del 19 % e del 48 %, e aumentata del 21 % rispettivamente, quando saquinavir era somministrato con amprenavir.
La rilevanza clinica di questi cambiamenti non � nota.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 32 %, del 14 % e del 37 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando saquinavir � somministrato in associazione con amprenavir. 7 Nelfinavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di nelfinavir erano aumentate del 15 %, del 14 % e del 12 % rispettivamente quando nelfinavir era somministrato con amprenavir.
La Cmax di amprenavir era diminuita del 14 %, mentre l�AUC e la Cmin aumentavano del 9 % e del 189 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando nelfinavir � somministrato in associazione con amprenavir (vedere anche efavirenz di seguito). Ritonavir: l�AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad amprenavir capsule (600 mg due volte al giorno) confrontato con i valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir capsule.
In studi clinici sono stati impiegati dosaggi di 600 mg di amprenavir due volte al giorno e di 100 mg di ritonavir due volte al giorno; tali studi hanno confermato la sicurezza d�impiego e l�efficacia di questo regime. Lopinavir /ritonavir (Kaletra): in uno studio di farmacocinetica in aperto, non a digiuno, l�AUC, la Cmax e la Cmin di lopinavir risultavano diminuite del 38%, del 28% e del 52% rispettivamente quando amprenavir (750 mg due volte al giorno) era somministrato in combinazione con Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno).
Nello stesso studio l�AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir risultavano aumentate del 72%, del 12% e del 483% rispettivamente in confronto ai valori ottenuti utilizzando la dose standard di amprenavir (1200 mg due volte al giorno). I valori plasmatici di Cmin di amprenavir ottenuti con amprenavir (600 mg due volte al giorno) associato a Kaletra (lopinavir 400 mg + ritonavir 100 mg due volte al giorno) sono circa il 40-50% pi� bassi rispetto a quando amprenavir (600 mg due volte al giorno) viene somministrato in associazione con ritonavir (100 mg due volte al giorno).
L�aggiunta ulteriore di ritonavir al regime amprenavir pi� Kaletra aumenta i valori di C min di lopinavir ma non i valori di Cmin di amprenavir. Non possono essere fornite raccomandazioni circa la somministrazione concomitante di amprenavir e Kaletra ma si consiglia un accurato monitoraggio dal momento che la sicurezza e l�efficacia di tale combinazione non sono conosciute.  Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI): Zidovudina: l�AUC e la Cmax della zidovudina erano aumentate del 31 % e del 40 % rispettivamente quando zidovudina era somministrata con amprenavir.
L�AUC e la Cmax di amprenavir rimanevano inalterate.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la zidovudina viene somministrata in associazione con amprenavir. Lamivudina: l�AUC e la Cmax della lamivudina e di amprenavir rispettivamente erano entrambe inalterate quando questi due medicinali venivano somministrati in concomitanza.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando la lamivudina � somministrata in associazione con amprenavir. Abacavir: l�AUC, la Cmin e la Cmax di abacavir rimanevano inalterate quando abacavir era somministrato con amprenavir.
L�AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 29 %, del 27 % e del 47 % rispettivamente.
Non � richiesto alcun aggiustamento della dose di entrambi i medicinali quando abacavir � somministrato in associazione con amprenavir. Didanosina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica di Agenerase in associazione con didanosina, tuttavia, a causa della sua componente antiacida si raccomanda che la didanosina e Agenerase vengano somministrati almeno ad un�ora di distanza (vedere Antiacidi di seguito).  Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI): Efavirenz: efavirenz ha dimostrato di diminuire la Cmax, l�AUC e la Cmin,ss di amprenavir di circa il 40 % negli adulti.
Quando amprenavir � assunto in associazione con ritonavir, l�effetto di efavirenz � controbilanciato dall�effetto di boosting di ritonavir.
Pertanto se efavirenz viene somministrato in 8 associazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) non si rende necessario alcun aggiustamento della dose. Inoltre se efavirenz viene somministrato in associazione con amprenavir e nelfinavir non � necessario alcun aggiustamento della posologia per nessuno dei sopracitati farmaci. Non si raccomanda il trattamento di efavirenz in associazione con amprenavir e saquinavir in quanto potrebbe essere diminuita l'esposizione ad entrambi gli inibitori della proteasi. Non pu� essere fornita alcuna raccomandazione della posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir con altri inibitori della proteasi ed efavirenz nei bambini.
Tali combinazioni devono essere evitate nei pazienti con insufficienza epatica. Nevirapina: l�effetto della nevirapina sugli altri inibitori della proteasi ed una limitata evidenza disponibile suggeriscono che la nevirapina pu� diminuire le concentrazioni sieriche di amprenavir. Delavirdina: l�AUC, la Cmax e la Cmin della delavirdina erano diminuite del 61%, del 47% e del 88% rispettivamente quando delavirdina era somministrata con amprenavir.
L�AUC, la Cmax e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 130%, del 40% e del 125% rispettivamente. Non pu� essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia per la somministrazione concomitante di amprenavir e delavirdina.
Si consiglia cautela qualora tali medicinali vengano impiegati in associazione poich� la delavirdina potrebbe essere meno efficace a causa delle concentrazioni plasmatiche diminuite e potenzialmente sub terapeutiche. Nessuna raccomandazione posologica pu� essere data per la somministrazione concomitante di amprenavir con una bassa dose di ritonavir con delavirdina.
Si consiglia di porre attenzione qualora questi medicinali siano usati in concomitanza e deve essere condotto uno stretto monitoraggio clinico e virologico dal momento che risulta difficile prevedere l�effetto della combinazione di amprenavir e ritonavir sulla delavirdina. Antibiotici/antifungini Rifabutina: la somministrazione concomitante di amprenavir con la rifabutina, risulta in un incremento del 193 % della AUC della rifabutina e in un incremento degli eventi avversi ad essa correlati.
L'incremento nelle concentrazioni plasmatiche della rifabutina � probabilmente dovuto all'inibizione da parte di amprenavir del metabolismo della rifabutina attraverso il CYP3A4.
Nel caso sia richiesto, dal punto di vista clinico, somministrare Agenerase insieme con rifabutina, si raccomanda la riduzione del dosaggio di quest�ultima di almeno la met� della dose raccomandata anche se non sono disponibili dati clinici.
Qualora ritonavir venga co-somministrato pu� verificarsi un pi� ampio incremento nelle concentrazioni di rifabutina. Claritromicina: l�AUC e la Cmin della claritromicina erano inalterate e la Cmax diminuiva del 10 % quando la claritromicina era somministrata con amprenavir.
L� AUC, la Cmin e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 18 %, del 39 % e del 15 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando la claritromicina � somministrata in associazione con amprenavir.
Qualora ritonavir venga co-somministrato pu� verificarsi un incremento nelle concentrazioni di claritromicina. Eritromicina: non sono stati condotti studi con Agenerase in combinazione con eritromicina, tuttavia i livelli plasmatici di entrambi i farmaci possono essere aumentati in caso di somministrazione concomitante. Ketoconazolo: l�AUC e la Cmax del ketoconazolo erano aumentate del 44 % e del 19 % rispettivamente quando ketoconazolo era somministrato con amprenavir.
L� AUC e la Cmax di amprenavir erano aumentate del 31 % e diminuita del 16 % rispettivamente.
Non � necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali quando il ketoconazolo � somministrato in associazione con amprenavir.
Qualora ritonavir venga co-somministrato pu� verificarsi un pi� ampio incremento nelle concentrazioni di ketoconazolo. 9 Altre possibili interazioni Le altre sostanze sotto elencate che includono esempi di substrati, inibitori, o induttori del CYP3A4, possono determinare interazioni, quando usati in concomitanza con Agenerase.
Il significato clinico di queste possibili interazioni � sconosciuto e non � stato studiato. I pazienti devono pertanto essere monitorati per valutare un�eventuale tossicit� associata a questi farmaci quando vengano usati in concomitanza con Agenerase. Antiacidi: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, � consigliabile che gli antiacidi non vengano somministrati contemporaneamente ad Agenerase, poich� il suo assorbimento pu� essere diminuito.
Si raccomanda che la somministrazione di antiacidi ed Agenerase avvenga ad una distanza di tempo di almeno un�ora. Farmaci antiepilettici: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con fosamprenavir pu� portare ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Tali associazioni devono essere usate con cautela ed � raccomandato un controllo delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.4). Benzodiazepine: le concentrazioni sieriche di alprazolam, triazolam, midazolam, clonazepam, diazepam, e flurazepam possono essere incrementate da amprenavir, con l�effetto di un aumento della sedazione (vedere paragrafo 4.4). Calcio antagonisti: amprenavir pu� portare ad un incremento delle concentrazione sieriche dei calcio antagonisti come amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina e verapamil, con il risultato di un possibile aumento dell�attivit� e tossicit� di questi farmaci. Farmaci usati nelle disfunzioni dell�erezione: sulla base di dati ottenuti con altri inibitori della proteasi, deve essere usata precauzione nel prescrivere inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) in pazienti che ricevono Agenerase.
La somministrazione concomitante con Agenerase pu� sostanzialmente incrementare le concentrazioni plasmatiche degli inibitori del PDE5 e gli eventi avversi ad essi associati inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.4). Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, dove ritonavir � stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno insieme a 50 �g di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si � avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%).
E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir � stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ci� potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio la budesonide.
Di conseguenza, non � raccomandata la somministrazione concomitante di Agenerase con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4).
Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovr� essere effettuata in un periodo di tempo pi� lungo.
Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: � prevedibile che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con 10 Agenerase.
Poich� l�aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi pu� causare miopatia che include rabdomiolisi, non � raccomandata la combinazione di questi medicinali con Agenerase.
Atorvastatina � meno dipendente dal CYP3A4 per il metabolismo.
Deve essere somministrata la dose pi� bassa possibile di atorvastatina qualora essa venga assunta con Agenerase. Il metabolismo della pravastatina e fluvastatina non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi.
Se � necessario il trattamento con un inibitore della HMG- CoA reduttasi, si raccomanda l�impiego di pravastatina o fluvastatina. Immunosoppressori: si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poich� le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate quando co- somministrati con amprenavir (vedere paragrafo 4.4). Metadone e derivati oppioidi: la somministrazione concomitante di metadone con amprenavir � risultata in una diminuzione della C max e della AUC dell�enantiomero attivo del metadone (R- enantiomero) del 25% e del 13% rispettivamente, mentre la C max , l�AUC e la C min dell�enantiomero inattivo del metadone (S-enantiomero ) erano diminuite del 48%, del 40% e del 23% rispettivamente. Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con amprenavir, i pazienti devono essere controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei in particolare se viene somministrata anche una bassa dose di ritonavir. In confronto ad un gruppo di controllo storico non appaiato, la somministrazione concomitante di metadone e amprenavir � risultata in una diminuzione, rispettivamente, del 30%, 27% e 25% dell�AUC, della C max e della C min sieriche dell�amprenavir.
Attualmente non pu� essere fatta alcuna raccomandazione relativa alla modifica della dose di amprenavir quando quest�ultimo sia somministrato in concomitanza con il metadone a causa della bassa attendibilit� relativa ai controlli storici non appaiati. Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell�International Normalised Ratio nel caso in cui Agenerase venga somministrato insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali, a causa di una possibile diminuzione o aumento del loro effetto antitrombotico (vedere paragrafo 4.4). Steroidi: gli estrogeni e i progestinici possono interagire con amprenavir.
Tuttavia i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire la natura dell�interazione.
La somministrazione concomitante di etinilestradiolo 0,035 mg pi� noretisterone 1 mg � risultata in una diminuzione dell�AUC e della C min di amprenavir del 22% e del 20% rispettivamente, la C max rimaneva inalterata. La C min dell�etinilestradiolo era aumentata del 32%, mentre l�AUC e la C min del noretisterone erano aumentate del 18% e del 45% rispettivamente.
Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi per donne potenzialmente in grado di avere figli.
Qualora ritonavir venga co-somministrato non pu� essere previsto l�effetto sulle concentrazioni dei contraccettivi ormonali, pertanto si raccomandano anche metodi contraccettivi alternativi. Antidepressivi triciclici: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafo 4.4). Altre sostanze: le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze possono essere aumentate da amprenavir.
Queste includono sostanze come: clozapina, cimetidina, dapsone, itraconazolo e loratadina. Alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Agenerase possono causare gravi reazioni avverse.
Non � raccomandato l�uso concomitante (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

11 Gravidanza: non esistono dati adeguati sull�uso di amprenavir nelle donne in gravidanza.
Studi negli animali hanno evidenziato tossicit� a livello riproduttivo (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l�uomo non � noto. Il farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo dopo un�attenta considerazione del beneficio potenziale che giustifichi il rischio potenziale per il feto. Allattamento: metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non � noto se amprenavir � escreto nel latte umano.
Uno studio di riproduzione in ratte gravide trattate dal tempo dell�impianto uterino fino all�allattamento, ha mostrato una riduzione del peso corporeo della prole durante il periodo dell�allattamento.
L�esposizione sistemica delle madri associata con questa osservazione, � stata simile all�esposizione nell�uomo osservata dopo la somministrazione della dose raccomandata.
Lo sviluppo successivo della prole, inclusa la fertilit� e la capacit� riproduttiva, non � stato alterato dalla somministrazione di amprenavir alle madri. Si raccomanda pertanto che le madri che vengono trattate con Agenerase non allattino al seno i loro bambini.
Inoltre si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini al fine di evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari (vedi paragrafo

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

4.8 Effetti indesiderati La tollerabilit� di Agenerase � stata studiata negli adulti e nei bambini dai 4 anni di et�, in studi clinici controllati, in combinazione con diversi altri agenti antiretrovirali. Gli eventi avversi associati con l�uso di Agenerase sono sintomi gastrointestinali, rash e parestesie orali/peri-orali.
Molti effetti indesiderati associati con la terapia con Agenerase, erano di intensit� da lieve a moderata, precoci nell�insorgenza, e raramente limitanti il trattamento.
Per molti di questi eventi non � chiaro se essi siano collegati ad Agenerase, al concomitante trattamento usato nella gestione della malattia da HIV o dal processo di evoluzione della malattia. Nei bambini il profilo di sicurezza � risultato simile a quello visto negli adulti. Le reazioni avverse sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema secondo MedDRA e per frequenza.
Le categorie di frequenza adottate sono: Molto comune  di 1 su 10 Comune  di 1 su 100 e < di 1 su 10 Non comune  di 1 su 1000 e < di 1 su 100 Raro  di 1 su 10.000 e < di 1 su 1000 Le categorie di frequenza per gli eventi elencati di seguito sono ricavate dagli studi clinici e dai dati successivi all�immissione in commercio. La maggior parte degli eventi avversi riportati di seguito, provenivano da due studi clinici (PROAB3001, PROAB3006) comprendenti soggetti mai trattati in precedenza con PI che ricevevano 1200 mg di Agenerase due volte al giorno.
Venivano inclusi sia gli eventi (di grado 2.4) che erano stati riportati dall�investigatore come attribuibili al farmaco in studio e si verificavano nel > 1% dei pazienti sia le anomalie di laboratorio di grado 3.4 emergenti durante il trattamento.
Da notare che le incidenze di background osservate nei gruppi di confronto non sono state prese in considerazione. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione 12 Comune: trigliceridi elevati, amilasi elevate, ridistribuzione anomala del grasso, anoressia Non comune: iperglicemia, ipercolesterolemia Trigliceridi elevati, amilasi elevate e iperglicemia (grado 3.4) sono stati principalmente riportati nei pazienti con valori basali anomali. Aumenti nei valori di colesterolo sono stati di intensit� di grado 3.4.
La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). Sintomi di una anormale ridistribuzione del grasso erano infrequenti con amprenavir nello studio PROAB3001.
Solo un caso (gobba di bufalo) � stato riportato su 113 (<1 %) soggetti mai trattati con farmaci antiretrovirali che ricevevano amprenavir in combinazione con lamivudina/zidovudina per una durata media di 36 settimane.
Nello studio PROAB3006, sono stati riportati sette casi (3 %) su 245 soggetti che assumevano gi� inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) trattati con amprenavir e in 27 (11 %) su 241 soggetti trattati con indinavir, in combinazione con vari NRTI per una durata media di 56 settimane (p< 0.001). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici Comune: disturbi dell�umore, disturbi depressivi Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: parestesie orali/periorali, tremori, disturbi del sonno Alterazioni dell� apparato gastrointestinale Molto comune: diarrea, nausea, flatulenza, vomito Comune: dolori e disturbi addominali, sintomi dispeptici, feci di diminuita consistenza Alterazioni del sistema epatobiliare Comune: transaminasi elevate Non comune: iperbilirubinemia Transaminasi elevate e iperbilirubinemia (grado 3.4) erano riportate soprattutto in pazienti con valori anomali pre-trattamento.
Quasi tutti i soggetti con valori anomali nei test di funzionalit� epatica risultavano co-infettati da Virus dell�epatite B o C. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: rash Raro: sindrome di Stevens Johnson 13 I rash, generalmente di entit� da lieve a moderata, consistenti in eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari con o senza prurito, comparivano durante la seconda settimana di trattamento e di solito si risolvevano spontaneamente entro due settimane, senza sospendere il trattamento con amprenavir.
Una pi� alta incidenza di rash � stata riportata in pazienti trattati con amprenavir in associazione con efavirenz.
In pazienti trattati con amprenavir si sono anche verificate reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.4). Alterazione dell� apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Sono stati riportati aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con inibitori della proteasi soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: affaticamento In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti gi� trattati in precedenza con PI che ricevevano Agenerase capsule 600 mg due volte al giorno e una bassa dose di ritonavir, 100 mg due volte al giorno, la natura e la frequenza degli eventi avversi (grado2.4) e le anomalie di laboratorio di grado 3.4 risultavano simili a quelle osservate con Agenerase da solo ad eccezione di elevati livelli di trigliceridi e di elevati livelli di CPK che erano molto comuni nei pazienti che ricevevano Agenerase e una bassa dose di ritonavir.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esistono casi limitati di sovradosaggio con Agenerase.
Se il sovradosaggio avviene il paziente deve essere monitorato per l�evidenza di eventuali segni di tossicit� (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessit�.
Poich� amprenavir � largamente legato alle proteine � improbabile che la dialisi possa rivelarsi utile nel ridurre i livelli ematici di amprenavir.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E05 Meccanismo d�azione Amprenavir � un inibitore competitivo della proteasi dell�HIV.
Esso blocca la capacit� della proteasi virale di effettuare il clivaggio del precursore virale poliproteico necessario per la replicazione virale.
Amprenavir � un inibitore potente e selettivo della replicazione dell�HIV-1 e dell�HIV-2 in vitro.
In specifici studi in vitro esso ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con gli analoghi nucleosidici come didanosina, zidovudina, abacavir e l�inibitore della proteasi saquinavir.
Amprenavir ha mostrato di avere un effetto additivo nella combinazione con indinavir, ritonavir e nelfinavir. Resistenza Durante gli esperimenti di passaggio seriale in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da una diminuita sensibilit� ad amprenavir.
La ridotta sensibilit� ad amprenavir � stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V o I84V o V32I+I47V o I54M. 14 Il profilo di resistenza osservato con amprenavir nella pratica clinica si � rivelato coerente con gli esperimenti in vitro.
Lo sviluppo della resistenza ad amprenavir durante la terapia � stato frequentemente associato con la mutazione I50V.
Tuttavia, sono anche stati osservati tre meccanismi alternativi che portano allo sviluppo di resistenza ad amprenavir evidenziati in clinica, e coinvolgono frequentemente sia la mutazione I54L/M o V32I+I47V o raramente, la mutazione I84V.
Ciascuno dei quattro pattern genetici produce virus con ridotta suscettibilit� ad amprenavir, alcune resistenze crociate a ritonavir, ma viene mantenuta la sensibilit� ad indinavir, nelfinavir e saquinavir. La seguente tabella riassume le mutazioni associate con lo sviluppo di sensibilit� fenotipica ridotta in soggetti trattati con amprenavir. Mutazioni della proteasi acquisite mediante terapia con amprenavir che hanno dimostrato di portare alla riduzione della sensibilit� fenotipica ad amprenavir: I50V o I54L/M o I84V o V32I con I47V La pre esistenza di resistenza ad altri componenti in un regime terapeutico di prima linea contenente un PI, � significativamente associata con successivo sviluppo di mutazioni della proteasi sottolineando l'importanza di considerare tutte le componenti di un regime terapeutico qualora venga ritenuto necessario un cambiamento. Resistenza crociata Molte varianti resistenti in vitro agli inibitori della proteasi e 322 su 433 varianti in vivo resistenti agli inibitori della proteasi con mutazioni multiple di resistenza agli inibitori della proteasi erano suscettibili ad amprenavir.
La mutazione principale della proteasi associata con resistenza crociata ad amprenavir, a seguito di fallimento terapeutico con altri inibitori della proteasi, � risultata essere la mutazione I84V in particolare quando era presente anche la mutazione L10I/V/F. In soggetti trattati con pi� di un inibitore della proteasi, la probabilit� di una risposta virologica soddisfacente in un regime di salvataggio, risulta incrementata con l' aumento del numero di farmaci attivi (ad esempio agenti nei confronti dei quali il virus � suscettibile).
La presenza di mutazioni chiave multiple associate a resistenza ai PI al momento del cambio di terapia nei soggetti gi� trattati con PI, o lo sviluppo di mutazioni durante la terapia con PI, sono significativamente correlati con l'esito del trattamento.
Il numero complessivo di tutti i tipi di mutazioni della proteasi presenti al momento del cambio della terapia si � rivelato correlato anche con l'esito nella popolazione gi� trattata con PI. La presenza di 3 o pi� mutazioni da M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84Ve L90M in una popolazione di soggetti trattati con vari inibitori della proteasi era significativamente correlata con il fallimento del trattamento con amprenavir. La seguente tabella riassume le mutazioni identificate negli isolati clinici di pazienti pesantemente pre- trattati con PI associate con un incremento del rischio di fallimento del trattamento con regimi terapeutici contenenti amprenavir. Mutazioni della proteasi dei virus isolati da pazienti trattati con PI associate con una riduzione della risposta virologica ai successivi regimi contenenti amprenavir.
COMBINAZIONE DI ALMENO TRE DELLE SEGUENTI MUTAZIONI: M46I/L o I54L/M/V o V82A/F/I/T o I84V o L90M Il numero di mutazioni chiave che generano resistenza ai PI aumenta marcatamente se un regime terapeutico contenente un PI che fallisce, continua pi� a lungo. 15 Si raccomanda un'interruzione precoce delle terapie sub ottimali in maniera da evitare l'accumulo di mutazioni multiple che possono essere dannose per l'esito di una successiva terapia di salvataggio. Non si raccomanda l�uso di amprenavir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti. Resistenze crociate tra amprenavir e inibitori della trascrittasi inversa sono molto improbabili poich� i bersagli enzimatici sono differenti. Esperienza clinica Agenerase in combinazione con basse dosi di ritonavir e analoghi nucleosidici (NRTI) ha mostrato di essere efficace nel trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 gi� trattati con PI. In uno studio randomizzato in aperto, in soggetti adulti gi� trattati con PI che erano andati incontro ad un fallimento virologico (carica virale  1000 copie/ml), Agenerase ( 600 mg due volte al giorno) / ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva confrontato con altri PI.
Lo studio comprendeva due componenti separate. Le analisi descritte erano �intent to treat� (Soggetti Esposti). Un sub studio A (n = 163) ha confrontato Agenerase/ritonavir con altri PI per la maggior parte potenziati con ritonavir, in un regime standard di trattamento in pazienti con virus sensibile ad Agenerase o ad almeno un altro PI e almeno un NRTI.
Dopo 16 settimane, la risposta antivirale ad Agenerase/ritonavir determinata in base ai cambiamenti medi nel tempo dell�HIV-1 RNA (AAUCMB), rispetto ai valori plasmatici iniziali, si � dimostrata non essere inferiore a quella ottenuta nei pazienti dell�altro gruppo di trattamento con PI [media HIV-1 RNA plasmatico AAUCMB 1.315 log10 copie/ml e 1.343 log10 copie/ml rispettivamente, differenza media stratificata 0,043 log10 copie/ml (95% CI: �0.25, 0.335), popolazione ITT (E), analisi Osservata].
La proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ml era simile in tutti i gruppi di trattamento (66% e 70% rispettivamente). Un sub studio B (n = 43) ha confrontato Agenerase/ritonavir con una terapia continua a base di PI di uso corrente in pazienti con virus resistenti ad indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir.
Agenerase/ritonavir hanno dimostrato una efficacia superiore misurata come AAUCMB dopo 4 settimane [differenza media delle classi di trattamento aggiustata �0.669 log10 copie/ml (95% CI �0.946, �0.391), p = 0.00002, popolazione ITT(E), analisi Osservata].
Inoltre la proporzione di soggetti con HIV-1 RNA plasmatico al di sotto di 400 copie/ml era pi� alta nel gruppo Agenerase/ritonavir (48%) rispetto al gruppo mantenuto al regime corrente di trattamento con PI all�inizio dello studio (0%), p = 0.00048.
Agenerase senza la bassa dose di ritonavir, in combinazione con altri agenti antiretrovirali che includono analoghi nucleosidici, analoghi non nucleosidici e inibitori della proteasi, � stato valutato negli adulti con infezione da HIV-1 mai trattati con antiretrovirali e in quelli trattati con NRTI e nei bambini di 4 anni di et� o pi� pesantemente pre-trattati. Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (na�ve) In uno studio in doppio cieco la triplice terapia con amprenavir (1200 mg due volte al giorno) in combinazione con lamivudina e zidovudina si � dimostrata significativamente superiore alla duplice terapia con lamivudina e zidovudina.
Tuttavia amprenavir (1200 mg due volte al giorno) si � dimostrato di essere meno efficace di indinavir entrambi in combinazione con vari NRTI in uno studio in aperto. Pazienti adulti naive ai PI gi� trattti con NRTI In uno studio in aperto randomizzato su soggetti adulti (n = 504) gi� trattati con NRTI, ma mai trattati con PI, in combinazione con vari NRTI, amprenavir (1200 mg due volte al giorno) � risultato meno 16 efficace di indinavir: la proporzione di soggetti con HIV-1RNA plasmatico < 400 copie/ml alla 48 settimana era il 30 % nel gruppo con amprenavir e il 46 % nel gruppo con indinavir in un�analisi intent-to-treat (ogni valore mancante o una precoce interruzione considerati fallimenti ad esempio  400 copie/ml). Bambini pesantemente pre-trattati Sono stati condotti due studi clinici che hanno coinvolto 288 bambini di et� compresa tra i 2 e i 18 anni, con infezione da HIV, 152 dei quali erano gi� stati trattati con PI.
Gli studi hanno valutato Agenerase soluzione orale e capsule ai dosaggi di 15 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg tre volte al giorno, 20 mg/kg due volte al giorno e 22,5 mg/kg due volte al giorno sebbene la maggior parte avesse ricevuto 20 mg/kg due volte al giorno.
I soggetti di almeno 13 anni di et� e peso corporeo di almeno 50 kg ricevevano 1200 mg di Agenerase due volte al giorno.
Non � stata associata alcuna dose di ritonavir e la maggior parte dei soggetti gi� trattati con PI era stata precedentemente esposta ad almeno uno (78 %) o due (42 %) degli NRTI associati con Agenerase.
Alla 48� settimana circa il 25 % dei soggetti arruolati avevano valori plasmatici di HIV-RNA inferiori a 10.000 copie/ml e il 9 % inferiori a 400 copie/ml con una variazione mediana dal baseline delle cellule CD4+ di 26 cellule/mm3 (n=74). Sulla base di questi dati vanno valutati con attenzione i benefici attesi di Agenerase non associato al booster nella scelta ottimale della terapia di bambini gi� trattati con PI. L�efficacia e la sicurezza di Agenerase in combinazione con basse dosi di ritonavir non sono state clinicamente valutate. Risultati da due studi pediatrici con amprenavir soluzione orale e/o capsule, condotti in 268 bambini dell�et� compresa tra i 2 e i 18 anni intensamente trattati in precedenza, indicano che amprenavir � un potente agente antiretrovirale nei bambini.
Sono state osservate diminuzioni nella mediana dell�HIV-1 RNA superiore di 1 log10 copie/ml in soggetti mai trattati con inibitori della proteasi e veniva riportato in entrambi gli studi un miglioramento a livello immunologico (% CD4). L�uso di Agenerase senza l�effetto booster di una bassa dose di ritonavir non � stato sufficientemente studiato nei pazienti gi� pesantemente pre-trattati con inibitori della proteasi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: dopo somministrazione orale amprenavir viene ampiamente e rapidamente assorbito.
La biodisponibilit� assoluta � sconosciuta a causa della mancanza di una adeguata formulazione endovenosa per l�uso nell�uomo.
Circa il 90% di una dose di amprenavir radiomarcata, somministrata per via orale, � stata riscontrata nelle urine e nelle feci soprattutto come metaboliti di amprenavir.
In seguito alla somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) di amprenavir � compreso fra 1.2 ore per le capsule e approssimativamente da 0.5 ad 1 ora per la soluzione orale.
Un secondo picco si osserva dopo 10.12 ore e potrebbe rappresentare o un assorbimento rallentato o un circolo enteroepatico. Alla dose terapeutica (1200 mg due volte al giorno) la concentrazione massima media Cmax,ss di amprenavir capsule allo stato stazionario � 5,36 g/ml (0,92.9,81) e la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) � 0,28 g/ml (0,12.0,51).
L�AUC media lungo un intervallo di somministrazione di 12 ore, � 18,46 g/h/ml (3,02.32,95). Le capsule da 50 mg e 150 mg hanno mostrato essere bioequivalenti.
La biodisponibilit� della soluzione orale, a dosi equivalenti, � pi� bassa rispetto alle capsule con una AUC e una Cmax pi� bassa rispettivamente di circa il 14 % e il 19 % (vedere paragrafo 4.2). L�AUC e la Cmin di amprenavir erano aumentate del 64% e del 508% rispettivamente e la Cmax diminuiva del 30% quando ritonavir (100 mg due volte al giorno) veniva somministrato assieme ad amprenavir (600 mg due volte al giorno) confrontato con valori ottenuti dopo dosi di 1200 mg due volte al giorno di amprenavir. 17 Mentre la somministrazione di amprenavir con il cibo risulta in una riduzione dell�AUC del 25 %, il cibo non ha effetto sulla concentrazione di amprenavir 12 ore dopo il dosaggio (C12). Pertanto, anche se il cibo ha effetto sulla quantit� e sul tasso di assorbimento, la concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,.ss) non viene influenzata dall�assunzione di cibo. Distribuzione: il volume apparente di distribuzione � approssimativamente 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un trasferimento di amprenavir dalla circolazione sistemica ai tessuti.
La concentrazione di amprenavir nel fluido cerebrospinale � inferiore all�1% della concentrazione plasmatica. In studi in vitro Amprenavir � per il 90 % circa legato alle proteine.
Amprenavir � soprattutto legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) ma anche all�albumina.
Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale.
Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del farmaco nel plasma; comunque la quantit� di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, � probabile che rimanga immutata.
Mentre le concentrazioni assolute del farmaco non legato rimangono costanti, la percentuale di farmaco non legato osciller� direttamente con le concentrazioni totali allo stato stazionario dalla Cmax,ss alla Cmin,ss durante l�intervallo fra le dosi.
Questo comporter� un�oscillazione del volume apparente di distribuzione del farmaco totale, ma il volume di distribuzione del farmaco non legato non cambia. Non si osservano interazioni clinicamente significative dovute a spostamenti di legame che coinvolgano i farmaci per la maggior parte legati ad AAG.
Pertanto interazioni con amprenavir, dovute ad uno spostamento di legame con le proteine, sono altamente improbabili. Metabolismo: Amprenavir � per la maggior parte metabolizzato dal fegato, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine.
La via principale del metabolismo � quella del citocromo P450 enzima CYP3A4.
Amprenavir � insieme substrato e inibitore del CYP3A4.
Pertanto farmaci che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Agenerase (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Eliminazione: l�emivita plasmatica di amprenavir � compresa in un intervallo tra 7,1 e 10,6 ore.
L�emivita plasmatica di amprenavir viene incrementata quando Agenerase capsule � somministrato in associazione a ritonavir.
A seguito di una somministrazione orale multipla di amprenavir (1200 mg due volte al giorno) non si osserva un significativo accumulo di principio attivo.
La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico, meno del 3 % viene escreto immodificato nelle urine.
Il farmaco immodificato e i suoi metaboliti a seguito di somministrazione orale, sono eliminati per circa il 14 % con le urine e per il 75 % con le feci. Speciali categorie di pazienti : Bambini: la farmacocinetica di amprenavir nei bambini (di 4 anni di et� e oltre) � simile a quella degli adulti.
Dosi di 20 mg/kg due volte al giorno e 15 mg/kg tre volte al giorno di Agenerase capsule, danno una esposizione giornaliera di amprenavir simile a quella ottenuta nell�adulto con 1200 mg due volte al giorno negli adulti.
Amprenavir come soluzione orale, � meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo. Anziani: la farmacocinetica di amprenavir non � stata studiata in soggetti di et� superiore ai 65 anni. Insufficienza renale: i pazienti con insufficienza renale non sono stati studiati specificatamente.
Meno del 3 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine.
L�impatto dell�insufficienza renale sulla eliminazione di amprenavir dovrebbe essere minimo perci� non viene considerato necessario alcun aggiustamento iniziale del dosaggio.
Anche la clearance renale di ritonavir � irrilevante, pertanto, l�impatto dell�insufficienza renale sull�eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minimale. 18 Insufficienza epatica: la farmacocinetica di amprenavir � significativamente alterata in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
L�AUC aumenta di quasi tre volte nei pazienti con moderata insufficienza epatica, e di quattro volte in quelli con grave insufficienza epatica.
Anche la clearance diminuisce in modo corrispondente all�AUC.
La posologia deve essere pertanto ridotta in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Questi regimi posologici forniranno livelli plasmatici di amprenavir confrontabili a quelli ottenuti nei soggetti sani ai quali sia stata somministrata una dose di 1200 mg due volte al giorno, senza la somministrazione concomitante di ritonavir.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di dosaggio equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte (ratto) quelli nell�uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.
Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell�uomo. Una pi� alta incidenza di carcinoma epatocellulare � stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir.
Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati.
Il meccanismo di sviluppo dell�adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non � stato spiegato e non � chiaro per l�uomo, il significato degli effetti osservati.
Tuttavia, dai dati di esposizione nell�uomo, sia dagli studi clinici sia dall�uso sul mercato, esiste scarsa evidenza che suggerisca, per queste osservazioni, una effettiva rilevanza a livello clinico. Amprenavir non � risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test di tossicit� genetica sia in vitro che in vivo che includono la reversione del tasso di mutazione batterica (Test di Ames), il linfoma di topo, il micronucleo nel ratto e le aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani. In studi di tossicologia sugli animali adulti, le osservazioni clinicamente rilevanti erano soprattutto ristrette a disturbi del fegato e dell�apparato gastrointestinale. La tossicit� epatica � stata evidenziata da un aumento degli enzimi epatici, in un aumento di peso del fegato stesso e in alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria.
Questa tossicit� epatica pu� essere controllata e valutata nella prassi clinica mediante dosaggio delle AST, ALT e della fosfatasi alcalina.
Tuttavia, non � stata segnalata una significativa tossicit� epatica nei pazienti trattati negli studi clinici, sia durante la somministrazione di Agenerase, che dopo la sua interruzione. Amprenavir non ha effetto sulla fertilit�. Negli studi animali non � stata riscontrata tossicit� locale e possibile sensibilizzazione ma sono stati identificati lievi effetti irritativi nell�occhio del coniglio. Studi di tossicit� in animali giovani trattati dal quarto giorno di et�, hanno evidenziato un�elevata mortalit� sia negli animali di controllo che in quelli trattati con amprenavir.
Questi risultati implicano il fatto che gli animali neonati essendo privi di un sistema metabolico completamente sviluppato, non sono capaci di eliminare amprenavir o alcune componenti pericolose della formulazione (ad esempio glicole propilenico, PEG 400).
Tuttavia non pu� essere esclusa la possibilit� di una reazione anafilattica correlata al PEG 400.
Negli studi clinici non � stata ancora stabilita la tollerabilit� e l�efficacia di amprenavir in bambini di et� inferiore ai 4 anni. Nelle femmine gravide di topo, coniglio e ratto non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio- fetale.
Tuttavia alle esposizioni plasmatiche sistemiche significativamente al di sotto (coniglio) o significativamente non pi� alte (ratto) dell�esposizione umana attesa durante la dose terapeutica, � stata riscontrata una quantit� di minori cambiamenti che includevano allungamento del timo e piccole modifiche dell�apparato scheletrico, indicando un ritardo nello sviluppo.
Un aumento dose-dipendente del peso della placenta � stato riscontrato nel coniglio e nel ratto che pu� indicare effetti sulla 19 funzionalit� della placenta.
Si raccomanda pertanto che le donne, potenzialmente in grado di avere figli, che assumono Agenerase, pratichino un�efficace contraccezione (ad es.
metodi meccanici).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Capsule involucro: gelatina, glicerolo, d-sorbitolo (E420) e soluzione di sorbitani, titanio biossido, inchiostro rosso. Capsule contenuto: d-alfa tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (TPGS), macrogol 400 (PEG 400), glicole propilenico.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

ND

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone bianco di polietilene ad alta densit� contenente 480 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/148/001

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 20 Ottobre 2000

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http: //www.emea.eu.int/ 21 1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Agenerase 150 mg capsule molli 2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni capsula contiene 150 mg di amprenavir.
Eccipienti: d-sorbitolo (E420) Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA Capsula molle Oblunga, opaca, di colore da bianco a crema, con impressa la sigla �GX CC2�. 4.
INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Agenerase, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali, � indicato nel trattamento di pazienti adulti e bambini di et� superiore ai 4 anni con infezione da HIV-1, gi� trattati con inibitori della proteasi (PI).
Agenerase capsule deve essere normalmente somministrato con una bassa dose di ritonavir in quanto potenzia la farmacocinetica di amprenavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La scelta di amprenavir � basata sull'analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1). Il beneficio di Agenerase, associato a ritonavir nel ruolo di booster, non � stato dimostrato nei pazienti mai trattati con PI (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV.
L'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato deve essere ricordato a tutti i pazienti. Agenerase viene somministrato per via orale e pu� essere assunto con o senza cibo. Agenerase � disponibile anche come soluzione orale da impiegare nei bambini o negli adulti che non sono in grado di deglutire le capsule. Amprenavir come soluzione orale, � meno biodisponibile del 14 % rispetto alle capsule, pertanto Agenerase capsule e Agenerase soluzione orale non sono intercambiabili su una base milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2). Adulti ed adolescenti di 12 anni di et� ed oltre (superiori ai 50 kg di peso corporeo): la dose raccomandata di Agenerase capsule � di 600 mg due volte al giorno con ritonavir, 100 mg due volte al giorno, in associazione con altri agenti antiretrovirali. 22 Se Agenerase capsule viene usato senza l�azione booster di ritonavir devono essere impiegate dosi maggiori di Agenerase

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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