AGGRASTAT
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AGGRASTATTM* (250 microgrammi/ml) concentrato per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml di concentrato per soluzione per infusione endovenosa contiene 281 microgrammi di tirofiban cloridrato monoidrato equivalente a 250 microgrammi di tirofiban.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Soluzione concentrata, chiara, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

AGGRASTAT � indicato per la prevenzione a breve termine di infarti del miocardio in pazienti con angina instabile o infarto miocardico non-Q con l�ultimo episodio di dolore toracico che si manifesta entro le 12 ore e con alterazioni all�ECG e/o enzimi cardiaci elevati.
I pazienti che pi� verosimilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT, sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi l�inizio dei sintomi di angina acuta compresi, ad esempio, coloro che probabilmente saranno sottoposti ad una precoce PTCA (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty) (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 5.1 Propriet� farmacodinamiche).
E� previsto che AGGRASTAT venga usato con acido acetilsalicilico ed eparina non frazionata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Questo prodotto � solo per uso ospedaliero da parte di medici specialisti esperti nella gestione di sindromi coronariche acute.
AGGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell�uso.
AGGRASTAT viene somministrato per via endovenosa ad una iniziale velocit� di infusione di 0,4 microgrammi/kg/min in 30 minuti.
Alla fine dell�infusione iniziale, AGGRASTAT deve essere somministrato ad una velocit� di infusione di mantenimento di 0,1 microgrammi/kg/min.
AGGRASTAT deve essere somministrato con eparina non frazionata (usualmente un bolo endovenoso di 5.000 unit� [U] contemporaneamente all�inizio della terapia con AGGRASTAT, poi circa 1.000 U per ora, titolata sulla base del tempo di tromboplastina parziale attivata [APTT], che deve essere circa il doppio del valore normale), e con ASA (vedere 5.1 Propriet� farmacodinamiche, Studio PRISM-PLUS), salvo controindicazioni.
* In seguito per AGGRASTAT si intende AGGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Non � necessario un aggiustamento del dosaggio per gli anziani (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego).
Pazienti con insufficienza renale grave Nell�insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il dosaggio di AGGRASTAT deve essere ridotto del 50 % (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
La seguente tabella viene fornita come guida per l�aggiustamento del dosaggio in base al peso.
AGGRASTAT Concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere prima diluito per raggiungere la stessa concentrazione di AGGRASTAT premiscelato per iniezione, come indicato in Istruzioni per l�uso.

  La maggior parte dei pazienti Insufficienza renale grave
Peso dei pazienti (kg) Velocit� di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocit� di infusione di mantenimento (ml/h) Velocit� di infusione di carico per 30 min (ml/h) Velocit� di infusione di mantenimento (ml/h)
30-37 16 4 8 2
38-45 20 5 10 3
46-54 24 6 12 3
55-62 28 7 14 4
63-70 32 8 16 4
71-79 36 9 18 5
80-87 40 10 20 5
88-95 44 11 22 6
96-104 48 12 24 6
105-112 52 13 26 7
113-120 56 14 28 7
121-128 60 15 30 8
129-137 64 16 32 8
138-145 68 17 34 9
146-153 72 18 36 9

Inizio e durata della terapia con AGGRASTAT AGGRASTAT, in modo ottimale, deve essere iniziato entro 12 ore dopo l�ultimo episodio anginoso.
La durata raccomandata della terapia non deve essere inferiore a 48 ore.
L�infusione di AGGRASTAT e di eparina non frazionata pu� essere proseguita durante l�angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e non oltre le 24 ore successive all�angioplastica/aterectomia.
L�infusione deve essere sospesa una volta che il paziente sia clinicamente stabile e non siano programmate dal medico curante tecniche d�intervento coronarico.
L�intera durata del trattamento non deve essere superiore a 108 ore.
Terapia concomitante (eparina non frazionata, ASA)
Il trattamento con eparina non frazionata va iniziato con un bolo endovenoso di 5.000 U e quindi
proseguito con un�infusione di mantenimento di 1.000 U per ora.
Il dosaggio dell�eparina � titolato in
modo da mantenere un APTT di circa il doppio del valore normale.Salvo controindicazioni, tutti i pazienti devono ricevere ASA per os prima dell�inizio di AGGRASTAT (vedere 5.1 Propriet� farmacodinamiche, Studio PRISM-PLUS).
Il trattamento con questo farmaco deve essere proseguito almeno per la durata dell�infusione di AGGRASTAT.
Se � richiesta l�angioplastica coronarica (PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty), l�eparina deve essere sospesa dopo PTCA e le cannule devono essere rimosse una volta che la coagulazione sia ritornata nella norma, per es.
quando il tempo di coagulazione attivata [ATC = activated clotting time] � inferiore a 180 secondi (di solito 2-6 ore dopo la sospensione dell�eparina).
Istruzioni per l�uso AGGRASTAT concentrato deve essere diluito prima dell�uso: 1.   Estrarre 50 ml da un contenitore con 250 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % o soluzione glucosata al 5 % sterili e sostituire con 50 ml di AGGRASTAT (da un flaconcino perforabile di 50 ml) in modo da costituire una concentrazione di 50 microgrammi/ml.
Mescolare bene prima dell�uso.
2.  Usare in accordo al dosaggio della tavola precedente.
Ove la soluzione ed il contenitore lo permettano, i farmaci parenterali devono essere esaminati prima dell�uso per particelle o variazioni di colore rilevabili visivamente.
AGGRASTAT deve essere somministrato solo per via endovenosa e pu� essere somministrato con eparina non frazionata attraverso lo stesso deflussore.
Si raccomanda che AGGRASTAT sia somministrato con un set da infusione calibrato, usando materiale sterile.
Prestare attenzione al fine di assicurare che non si verifichi il prolungamento del tempo d�infusione della dose iniziale e che siano evitati errori di calcolo della velocit� di infusione, sulla base del peso del paziente, per la dose di mantenimento.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

AGGRASTAT � controindicato in pazienti ipersensibili alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti della preparazione o in coloro che hanno sviluppato trombocitopenia durante una precedente somministrazione di un antagonista del recettore GP IIb/IIIa.
Poich� l�inibizione dell�aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, AGGRASTAT � controindicato in pazienti con: �������� anamnesi positiva per ictus entro i 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico.
�������� anamnesi positiva per patologia intracranica (per es.
neoplasia, malformazione arterovenosa, aneurisma); �������� sanguinamento clinicamente rilevante in atto o recente (entro i 30 giorni precedenti il trattamento) (per es.
sanguinamento gastrointestinale); �������� ipertensione maligna; �������� trauma rilevante o intervento di chirurgia maggiore entro le sei settimane precedenti; �������� trombocitopenia (conta piastrinica < 100.000/mm3), alterazioni della funzione piastrinica; �������� alterazioni della coagulazione [per es.
tempo di protrombina > 1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) > 1,5]; �������� insufficienza epatica grave.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Non � raccomandata la somministrazione di AGGRASTAT da solo senza eparina non frazionata.
L�esperienza di somministrazione concomitante di AGGRASTAT con enoxaparina � limitata (vedere anche 5.1 Propriet� farmacodinamiche e 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT ed enoxaparina � associata ad una maggiore frequenza di sanguinamenti cutanei ed orali, ma non di sanguinamenti TIMI** , a confronto della somministrazione concomitante di AGGRASTAT ed eparina non frazionata.
Non si pu� escludere un aumento del rischio di sanguinamento grave associato alla somministrazione concomitante di AGGRASTAT ed enoxaparina, particolarmente in caso di pazienti trattati con una dose aggiuntiva di eparina non frazionata in occasione di esami angiografici e/o PCI.
L�efficacia di AGGRASTAT in combinazione con enoxaparina non � stata accertata.La sicurezza e l�efficacia di AGGRASTAT con altre eparine a basso peso molecolare non sono state studiate.
L�esperienza sull�uso del tirofiban cloridrato nelle seguenti malattie e condizioni � insufficiente; tuttavia, � prevedibile un aumentato rischio di sanguinamento.
Quindi, il tirofiban cloridrato non � raccomandato in: ������ rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d�organo o litotripsia entro le 2 settimane precedenti; ������ trauma grave o chirurgia maggiore > 6 settimane ma < 3 mesi precedenti; ������ ulcera peptica in fase attiva entro i 3 mesi precedenti; ������ ipertensione non controllata (> 180/110 mm Hg); ������ pericardite acuta; ������ vasculite in atto o anamnestica nota; ������ sospetta dissezione aortica; ������ retinopatia emorragica; ������ sangue occulto nelle feci o ematuria; ������ terapia trombolitica (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione) ; ������ uso concomitante di farmaci che aumentano in modo rilevante il rischio di sanguinamento (vedere Non c�� esperienza terapeutica con tirofiban cloridrato in pazienti per i quali � indicata la terapia trombolitica (per es.
infarto miocardico transmurale acuto con nuove onde Q patologiche o sovraslivellamento del tratto ST o blocco di branca sinistro all�ECG).
Di conseguenza, in queste circostanze, l�uso del tirofiban cloridrato � da evitare.L�infusione di AGGRASTAT deve essere interrotta immediatamente se le circostanze fanno ritenere che sia necessaria la terapia trombolitica (inclusa l�occlusione acuta durante PTCA) o se il paziente debba essere sottoposto ad intervento di bypass coronarico (CABG = coronary artery bypass graft) d�urgenza o richieda una pompa a palloncino intra-aortica.Ci sono dati limitati sull�efficacia nei pazienti immediatamente sottoposti a PTCA.Non c�� esperienza terapeutica con AGGRASTAT in et� pediatrica; perci�, l�uso di AGGRASTAT non � raccomandato in questi pazienti.Altre note e misure preventive I dati su una nuova somministrazione di AGGRASTAT sono insufficienti.** I sanguinamenti TIMI maggiori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 50 g/l con o senza una localizzazione del sito di sanguinamento, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco.
I sanguinamenti TIMI minori sono definiti come una caduta del livello di emoglobina > di 30 g/l ma ≤50g/l con identificazione del sito di sanguinamento o ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi.
Il TIMI �loss no site� � definito da una caduta del livello di emoglobina > 40 g/l ma < 50g/l senza identificazione del sito di sanguinamento.
Durante il trattamento con AGGRASTAT i pazienti devono essere monitorizzati attentamente per i sanguinamenti.
Se � necessario il trattamento dell�emorragia, deve essere considerata la sospensione di AGGRASTAT (vedere anche 4.9 Sovradosaggio).
In caso di sanguinamenti maggiori o incontrollabili, il tirofiban cloridrato deve essere interrotto immediatamente.
AGGRASTAT deve essere usato con particolare cautela nelle seguenti condizioni e gruppi di pazienti: ������ sanguinamenti recenti clinicamente rilevanti (entro l�anno); ������ puntura di un vaso non comprimibile entro le 24 ore precedenti la somministrazione di AGGRASTAT; ������ procedura epidurale recente (incluse puntura lombare e anestesia spinale); ������ insufficienza cardiaca severa acuta o cronica; ������ shock cardiogeno; ������ insufficienza epatica da lieve a moderata; ������ conta piastrinica < 150.000/mm3, anamnesi nota per coagulopatia o anomalie della funzione piastrinica o trombocitopenia; ������ concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito < 34 %.
Deve essere usata particolare cautela durante la concomitante somministrazione di ticlopidina, clopidogrel, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina.
Pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti con basso peso corporeo Pazienti anziani e/o di sesso femminile hanno avuto una incidenza pi� elevata di complicanze emorragiche rispetto ai pazienti pi� giovani o di sesso maschile, rispettivamente.
Pazienti con un basso peso corporeo hanno avuto una incidenza pi� elevata di sanguinamenti rispetto a pazienti con un peso corporeo pi� elevato.
Per tali ragioni AGGRASTAT deve essere usato con cautela in questi pazienti e l�effetto dell�eparina deve essere monitorizzato attentamente.
Funzione renale compromessa Negli studi clinici � stato evidenziato che il rischio di sanguinamento aumenta con la riduzione della clearance della creatinina e, dunque, anche con la ridotta clearance plasmatica del tirofiban.
Perci�, i pazienti con ridotta funzione renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) devono essere monitorizzati attentamente per il sanguinamento durante il trattamento con AGGRASTAT e deve essere attentamente monitorizzato l�effetto dell�eparina.
Nella insufficienza renale severa il dosaggio di AGGRASTAT deve esere ridotto (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Via arteriosa femorale Durante il trattamento con AGGRASTAT c�� un significativo incremento nell�incidenza di sanguinamenti, specialmente nell�area arteriosa femorale, dove viene introdotta la cannula del catetere.
Prestare attenzione al fine di assicurare che sia punta solo la parete anteriore dell�arteria femorale.
Le cannule inserite nelle arterie possono essere rimosse quando la coagulazione � tornata nella norma, per es.
quando il tempo di coagulazione attivata [ATC = activated clotting time] � inferiore a 180 secondi (generalmente 2-6 ore dopo la sospensione dell�eparina).
Dopo la rimozione della cannula guida deve essere assicurata, con un assiduo controllo, la validit� dell�emostasi.
Misure generali di assistenza Il numero di punture vascolari e quello delle iniezioni intramuscolari, deve essere ridotto al minimo durante il trattamento con AGGRASTAT.
Si deve utilizzare una via endovenosa solo in siti corporei comprimibili.
Tutti i siti di punture vascolari devono essere documentati e strettamente monitorizzati.
Deve essere considerato in modo critico l�uso di cateteri urinari, l�intubazione nasotracheale ed i sondini nasogastrici.
Monitoraggio dei valori di laboratorio La conta piastrinica, i livelli dell�emoglobina e dell�ematocrito devono essere determinati sia prima del trattamento con AGGRASTAT che entro 2-6 ore dopo l�inizio della terapia con AGGRASTAT e successivamente, durante la terapia, almeno una volta al giorno (o pi� frequentemente se c�� l�evidenza di una marcata riduzione).
Nei pazienti trattati in precedenza con antagonisti del recettore GP IIb/IIIa (si pu� verificare reattivit� crociata), la conta delle piastrine deve essere immediatamente monitorata, ad es.
entro la prima ora dalla somministrazione dopo riesposizione (vedere anche 4.8 Effetti Indesiderati).
Se la conta delle piastrine scende sotto le 90.000/mm3 , deve essere effettuata una ulteriore conta delle piastrine al fine di escludere la pseudotrombocitopenia.
Se la trombocitopenia � confermata, AGGRASTAT e l�eparina devono essere interrotti.
I pazienti devono essere monitorizzati per i sanguinamenti e, se necessario, trattati (vedere anche 4.9 Sovradosaggio).
Inoltre, il tempo di tromboplastina attivata (APTT) deve essere determinato prima del trattamento, gli effetti anticoagulanti dell�eparina devono essere attentamente monitorizzati con ripetute determinazioni dell�APTT ed il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza (Vedere anche: 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Possono verificarsi sanguinamenti potenzialmente pericolosi per la vita, specialmente quando l�eparina viene somministrata con altri prodotti che influenzano l�emostasi, quali gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�uso di diversi inibitori dell�aggregazione piastrinica aumenta il rischio di sanguinamento, come la loro associazione con eparina, warfarin e trombolitici.
I parametri clinici e biologici di emostasi devono essere monitorati regolarmente.
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT ed ASA (acido acetilsalicilico o aspirina) aumenta l�inibizione dell�aggregazione piastrinica in maniera maggiore rispetto all�aspirina da sola, misurata dal test di aggregazione piastrinica ex vivo ADP-indotta .
La somministrazione concomitante di AGGRASTAT ed eparina non frazionata aumenta il prolungamento del tempo di emorragia in maniera maggiore rispetto all�eparina non frazionata da sola.
Usando in concomitanza AGGRASTAT con eparina non frazionata ed ASA si � verficata una pi� alta incidenza di sanguinamenti rispetto a quando sono stati usati insieme solo eparina non frazionata ed ASA (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e 4.8 Effetti indesiderati).
AGGRASTAT ha prolungato il tempo di emorragia; comunque, con la somministrazione concomitante di AGGRASTAT e ticlopidina non si � osservato un effetto additivo sul tempo di emorragia.
L�uso concomitante del warfarin con AGGRASTAT pi� eparina � stato associato con un aumentato rischio di sanguinamento.
AGGRASTAT non � raccomandato nella terapia trombolitica , insieme o a meno di 48 ore prima della somministrazione di tirofiban cloridrato o insieme a farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento in misura rilevante (per es.: anticoagulanti orali, altri inibitori GP IIb/IIIa parenterali, soluzioni di destrano).
Vi � insufficiente esperienza di uso di tirofiban cloridrato nelle condizioni di cui sopra; si sospetta, tuttavia, un aumento del rischio di sanguinamento.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Per il tirofiban cloridrato non sono disponibili dati clinici riguardanti le donne in stato di gravidanza. Studi sugli animali hanno fornito un�informazione limitata nei confronti degli effetti sulla gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post natale.
AGGRASTAT non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.Allattamento Non � noto se AGGRASTAT venga escreto nel latte umano, ma � noto che viene escreto nel latte di ratto.
Vista la potenzialit� di effetti indesiderati sul lattante, deve essere deciso se sospendere l�allattamento o il farmaco, tenendo conto dell�importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non ci sono dati che indichino che AGGRASTAT comprometta la capacit� di guidare e l�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sanguinamenti L�evento indesiderato correlato alla terapia con AGGRASTAT (usato in concomitanza con eparina non frazionata ed ASA) pi� comunemente riportato, � stato il sanguinamento di solito di natura pi� lieve.
Nello studio PRISM-PLUS, l�incidenza globale di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI (definito come riduzione dell�emoglobina di 50 g/l con o senza sito identificato, emorragia intracranica o tamponamento cardiaco) in pazienti trattati con AGGRASTAT in associazione con eparina, non � stata significativamente maggiore rispetto al gruppo di controllo.
L�incidenza di sanguinamento importante secondo i criteri TIMI � stata dell�1,4 % per AGGRASTAT in associazione con eparina e dello 0,8 % per il gruppo di controllo (che riceveva eparina).
L�incidenza di sanguinamento minore secondo i criteri TIMI (definiti come riduzione dell�emoglobina di 30 g/l con sanguinamento da sito noto, ematuria macroscopica spontanea, ematemesi o emottisi) � stata del 10,5 % per AGGRASTAT in associazione con eparina e dell�8,0 % per il gruppo di controllo.
Non ci sono state segnalazioni di sanguinamento intracranico per AGGRASTAT in associazione con eparina o nel gruppo di controllo.
L�incidenza di sanguinamento retroperitoneale segnalata per AGGRASTAT in associazione con eparina � stata dello 0,0 % e per il gruppo di controllo dello 0,1 %.
La percentuale di pazienti che ha ricevuto una trasfusione (inclusi concentrati d�emazie, plasma fresco congelato, sangue intero crioprecipitato e piastrine) � stata del 4,0 % per AGGRASTAT e del 2,8 % per il gruppo di controllo.
AGGRASTAT somministrato con eparina non frazionata ed ASA � stato associato con sanguinamenti gastrointestinali, emorroidari e post operatori, epistassi, sanguinamenti gengivali e dermatorragie superficiali cos� come stillicidio emorragico (ematoma) nell�area dei siti di puntura intravascolare (per es., negli esami di cateterismo cardiaco) significativamente pi� spesso che con eparina non frazionata ed ASA da soli.
Reazioni indesiderate non associate a sanguinamento Le pi� comuni reazioni indesiderate da farmaco (incidenza oltre 1 %) associate con AGGRASTAT somministrato in concomitanza con eparina, a prescindere dal sanguinamento, sono state nausea (1,7 %), febbre (1,5 %) e cefalea (1,1 %); nausea, febbre e cefalea si sono verficate con un�incidenza rispettivamente dell�1,4 %, 1,1 % e 1,2 % nel gruppo di controllo.
L�incidenza di eventi indesiderati non correlati a sanguinamento � stata pi� elevata nelle donne (rispetto agli uomini) e nei pazienti pi� anziani (rispetto ai pazienti pi� giovani).
Comunque, le incidenze degli eventi indesiderati non correlati al sanguinamento in questi pazienti sono risultate paragonabili per il gruppo �AGGRASTAT con eparina� ed il gruppo �eparina da sola�.
[Comuni: (>1/100,<1/10)] Disturbi del sistema nervoso e psichiatrici: Comuni: cefalea Disturbi dell�apparato gastrointestinale: Comuni: nausea Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Comuni: febbre Ricerche Le pi� comuni variazioni dei parametri di laboratorio associate con AGGRASTAT correlate al sanguinamento sono state: riduzione dei livelli dell�emoglobina e dell�ematocrito e un aumento dell�incidenza di sangue occulto nelle urine e nelle feci.
Occasionalmente, durante la terapia con AGGRASTAT, si � verificata una riduzione acuta della conta piastrinica o la trombocitopenia.
La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica � scesa al di sotto di 90.000/mm3 � stata dell�1,5 %.
La percentuale di pazienti nei quali la conta piastrinica � scesa al di sotto di 50.000/mm3 � stata dello 0,3 %.
Queste riduzioni sono state reversibili con la sospensione di AGGRASTAT.
.
Sono state osservate diminuzioni acute e gravi delle piastrine dopo riesposizione ad antagonisti del recettore GP IIb/IIIa in pazienti senza precedente storia di trombocitopenia.
Nell�esperienza post-marketing sono state riportate raramente le seguenti ulteriori reazioni indesiderate ; si tratta di dati provenienti da comunicazioni spontanee di cui non � possibile calcolare le precise incidenze: Disturbi del sangue e sistema linfatico: Sanguinamento intracranico, sanguinamento retroperitoneale, emopericardio, emorragia polmonare (alveolare) ed ematoma epidurale nella regione spinale.
Sanguinamenti fatali sono stati riportati raramente.
Riduzioni acute e/o gravi (<20.000/mm3) delle conte piastriniche che possono essere associate a brividi, lieve rialzo febbrile o complicanze emorragiche (vedere sopra Ricerche).
Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche gravi (ad es.: broncospasmo, orticaria) comprese reazioni anafilattiche.I casi segnalati si sono verificati durante il trattamento iniziale (anche durante il primo giorno) e durante la risomministrazione di tirofiban.
Alcuni casi sono stati associati a trombocitopenia grave (conta delle piastrine < 10.000/mm3).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici si � verificato sovradosaggio involontario con tirofiban cloridrato, fino a 50 microgrammi/kg in bolo in 3 minuti o 1,2 microgrammi/kg/min come infusione iniziale.
Si � verificato anche un sovradosaggio fino a 1,47 microgrammi/kg/min come velocit� di infusione di mantenimento.
a) Sintomi di sovradosaggio Il sintomo di sovradosaggio pi� comunemente riportato � stato il sanguinamento, usualmente sanguinamento delle mucose e sanguinamento localizzato nel sito della puntura arteriosa per il cateterismo cardiaco ma anche casi singoli di emorragie intracraniche e sanguinamenti retroperitoneali (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego e 5.1 Propriet� farmacodinamiche, Studio PRISM-PLUS) .
b) Misure Il sovradosaggio con tirofiban cloridrato deve essere trattato in accordo con le condizioni del paziente e con la valutazione del medico curante.
Se � necessario il trattamento dell�emorragia, l�infusione di AGGRASTAT deve essere interrotta.
Devono essere anche considerate le trasfusioni di sangue e/o trombociti.
AGGRASTAT pu� essere rimosso mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC: B01A C 17 Il tirofiban cloridrato � un antagonista non peptidico del recettore GP IIb/IIIa, un importante recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell�aggregazione piastrinica.
Il tirofiban cloridrato previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloccando in questo modo l�aggregazione piastrinica.
Il tirofiban cloridrato determina l�inibizione della funzione piastrinica, evidenziata dalla sua capacit� di inibire ex vivo l�aggregazione piastrinica indotta dall�ADP e di prolungare il tempo di emorragia (TE).
La funzione piastrinica ritorna al basale entro 8 ore dalla interruzione.
Il grado di questa inibizione � parallelo alle concentrazioni plasmatiche del tirofiban cloridrato.
Nella popolazione trattata il dosaggio raccomandato di AGGRASTAT, in presenza di eparina non frazionata ed ASA, ha prodotto una inibizione ex vivo della aggregazione piastrinica indotta dall�ADP superiore al 70 % (mediana 89 %) nel 93 % dei pazienti e un prolungamento del tempo di emorragia durante l�infusione di un fattore 2,9.
L�inibizione � stata ottenuta rapidamente con l�infusione di carico di 30 minuti ed � stata mantenuta per tutta la durata dell�infusione.
Studio PRISM-PLUS Lo studio multicentrico PRISM PLUS in doppio cieco, controllato, ha confrontato l�efficacia del tirofiban ed eparina non frazionata (n=773) vs eparina non frazionata (n=797) in pazienti con angina instabile od infarto acuto del miocardio non-Q (NQWMI= non-Q-wave myocardial infarction).
I pazienti dovevano avere un prolungato, ripetuto dolore anginoso o angina postinfartuale entro le 12 ore precedenti la randomizzazione, accompagnato da una nuova alterazione del tratto S-T transitoria o persistente (sotto-o sopra-slivellamento del tratto S-T � 0,1 mV; inversioni dell�onda T � 0,3 mV) o enzimi cardiaci elevati (CPK totale � 2 volte il limite superiore della norma, o frazione CK-MB elevata nel momento dell�arruolamento [> 5 % od oltre rispetto al limite superiore della norma]).
In questo studio i pazienti sono stati randomizzati � o a ricevere AGGRASTAT (infusione di carico per 30 minuti di 0,4 microgrammi/kg/min seguita da infusione di mantenimento di 0.10 microgrammi/kg/min) ed eparina (bolo di 5.000 unit� U seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per mantenere un tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) di circa il doppio del controllo), � o eparina da sola (bolo di 5.000 U seguito da una infusione di 1.000 U/ora titolata per mantenere un APTT di circa il doppio del controllo).
Salvo controindicazioni, tutti i pazienti hanno ricevuto ASA; sono stati raccomandati 300-325 mg per os/die per le prime 48 ore e successivamente 80-325 mg per os/die (come stabilito dal medico).
Il farmaco in studio � stato iniziato entro 12 ore dall�ultimo episodio anginoso.
I pazienti sono stati trattati per 48 ore e quindi sottoposti ad angiografia e se possibile ad angioplastica/aterectomia, ove indicato, mentre il trattamento con tirofiban cloridrato � stato proseguito.
Il tirofiban cloridrato � stato infuso per un periodo medio di 71,3 ore.
L�endpoint primario combinato dello studio � stato il verificarsi di ischemia refrattaria, infarto del miocardio o decesso a 7 giorni dall�inizio del tirofiban cloridrato.
L�et� media della popolazione era 63 anni; il 32 % dei pazienti erano donne.
Circa il 58 % dei pazienti presentava, al basale, depressione del tratto S-T; il 53 % aveva inversione dell�onda T; il 46 % dei pazienti presentava enzimi cardiaci elevati.
Durante lo studio circa il 90 % dei pazienti � stato sottoposto ad angiografia coronarica; il 30 % � stato sottoposto precocemente ad angioplastica e il 23 % � stato sottoposto ad intervento di rivascolarizzazione coronarica mediante bypass.
All�endpoint primario, c�� stata una riduzione del rischio (RR) del 32 % (12,9 % vs 17,9 %) nel gruppo tirofiban cloridrato per l�endpoint combinato (p=0,004): ci� rappresenta circa 50 eventi evitati per 1.000 pazienti trattati.
I risultati dell�endpoint primario sono stati attribuiti principalmente al verificarsi di infarto miocardico e di condizioni di ischemia refrattaria.
Dopo 30 giorni la RR per l�endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era del 22 % (18,5 % vs 22,3 %; p=0,029).
Dopo 6 mesi il rischio dell�endpoint combinato (decesso/infarto miocardico/condizioni di ischemia refrattaria/nuovi ricoveri per angina instabile) era ridotto del 19 % (27,7 % vs 32,1 %; p=0,024).
Rispetto al doppio endpoint combinato pi� comunemente usato, decesso o infarto miocardico, i risultati a 7 giorni, 30 giorni e 6 mesi sono stati i seguenti: a 7 giorni per il gruppo tirofiban c�� stata una RRdel 43% (4,9 % vs 8,3 %; p=0,006); a 30 giorni la RR � stata del 30 % (8,7 % vs 11,9 %; p=0,027) e a 6 mesi la RR � stata del 23 % (12,3 % vs 15,3 %; p=0,063).
La riduzione dell�incidenza di infarto miocardico nei pazienti che ricevevano AGGRASTAT si � manifestata presto durante il trattamento (entro le prime 48 ore) e questa riduzione � stata mantenuta durante 6 mesi, senza effetto significativo sulla mortalit�.
Nel 30 % dei pazienti che sono stati sottoposti ad angioplastica/aterectomia durante il ricovero iniziale, c�� stata una RR del 46 % (8,8 % vs 15,2 %) per l�endpoint primario combinato a 30 giorni, cos� come una RR del 43 % (5,9 % vs 10,2 %) per �infarto miocardico o decesso�.
Sulla base di uno studio di sicurezza, la somministrazione concomitante di AGGRASTAT con enoxaparina (n="3"15) � stata confrontata alla somministrazione concomitante di AGGRASTAT con eparina non frazionata (n="2"10) in pazienti che si presentavano con angina instabile ed infarto del miocardio onda non-Q.
Una dose di carico di tirofiban (0,4 microgrammi/kg/min) per 30 minuti � stata seguita da una infusione di mantenimento di 0,1 microgrammi/kg/min fino ad un massimo di 108 ore.
I pazienti randomizzati al gruppo enoxaparina sono stati trattati con una iniezione sottocutanea di 1,0 mg/kg di enoxaparina ogni 12 ore per un periodo di almeno 24 ore e per una durata massima di 96 ore.
I pazienti randomizzati nel gruppo dell�eparina non frazionata sono stati trattati con 5000 unit� di eparina non frazionata endovena in bolo seguite da un�infusione di mantenimento di 1000 unit�/h per almeno 24 ore ed una durata massima di 108 ore.
L�incidenza totale di sanguinamenti TIMI � stata del 3,5% per il gruppo tirofiban/enoxaparina e del 4,8% per il gruppo tirofiban/Eparina non frazionata.
I sanguinamenti orali e cutanei si sono verificati in misura significativamente pi� frequente nel gruppo di pazienti randomizzati per enoxaparina rispetto al gruppo randomizzato per eparina non frazionata.
I sanguinamenti nel sito di inserzione del catetere sono stati pi� comuni nel gruppo dell�enoxaparina rispetto al gruppo dell�eparina non frazionata.
I pazienti randomizzati nel gruppo dell�enoxaparina che hanno in seguito richiesto PCI sono stati trasferiti ad eparina non frazionata nel corso della procedura con il dosaggio titolato in modo da mantenere un ACT uguale o maggiore a 250 secondi.
Anche se c�e� stata una differenza significativa nelle incidenze di sanguinamenti cutanei nei due gruppi (29,2% nel gruppo dell�enoxaparina trasferito ad eparina non frazionata e 15,2% nel gruppo trattato unicamente con eparina non frazionata), non si sono verificati sanguinamenti TIMI maggiori (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego) in nessuno dei due gruppi.
L�efficacia di di AGGRASTAT in associazione ad enoxaparina non � stata accertata.
I pazienti che pi� probabilmente traggono beneficio dal trattamento con AGGRASTAT sono quelli ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro 3-4 giorni dopo l�inizio dei sintomi di angina acuta.
In accordo ai riscontri epidemiologici, una pi� alta incidenza di eventi cardiovascolari � stata associata con alcuni indicatori, ad esempio: et�, frequenza cardiaca o pressione sanguigna elevate, dolore cardiaco ischemico persistente o ricorrente, marcate alterazioni all�ECG (in particolare anomalie del tratto S-T), enzimi cardiaci o marker aumentati (per esempio CK-MD, troponine) ed insufficienza cardiaca.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Distribuzione Il tirofiban non si lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche ed il legame proteico � indipendente dalla concentrazione nel range di 0,01-25 microgrammi/ml.
La frazione libera nel plasma umano � del 35 %.
Allo stadio di equilibrio il volume di distribuzione del tirofiban � circa 30 litri.
Biotrasformazione Esperimenti con tirofiban marcato con 14C hanno mostrato che la radioattivit� rilevata nelle urine e nelle feci era principalmente rappresentata da tirofiban immodificato.
La radioattivit� nel plasma circolante origina principalmente dal tirofiban immodificato (fino a 10 ore dopo la somminstrazione).
Tali dati hanno suggerito un metabolismo limitato del tirofiban.
Eliminazione Dopo somministrazione endovenosa di tirofiban marcato con 14C a soggetti sani, il 66 % della radioattivit� � stato recuperato nelle urine ed il 23 % nelle feci.
Il recupero della radioattivit� totale � stato circa del 91 %.
L�escrezione renale e biliare contribuiscono significativamente alla eliminizione del tirofiban.
In soggetti sani la clearance plasmatica di tirofiban � circa 250 ml/min.
La clearance renale � il 39-69 % della clearance plasmatica.
L�emivita � di circa 1,5 ore.
Sesso La clearance plasmatica del tirofiban in pazienti con cardiopatia coronarica � simile negli uomini e nelle donne.
Pazienti anziani La clearance plasmatica del tirofiban � di circa il 25 % inferiore nei pazienti anziani (> 65 anni) con cardiopatia coronarica rispetto ai pazienti pi� giovani (� 65 anni).
Gruppi etnici Fra pazienti di gruppi etnici diversi non � stata riscontrata differenza nella clearance plasmatica.Cardiopatia coronarica In pazienti con angina pectoris instabile o NQWMI la clearance plasmatica � stata circa 200 ml/min, la clearance renale il 39 % della clearance plasmatica.
L�emivita � di circa 2 ore.Funzione renale compromessa In studi clinici i pazienti con funzione renale ridotta hanno mostrato una minore clearance plasmatica del tirofiban in relazione al grado di compromissione della clearance della creatinina.
In pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, inclusi i pazienti emodializzati, la riduzione della clearance plasmatica del tirofiban � stata clinicamente rilevante (oltre il 50 %) (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Il tirofiban � rimosso mediante emodialisi.
Insufficienza epatica Non c�� evidenza di una riduzione clinicamente significativa della clearance plasmatica del tirofiban nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.
Non ci sono dati disponibili su pazienti con insufficienza epatica grave.
Effetto degli altri farmaci Nello studio PRISM la clearance plasmatica del tirofiban, nei pazienti in terapia con uno dei seguenti farmaci, � stata confrontata con quella dei pazienti che non ricevevano quel farmaco in un sottogruppo di pazienti (n=762).
Non ci sono stati effetti sostanziali (> 15 %) di questi farmaci sulla clearance plasmatica del tirofiban: acebutololo, paracetamolo, alprazolam, amlodipina, preparazioni a base di aspirina, atenololo, bromazepam, captopril, diazepam, digossina, diltiazem, diottilsolfosuccinato di sodio, enalapril, furosemide, glibenclamide, eparina non frazionata, insulina, isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramide, metoprololo, morfina, nifedipina, nitroderivati, oxazepam, cloruro di potassio, propranololo, ranitidina, simvastatina, sucralfato e temazepam.
La famacocinetica e la farmacodinamica di AGGRASTAT sono stati studiati in caso di somministrazione concomitante con enoxaparina (1mg/kg sottocute ogni 12 ore) e confrontate con l�associazione di AGGRASTAT ed eparina non frazionata.
Non � stata rilevata alcuna differenza nella clearance di AGGRASTAT fra i due gruppi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dati preclinici non rivelano un particolare pericolo per l�uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia sulla sicurezza, tossicit� da dosi ripetute e genotossicit�.
Nei ratti e nei conigli il tirofiban attraversa la placenta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro, sodio citrato biidrato, acido citrico anidro, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico e/o idrossido di sodio (per l�aggiustamento del pH).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

E� stata riscontrata incompatibilit� con il diazepam.
Pertanto, AGGRASTAT e il diazepam non devono essere somministrati nella stessa via endovenosa.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione, una volta diluita, deve essere usata immediatamente.
Se non viene usata immediatamente, le condizioni di conservazione adottate sono sotto la responsabilit� del preparatore e normalmente non si dovrebbero superare le 24 ore a 2-8�C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni controllate e convalidate di asepsi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare.
Tenere il contenitore nel cartone esterno per proteggere dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino in vetro di tipo I da 50 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non sono state riscontrate incompatibilit� fra AGGRASTAT e le seguenti formulazioni endovenose: atropina solfato, dobutamina, dopamina, adrenalina cloridrato, furosemide, eparina, lidocaina, midazolam HCl, morfina solfato, nitroglicerina, potassio cloruro, propranololo HCl e famotidina per via iniettabile.
AGGRASTAT concentrato per soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima dell�uso.
Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione La soluzione non utilizzata deve essere scartata.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A. Via G.
Fabbroni, 6 -00191 ROMA Consociata della Merck & Co.
Inc., Whitehouse Station, N.
J., U.S.A.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Ottobre 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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