ALIFLUS INHALER
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Aliflus 25/50 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione Aliflus 25/125 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione Aliflus 25/250 microgrammi/dose sospensione pressurizzata per inalazione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna erogazione di Aliflus fornisce: salmeterolo 25 microgrammi (come salmeterolo xinafoato) e fluticasone propionato 50, 125 o 250 microgrammi (erogati dalla valvola dosatrice).
Ci� equivale a 21 microgrammi di salmeterolo e 44, 110 o 220 microgrammi di fluticasone propionato erogati dall�inalatore (dose erogata).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Sospensione pressurizzata per inalazione Il contenitore contiene una sospensione di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Aliflus � indicato nel trattamento regolare dell�asma quando l�uso di un prodotto di associazione (beta-2.agonista a lunga durata d�azione e corticosteroide per via inalatoria) � appropriato:  in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2.agonisti a breve durata d�azione usati �al bisogno� oppure  in pazienti che sono gi� adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2.agonisti a lunga durata d�azione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Aliflus deve essere impiegato esclusivamente per uso inalatorio.
I pazienti devono essere informati che l�assunzione giornaliera della terapia con Aliflus, al fine di ricavarne il miglior beneficio, � necessaria anche quando essi non presentano sintomi.
I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Aliflus rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica.
La dose deve essere graduata alla dose pi� bassa con cui � mantenuto un efficace controllo dei sintomi.
Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio pi� basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo pu� comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un beta-2.agonista a lunga durata d�azione possono essere passati al trattamento con Aliflus somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia.
La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Deve essere prescritta la dose di Aliflus contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravit� della patologia.
Nota: il dosaggio di Aliflus 25/50 (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) non � appropriato per il trattamento dell�asma grave nei bambini e negli adulti.
Il medico che prescrive deve essere consapevole che, in pazienti con asma, il fluticasone propionato presenta la medesima efficacia ad una dose giornaliera pari a circa la met� di quella degli altri steroidi inalatori.
Per esempio, 100 mcg di fluticasone propionato sono circa 1 equivalenti a 200 mcg di beclometasone dipropionato (in formulazione con propellenti CFC) o budesonide.
Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere somministrate dosi appropriate di beta agonista e/o corticosteroide.
Dosi raccomandate Adulti ed adolescenti dai 12 anni di et� in poi: Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
oppure Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 125 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
oppure Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderato a grave) per i quali � essenziale un raggiungimento pi� rapido del controllo dell�asma, pu� essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Aliflus per un breve periodo di prova.
In questi casi, la dose iniziale raccomandata � di due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.
Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell�asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l�opportunit� di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio.
E� importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all�impiego del solo corticosteroide inalatorio.
Non � stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravit� sopra descritti non sono soddisfatti.
In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti.
Aliflus non � indicato per il trattamento iniziale dell�asma lieve.
Il dosaggio di Aliflus 25/50 microgrammi non � appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa.
Bambini di et� pari o superiore ai 4 anni Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione � di 100 mcg due volte al giorno.
Non esistono dati disponibili relativi all�uso di Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione in bambini di et� inferiore a 4 anni.
E� raccomandato l�impiego di un apparecchio distanziatore con Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione nei pazienti che trovino difficolt� nel sincronizzare l�uso dell�erogatore aerosol con l�inspirazione.
Possono essere impiegati gli apparecchi distanziatori Volumatic o l�Aerochamber Plus (secondo le raccomandazioni nazionali).
Sono disponibili dati limitati che dimostrano un aumento dell�esposizione sistemica quando viene impiegato l�apparecchio distanziatore Aerochamber Plus rispetto a quando viene impiegato l�apparecchio distanziatore Volumatic (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono ricevere un�idonea istruzione per l�uso appropriato e la manutenzione del proprio inalatore e del distanziatore; inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni.
I pazienti devono continuare ad impiegare il medesimo tipo di apparecchio distanziatore in quanto passare dall�uso di un apparecchio distanziatore all�altro pu� dar luogo a modifiche della dose distribuita ai polmoni (vedere paragrafo 4.4).
Ogniqualvolta venga introdotto in uso un apparecchio inalatore o ne venga adottato un altro, si deve rivalutare la minima dose efficace che deve essere impiegata per il paziente.
Speciali gruppi di pazienti: 2 Non � necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromessa funzionalit� renale.
Non vi sono dati disponibili sull�uso di Aliflus in pazienti con compromessa funzionalit� epatica.
Istruzioni per l�uso: I pazienti devono ricevere adeguate istruzioni per un uso appropriato dell�inalatore (vedere il Foglio illustrativo per il paziente).
Durante l�inalazione il paziente deve preferibilmente stare in posizione eretta o seduto.
L�inalatore � stato progettato per un impiego in posizione verticale.
Verifica del funzionamento dell�inalatore Prima di utilizzare per la prima volta l�inalatore togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare energicamente l�inalatore, tenere l�inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto il boccaglio, quindi effettuare spruzzi nell�aria fino a che il contatore indica il numero 120, per accertarsi che funzioni.
L�inalatore deve essere agitato immediatamente prima di effettuare ciascuno spruzzo.
Qualora l�inalatore non sia stato utilizzato da una settimana o pi�, togliere il cappuccio protettivo del boccaglio, agitare energicamente l�inalatore ed effettuare due spruzzi nell�aria.
Ogni volta che l�inalatore viene attivato il contatore di dosi diminuir� di una unit�.
Uso dell�inalatore 1.
Il paziente deve rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente i lati del coperchio e controllarlo all�interno ed all�esterno per verificare che il boccaglio sia pulito.
2.
Il paziente deve agitare bene l�inalatore prima dell�uso.
3.
Il paziente deve tenere l�inalatore in posizione verticale fra il pollice e l�indice (il pollice deve appoggiare sulla base dell�inalatore, sotto il boccaglio). 4.
Il paziente deve espirare completamente e porre il boccaglio in bocca in mezzo ai denti e chiudendovi le labbra intorno.
Non si deve mordere il boccaglio.
5.
Immediatamente dopo aver iniziato ad inspirare attraverso l�inalatore con la bocca, il paziente deve premere la parte superiore del contenitore metallico per rilasciare Aliflus continuando ad inspirare costantemente e profondamente.
6.
Trattenendo il respiro, il paziente deve togliere l�inalatore dalla bocca e sollevare la pressione del dito sulla parte superiore dell�inalatore.
Continuare a trattenere il respiro il pi� a lungo possibile.
7.
Se il paziente deve assumere una seconda inalazione, tenendo l�inalatore in posizione verticale, deve attendere circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 2 a 6.
8.
Rimettere immediatamente il coperchio del boccaglio nella posizione corretta.
Non � richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizioner� con uno scatto.
IMPORTANTE Il paziente non deve effettuare in maniera affrettata le fasi 4, 5 e 6.
E� importante che il paziente inizi ad inspirare il pi� lentamente possibile immediatamente prima di premere l�inalatore.
Per le prime volte il paziente deve esercitarsi di fronte ad uno specchio.
Se osserva una �nebbiolina� che proviene dalla parte superiore o dai lati dell�inalatore deve ripetere l�operazione partendo dalla fase 2.
E� necessario che il paziente si procuri una nuova confezione di medicinale quando il contatore di dosi mostra il numero 20.
Il contatore si fermer� sullo 0 quando tutte le dosi previste siano state impiegate.
Sostituire l�inalatore quando il contatore di dosi presenta il numero 000.
Non tentare mai di alterare il numero delle dosi riportate nel contatore o di staccare il contatore dal contenitore metallico.
Il contatore non pu� essere riportato nella posizione iniziale ed � connesso in maniera permanente al contenitore metallico.
Pulizia dell�inalatore: L�inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana.
1.
Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio.
2.
Non rimuovere il contenitore metallico dall�inalatore in materiale plastico.
3.
Asciugare l�interno e l�esterno del boccaglio e dell�inalatore plastico con un panno asciutto.
3 4.
Rimettere il coperchio protettivo sul boccaglio nella posizione corretta.
Non � richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizioner� con uno scatto.
NON IMMERGERE IL CONTENITORE METALLICO NELL'ACQUA

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Aliflus � controindicato in pazienti con ipersensibilit� (allergia) ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il trattamento dell�asma deve essere eseguito normalmente sulla base di un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalit� polmonare.
Aliflus non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell�asma per la quale � necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d�azione.
I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il prodotto usato per il sollievo di sintomi durante un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con Aliflus durante un episodio di riacutizzazione dell�asma o se hanno un significativo peggioramento o un asma che peggiora acutamente.
Durante il trattamento con Aliflus si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati all�asma ed episodi di riacutizzazione.
I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell�asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l�inizio della terapia con Aliflus.
L�aumento dell�uso di broncodilatatori a breve durata d�azione per il sollievo dei sintomi dell�asma � indice di un peggioramento del controllo dell�asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell�asma � potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico.
Si deve prendere in considerazione la possibilit� di aumentare la terapia corticosteroidea.
Il paziente deve essere esaminato da un medico anche ogni volta che il dosaggio impiegato di Aliflus non sia stato in grado di fornire un adeguato controllo dell�asma.
Deve essere presa in considerazione la possibilit� di somministrare una terapia corticosteroidea addizionale.
Una volta che i sintomi dell�asma siano controllati, si pu� prendere in considerazione l�opportunit� di ridurre gradualmente la dose di Aliflus.
E� importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento.
Deve essere impiegata la minima dose efficace di Aliflus (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Aliflus non deve essere interrotto bruscamente.
Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Aliflus deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare.
Raramente, a dosi terapeutiche elevate Aliflus pu� causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione trensitoria del potassio sierico.
Pertanto Aliflus deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari, anomalie del ritmo cardiaco, diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.
Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) e ci� deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Aliflus a pazienti con anamnesi di diabete mellito.
Come con altre terapie inalatorie si pu� verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso dopo l�assunzione della dose.
Si deve immediatamente sospendere la terapia con Aliflus, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.
In particolare nei pazienti dove esiste motivo di supporre che la funzione surrenale sia compromessa da una precedente terapia steroidea sistemica, il passaggio alla terapia con Aliflus deve essere effettuato con cautela.
Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo.
E� molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali.
I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, 4 diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma.
E� importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose pi� bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell�asma.
Si raccomanda che l�altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarit�.
Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi pu� dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta.
Possono essere particolarmente a rischio bambini ed adolescenti di et� inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone (tipicamente > 1000 mcg/die).
Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1000 mcg.
Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono: traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio.
I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere: anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni.
Deve essere presa in considerazione la necessit� di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva.
L�assorbimento sistemico del salmeterolo e del fluticasone propionato avviene in massima parte attraverso i polmoni.
Dal momento che l�impiego di un apparecchio distanziatore con un erogatore pre-dosato di sospensione pressurizzata per inalazione pu� aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve considerare che ci� pu� condurre potenzialmente ad un aumento del rischio che si verifichino effetti collaterali sistemici.
Dati di farmacocinetica per dose singola hanno dimostrato che l�esposizione sistemica al salmeterolo ed al fluticasone propionato pu� aumentare fino a due volte quando venga impiegato con Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione l�apparecchio distanziatore Aerochamber Plus, rispetto a quando venga impiegato l�apparecchio distanziatore Volumatic.
I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessit� di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalit� della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo.
Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza.
Tale possibilit� di un�alterata funzionalit� surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un�appropriata terapia corticosteroidea sistemica.
Il grado di alterata funzionalit� surrenale pu� richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche.
Il ritonavir pu� aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma.
Pertanto, l�impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi.
Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto a placebo (vedere paragrafo 5.1).
Non � noto se ci� fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori.
I pazienti di origine nera-Africana oppure Afro-Caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell�asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l�inizio della terapia con Aliflus.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Devono essere evitati i beta-bloccanti selettivi e non selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.
L�uso concomitante di altri farmaci che contengono beta adrenergici pu� dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ci� a causa dell�esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4 nell�intestino e nel fegato.
5 Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.
In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) alla dose di 100mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico.
Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato nel plasma.
Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenale.
La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici attesi superino l�aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.
In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l�esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola.
Ci� ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo.
Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l�itraconazolo, dia luogo ad un aumento dell�esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici.
Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati sufficienti circa l�uso del salmeterolo e fluticasone propionato durante la gravidanza e l�allattamento nell�uomo per stabilirne i possibili effetti dannosi.
In studi nell�animale sono state riscontrate anomalie fetali a seguito di somministrazione di beta-2.agonisti e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). La somministrazione di Aliflus nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto.
Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la pi� bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell�asma. Non sono disponibili dati sull�uso durante l�allattamento per l�uomo.
Nei ratti, sia il salmeterolo che il fluticasone propionato sono escreti nel latte.
La somministrazione di Aliflus in donne che stanno allattando al seno deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il bambino.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Poich� Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato, ci si pu� attendere il tipo e la gravit� delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti.
Non si osserva incidenza di effetti indesiderati addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti.
Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati con il salmeterolo/fluticasone propionato, elencati per organo, apparato/sistema e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, <1/100) e molto rari (<1/10000), incluse segnalazioni isolate.
Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici.
L�incidenza nel braccio placebo non � stata presa in considerazione.
Gli eventi molto rari sono risultanti dai dati di monitoraggio spontaneo successivo alla commercializzazione del farmaco.
Organo, apparato/sistema Evento avverso Frequenza Infezioni ed infestazioni Candidiasi della bocca e della gola Comune Disturbi del sistema Reazioni di ipersensibilit� accompagnate dalle immunitario seguenti manifestazioni: - Reazioni di ipersensibilit� cutanea Non comuni - Angioedema (principalmente del viso ed edema Molto rari 6 dell�orofaringe), sintomi respiratori (dispnea e/o broncospasmo), reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Patologie endocrine Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, Molto rari soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma Disturbi del metabolismo e Iperglicemia Molto raro della nutrizione Disturbi psichiatrici Ansia, disturbi del sonno e modifiche Molto rari comportamentali, incluse iperattivit� e irritabilit� (particolarmente nei bambini) Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune * Tremori Comuni Patologie cardiache Palpitazioni Comuni Tachicardia Non comune Aritmie cardiache (incluse: fibrillazione atriale, Molto rari tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Patologie respiratorie, Irritazione della gola Comune toraciche e mediastiniche Raucedine/disfonia Comune Broncospasmo paradosso Molto raro Patologie del sistema Crampi muscolari Comune muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto raro Mialgia Molto raro * segnalato comunemente con il placebo Sono stati segnalati gli effetti collaterali farmacologici del trattamento con beta-2.agonisti, quali: tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono ad essere transitori ed a ridursi con il proseguimento regolare della terapia.
A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola.
Sia la raucedine che l�incidenza di candidiasi possono essere ridotte risciacquando la bocca con acqua dopo l�uso di Aliflus.
La candidiasi sintomatica pu� essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Aliflus.
I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, l�inibizione della funzione surrenale, il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, la diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Vi sono state segnalazioni molto rare di iperglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Come con altra terapia inalatoria si pu� verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Aliflus, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente.
I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono tremore, cefalea e tachicardia.
Gli antidoti preferiti sono i beta-bloccanti cardioselettivi che devono essere impiegati con cautela in pazienti con una storia di broncospasmo.
Se la terapia con Aliflus deve essere interrotta a causa di sovradosaggio 7 della componente beta-agonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessit� di adottare un�appropriata terapia steroidea sostitutiva.
Inoltre si pu� verificare ipokaliemia e deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio.
Acuto: l�inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate pu� condurre ad una soppressione temporanea della funzione surrenale.
Ci� non richiede l�adozione di misure di emergenza in quanto la funzione surrenale viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.
Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale: Pu� essere necessario il monitoraggio della riserva surrenale.
In caso di sovradosaggio da fluticasone propionato, la terapia con Aliflus pu� essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: adrenergici ed altri antiasmatici.
Codice ATC: R03AK06 Studi Clinici con Aliflus nell�Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l�efficacia di Aliflus rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell�asma.
Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **Controllo Totale dell�asma oppure della pi� alta dose di farmaco consentita dallo studio.
Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Aliflus raggiungeva il controllo dell�asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
Il Buon Controllo dell�asma veniva ottenuto pi� rapidamente con Aliflus che con il solo corticosteroide inalatorio.
Il tempo di trattamento necessario perch� il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
Nel sottogruppo dei pazienti asmatici non precedentemente trattati con steroidi il tempo di trattamento necessario perch� il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato: Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell�Asma in un periodo di 12 mesi Salmeterolo/FP FP Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo 78% 50% 70% 40% beta2.agonista a breve durata d�azione SABA) Bassa dose di Corticosteroide inalatorio ( 75% 44% 60% 28% ="5"00mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Dose media di Corticosteroide inalatorio 62% 29% 47% 16% (>500-1000mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Risultati aggregati dei tre livelli di 71% 41% 59% 28% trattamento *Buon Controllo dell�asma: presenza occasionale di sintomi o uso occasionale di SABA o funzione polmonare inferiore all�80% del previsto unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad una modifica della terapia.
8 **Controllo Totale dell�asma: assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, funzione polmonare superiore od uguale all�80% del previsto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad una modifica della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che Aliflus 50/100 mcg due volte al giorno pu� essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderato persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell�asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di et� pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilit� della somministrazione di 2 inalazioni di Aliflus due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane.
Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Aliflus per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell�incidenza delle reazioni avverse correlate al beta-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; ed una incidenza simile delle reazioni avverse correlate al corticosteroide inalatorio (ad es.
candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con il dosaggio normale di una inalazione assunta due volte al giorno.
Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, dovrebbe essere preso in considerazione il piccolo aumento di reazioni avverse correlate al beta-agonista.
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) SMART era uno studio condotto negli USA (multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane) che ha randomizzato 13.176 pazienti al trattamento con salmeterolo (50mcg due volte al giorno) e 13.179 pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente.
I pazienti venivano arruolati se di et� uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell�arruolamento farmaci per il trattamento dell�asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d�Azione, LABA).
Al momento dell�ingresso nello studio veniva registrato l�impiego basale di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio.
L�endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti correlate ad eventi respiratori e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.
Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario Gruppi di pazienti Numero di eventi correlati all�endpoint Rischio relativo primario/numero di pazienti (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Tutti i pazienti 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91.2,14) Pazienti in trattamento con 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66.2,23) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87.2,93) steroidi inalatori Pazienti Afro-Americani 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54.10,90) (Il rischio in carattere grassetto � statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%) Risultati principali dello studio SMART suddivisi per impiego di steroidi inalatori al basale: endopoint secondari Numero di eventi correlati all�endpoint Rischio relativo secondario/numero di pazienti (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Casi di morte correlati a fenomeni di natura respiratoria Pazienti in trattamento con 10/6.127 5/6.138 2,01 (0,69.5,86) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 14/7.049 6/7.041 2,28 (0,88.5,94) 9 steroidi inalatori Numero combinato di morti correlate all�asma o di eventi pericolosi per la vita Pazienti in trattamento con 16/6.127 13/6.138 1,24 (0,60-2,58) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento 21/7.049 9/7.041 2,39 (1,10.5,22) con steroidi inalatori Casi di morte correlati all�asma Pazienti in trattamento con 4/6.127 3/6.138 1,35 (0,30-6,04) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 9/7.049 0/7.041 * steroidi inalatori (*= non � stato possibile calcolare il rischio a causa dell�assenza di eventi nel gruppo con placebo.
Il rischio in carattere grassetto � statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%.
Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significativit� statistica nell�intera popolazione).
Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significativit� statistica nell�intera popolazione.
Meccanismo di azione Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci: Salmeterolo: Il salmeterolo � un agonista selettivo dei beta-2.adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all�esosito del recettore.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di pi� lunga durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei beta-2.agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate � dotato di attivit� antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell�asma, senza gli effetti collaterali osservati a seguito della somministrazione sistemica dei corticosteroidi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di salmeterolo e fluticasone propionato somministrati contemporaneamente per via inalatoria � simile a quella di ciascuno dei due composti somministrati separatamente.
Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti pu� essere considerato separatamente.
Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell�effetto terapeutico.
Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo in conseguenza della difficolt� tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno).
Fluticasone propionato: La biodisponibilit� assoluta del fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente fra il 10 ed il 30% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l�inalazione.
Nei pazienti asmatici � stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L�assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed � inizialmente rapido, quindi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata pu� essere ingerita ma contribuisce in modo irrilevante all�esposizione sistemica a causa della bassa solubilit� in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilit� orale inferiore all�1 %.
Si verifica un incremento lineare nell�esposizione sistemica in rapporto all�aumento della dose inalata.
10 La distribuzione del fluticasone propionato � caratterizzata da un�elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) ed un�emivita finale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche � del 91%. Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell�enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450.
Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati.
La clearance renale del fluticasone propionato � trascurabile.
Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti.
La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi sull�animale in cui il salmeterolo xinafoato ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche).
Tuttavia questi risultati sperimentali nell�animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell�uomo alle dosi raccomandate.
Gli studi nell�animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicit� embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della co-somministrazione in ratti, a dosi associate all�induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si � osservato l�aumento dell�incidenza di trasposizione dell�arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell�osso occipitale.
Il propellente non clorofluorocarburo, Norflurano, ha dimostrato, in un�ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui � probabile siano esposti i pazienti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

ND

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

ND

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

ND

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il contenitore contiene un liquido pressurizzato.
Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Il contenitore non deve essere bucato, rotto o bruciato anche se apparentemente vuoto.
Come per la maggior parte dei farmaci formulati in contenitori sotto pressione, l�effetto terapeutico di questo medicinale pu� diminuire quando il contenitore � freddo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La sospensione � contenuta in contenitore sotto pressione da 8 ml in lega di alluminio, laccato all�interno, sigillato con una valvola dosatrice.
Il contenitore � posto in un inalatore in materiale plastico fornito di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere.
Il contenitore � connesso ad un contatore di dosi che mostra il numero delle dosi del medicinale rimanenti.
Il numero � visibile in una finestra posta nel retro dell�inalatore in materiale plastico.
Un contenitore sotto pressione eroga 120 dosi.
Gli inalatori sono disponibili in scatole di cartone contenenti: 1 inalatore da 120 dosi oppure 3 inalatori da 120 dosi 11 oppure 10 inalatori da 120 dosi � uso limitato alle farmacie ospedaliere a scopo di dispensazione.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Menarini International Operations Luxembourg S.A.
� Avenue de la Gare, 1, Luxembourg su licenza GlaxoSmithKline S.p.A.
Concessionario per la vendita: A.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
� Via Sette Santi, 3 - Firenze

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Aliflus 25/50 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463101/M Aliflus 25/125 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463113/M Aliflus 25/250 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463125/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

09/06/2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

o 220 microgrammi di fluticasone propionato erogati dall�inalatore (dose erogata).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
030 Sospensione pressurizzata per inalazione Il contenitore contiene una sospensione di colore da bianco a biancastro.
040 041 Aliflus � indicato nel trattamento regolare dell�asma quando l�uso di un prodotto di associazione (beta-2.agonista a lunga durata d�azione e corticosteroide per via inalatoria) � appropriato:  in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2.agonisti a breve durata d�azione usati �al bisogno� oppure  in pazienti che sono gi� adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2.agonisti a lunga durata d�azione.
042 Aliflus deve essere impiegato esclusivamente per uso inalatorio.
I pazienti devono essere informati che l�assunzione giornaliera della terapia con Aliflus, al fine di ricavarne il miglior beneficio, � necessaria anche quando essi non presentano sintomi.
I pazienti devono essere sottoposti ad una verifica medica regolare della loro condizione, in modo da garantire che il dosaggio assunto di Aliflus rimanga ottimale e venga modificato solo su indicazione medica.
La dose deve essere graduata alla dose pi� bassa con cui � mantenuto un efficace controllo dei sintomi.
Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio pi� basso della combinazione somministrato due volte al giorno, allora il passo successivo pu� comportare, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
In alternativa, i pazienti che richiedano una terapia con un beta-2.agonista a lunga durata d�azione possono essere passati al trattamento con Aliflus somministrato una volta al giorno se, a giudizio del medico, esso costituisca una terapia adeguata per mantenere il controllo della malattia.
La mono-somministrazione giornaliera deve essere effettuata alla sera se il paziente ha precedenti di sintomi notturni ed al mattino qualora il paziente abbia precedenti di sintomi prevalentemente diurni. Deve essere prescritta la dose di Aliflus contenente il dosaggio di fluticasone propionato appropriato per la gravit� della patologia.
Nota: il dosaggio di Aliflus 25/50 (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) non � appropriato per il trattamento dell�asma grave nei bambini e negli adulti.
Il medico che prescrive deve essere consapevole che, in pazienti con asma, il fluticasone propionato presenta la medesima efficacia ad una dose giornaliera pari a circa la met� di quella degli altri steroidi inalatori.
Per esempio, 100 mcg di fluticasone propionato sono circa 1 equivalenti a 200 mcg di beclometasone dipropionato (in formulazione con propellenti CFC) o budesonide.
Se per un paziente si rende necessaria la somministrazione di dosaggi al di fuori di quelli consigliati, dovranno essere somministrate dosi appropriate di beta agonista e/o corticosteroide.
Dosi raccomandate Adulti ed adolescenti dai 12 anni di et� in poi: Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
oppure Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 125 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
oppure Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 250 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
In adulti o adolescenti con asma persistente moderata (definiti come pazienti con sintomi giornalieri, uso giornaliero del farmaco al bisogno per la risoluzione rapida dei sintomi e limitazione del flusso respiratorio da moderato a grave) per i quali � essenziale un raggiungimento pi� rapido del controllo dell�asma, pu� essere presa in considerazione una terapia iniziale di mantenimento con Aliflus per un breve periodo di prova.
In questi casi, la dose iniziale raccomandata � di due inalazioni di 25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato due volte al giorno.
Una volta che sia stato raggiunto il controllo dell�asma, il trattamento deve essere riverificato valutando l�opportunit� di ricondurre la terapia del paziente al trattamento con il solo corticosteroide inalatorio.
E� importante tenere sotto controllo regolarmente il paziente una volta che si sia proceduto a ridurre la terapia all�impiego del solo corticosteroide inalatorio.
Non � stato dimostrato un evidente beneficio in confronto alla sola terapia con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, impiegato come terapia iniziale di mantenimento, quando uno o due dei criteri di gravit� sopra descritti non sono soddisfatti.
In generale la terapia con corticosteroidi inalatori resta il trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti.
Aliflus non � indicato per il trattamento iniziale dell�asma lieve.
Il dosaggio di Aliflus 25/50 microgrammi non � appropriato in adulti e bambini con asma grave; in pazienti con asma grave si raccomanda di stabilire il dosaggio appropriato di corticosteroide inalatorio prima di impiegare una qualsiasi associazione fissa.
Bambini di et� pari o superiore ai 4 anni Due inalazioni (25 microgrammi di salmeterolo e 50 microgrammi di fluticasone propionato) due volte al giorno.
Nei bambini la dose massima autorizzata di fluticasone propionato somministrato mediante Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione � di 100 mcg due volte al giorno.
Non esistono dati disponibili relativi all�uso di Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione in bambini di et� inferiore a 4 anni.
E� raccomandato l�impiego di un apparecchio distanziatore con Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione nei pazienti che trovino difficolt� nel sincronizzare l�uso dell�erogatore aerosol con l�inspirazione.
Possono essere impiegati gli apparecchi distanziatori Volumatic o l�Aerochamber Plus (secondo le raccomandazioni nazionali).
Sono disponibili dati limitati che dimostrano un aumento dell�esposizione sistemica quando viene impiegato l�apparecchio distanziatore Aerochamber Plus rispetto a quando viene impiegato l�apparecchio distanziatore Volumatic (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti devono ricevere un�idonea istruzione per l�uso appropriato e la manutenzione del proprio inalatore e del distanziatore; inoltre la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato ai polmoni.
I pazienti devono continuare ad impiegare il medesimo tipo di apparecchio distanziatore in quanto passare dall�uso di un apparecchio distanziatore all�altro pu� dar luogo a modifiche della dose distribuita ai polmoni (vedere paragrafo 4.4).
Ogniqualvolta venga introdotto in uso un apparecchio inalatore o ne venga adottato un altro, si deve rivalutare la minima dose efficace che deve essere impiegata per il paziente.
Speciali gruppi di pazienti: 2 Non � necessario aggiustare la dose in pazienti anziani oppure nei pazienti con compromessa funzionalit� renale.
Non vi sono dati disponibili sull�uso di Aliflus in pazienti con compromessa funzionalit� epatica.
Istruzioni per l�uso: I pazienti devono ricevere adeguate istruzioni per un uso appropriato dell�inalatore (vedere il Foglio illustrativo per il paziente).
Durante l�inalazione il paziente deve preferibilmente stare in posizione eretta o seduto.
L�inalatore � stato progettato per un impiego in posizione verticale.
Verifica del funzionamento dell�inalatore Prima di utilizzare per la prima volta l�inalatore togliere il cappuccio protettivo del boccaglio stringendolo leggermente ai lati, agitare energicamente l�inalatore, tenere l�inalatore tra le dita e il pollice con il pollice alla base, sotto il boccaglio, quindi effettuare spruzzi nell�aria fino a che il contatore indica il numero 120, per accertarsi che funzioni.
L�inalatore deve essere agitato immediatamente prima di effettuare ciascuno spruzzo.
Qualora l�inalatore non sia stato utilizzato da una settimana o pi�, togliere il cappuccio protettivo del boccaglio, agitare energicamente l�inalatore ed effettuare due spruzzi nell�aria.
Ogni volta che l�inalatore viene attivato il contatore di dosi diminuir� di una unit�.
Uso dell�inalatore 1.
Il paziente deve rimuovere il coperchio del boccaglio premendo delicatamente i lati del coperchio e controllarlo all�interno ed all�esterno per verificare che il boccaglio sia pulito.
2.
Il paziente deve agitare bene l�inalatore prima dell�uso.
3.
Il paziente deve tenere l�inalatore in posizione verticale fra il pollice e l�indice (il pollice deve appoggiare sulla base dell�inalatore, sotto il boccaglio). 4.
Il paziente deve espirare completamente e porre il boccaglio in bocca in mezzo ai denti e chiudendovi le labbra intorno.
Non si deve mordere il boccaglio.
5.
Immediatamente dopo aver iniziato ad inspirare attraverso l�inalatore con la bocca, il paziente deve premere la parte superiore del contenitore metallico per rilasciare Aliflus continuando ad inspirare costantemente e profondamente.
6.
Trattenendo il respiro, il paziente deve togliere l�inalatore dalla bocca e sollevare la pressione del dito sulla parte superiore dell�inalatore.
Continuare a trattenere il respiro il pi� a lungo possibile.
7.
Se il paziente deve assumere una seconda inalazione, tenendo l�inalatore in posizione verticale, deve attendere circa mezzo minuto prima di ripetere le operazioni da 2 a 6.
8.
Rimettere immediatamente il coperchio del boccaglio nella posizione corretta.
Non � richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizioner� con uno scatto.
IMPORTANTE Il paziente non deve effettuare in maniera affrettata le fasi 4, 5 e 6.
E� importante che il paziente inizi ad inspirare il pi� lentamente possibile immediatamente prima di premere l�inalatore.
Per le prime volte il paziente deve esercitarsi di fronte ad uno specchio.
Se osserva una �nebbiolina� che proviene dalla parte superiore o dai lati dell�inalatore deve ripetere l�operazione partendo dalla fase 2.
E� necessario che il paziente si procuri una nuova confezione di medicinale quando il contatore di dosi mostra il numero 20.
Il contatore si fermer� sullo 0 quando tutte le dosi previste siano state impiegate.
Sostituire l�inalatore quando il contatore di dosi presenta il numero 000.
Non tentare mai di alterare il numero delle dosi riportate nel contatore o di staccare il contatore dal contenitore metallico.
Il contatore non pu� essere riportato nella posizione iniziale ed � connesso in maniera permanente al contenitore metallico.
Pulizia dell�inalatore: L�inalatore deve essere pulito almeno una volta alla settimana.
1.
Rimuovere il cappuccio protettivo del boccaglio.
2.
Non rimuovere il contenitore metallico dall�inalatore in materiale plastico.
3.
Asciugare l�interno e l�esterno del boccaglio e dell�inalatore plastico con un panno asciutto.
3 4.
Rimettere il coperchio protettivo sul boccaglio nella posizione corretta.
Non � richiesta una pressione eccessiva, e il coperchio si posizioner� con uno scatto.
NON IMMERGERE IL CONTENITORE METALLICO NELL'ACQUA 043 Aliflus � controindicato in pazienti con ipersensibilit� (allergia) ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
044 Il trattamento dell�asma deve essere eseguito normalmente sulla base di un programma graduale e la risposta del paziente deve essere controllata sia clinicamente che mediante test di funzionalit� polmonare.
Aliflus non deve essere usato per il trattamento della sintomatologia acuta dell�asma per la quale � necessario un broncodilatatore a rapida insorgenza ed a breve durata d�azione.
I pazienti devono essere avvertiti di avere sempre a disposizione il prodotto usato per il sollievo di sintomi durante un attacco acuto di asma. I pazienti non devono iniziare la terapia con Aliflus durante un episodio di riacutizzazione dell�asma o se hanno un significativo peggioramento o un asma che peggiora acutamente.
Durante il trattamento con Aliflus si possono verificare eventi indesiderati gravi correlati all�asma ed episodi di riacutizzazione.
I pazienti debbono essere invitati a proseguire il trattamento ma devono essere informati di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell�asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l�inizio della terapia con Aliflus.
L�aumento dell�uso di broncodilatatori a breve durata d�azione per il sollievo dei sintomi dell�asma � indice di un peggioramento del controllo dell�asma ed i pazienti devono essere sottoposti a controllo medico.
Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell�asma � potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente visitato da un medico.
Si deve prendere in considerazione la possibilit� di aumentare la terapia corticosteroidea.
Il paziente deve essere esaminato da un medico anche ogni volta che il dosaggio impiegato di Aliflus non sia stato in grado di fornire un adeguato controllo dell�asma.
Deve essere presa in considerazione la possibilit� di somministrare una terapia corticosteroidea addizionale.
Una volta che i sintomi dell�asma siano controllati, si pu� prendere in considerazione l�opportunit� di ridurre gradualmente la dose di Aliflus.
E� importante controllare regolarmente i pazienti dal momento in cui si inizia a ridurre il dosaggio del trattamento.
Deve essere impiegata la minima dose efficace di Aliflus (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento con Aliflus non deve essere interrotto bruscamente.
Come con tutti i farmaci inalatori contenenti corticosteroidi, Aliflus deve essere somministrato con cautela a pazienti con tubercolosi polmonare.
Raramente, a dosi terapeutiche elevate Aliflus pu� causare aritmie cardiache ad esempio tachicardia sopraventricolare, extrasistoli e fibrillazione atriale, ed una lieve riduzione trensitoria del potassio sierico.
Pertanto Aliflus deve essere usato con cautela in pazienti con gravi patologie cardiovascolari, anomalie del ritmo cardiaco, diabete mellito, tireotossicosi, ipokaliemia non corretta o pazienti predisposti ad avere bassi livelli sierici di potassio.
Vi sono state segnalazioni molto rare di aumenti dei livelli della glicemia (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati) e ci� deve essere tenuto in considerazione quando si prescriva Aliflus a pazienti con anamnesi di diabete mellito.
Come con altre terapie inalatorie si pu� verificare broncospasmo paradosso con un immediato aumento del respiro affannoso dopo l�assunzione della dose.
Si deve immediatamente sospendere la terapia con Aliflus, verificare le condizioni del paziente ed istituire, se necessario, una terapia alternativa.
In particolare nei pazienti dove esiste motivo di supporre che la funzione surrenale sia compromessa da una precedente terapia steroidea sistemica, il passaggio alla terapia con Aliflus deve essere effettuato con cautela.
Con qualsiasi corticosteroide inalatorio si possono verificare effetti sistemici, particolarmente ad alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo.
E� molto meno probabile che tali effetti si verifichino rispetto a quanto avviene con i corticosteroidi orali.
I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, 4 diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma.
E� importante quindi che il paziente sia sottoposto a controllo regolare e che la dose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose pi� bassa alla quale viene mantenuto un efficace controllo dell�asma.
Si raccomanda che l�altezza dei bambini che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroide inalatorio venga controllata con regolarit�.
Il trattamento prolungato di pazienti con corticosteroidi inalatori ad alte dosi pu� dar luogo a soppressione surrenale e crisi surrenale acuta.
Possono essere particolarmente a rischio bambini ed adolescenti di et� inferiore ai 16 anni trattati con alte dosi di fluticasone (tipicamente > 1000 mcg/die).
Sono stati anche descritti casi molto rari di soppressione surrenale e crisi surrenale acuta con dosi di fluticasone propionato fra 500 e meno di 1000 mcg.
Situazioni che possono scatenare potenzialmente una crisi surrenale acuta includono: traumi, interventi chirurgici, infezioni o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio.
I sintomi di esordio sono tipicamente vaghi e possono includere: anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni.
Deve essere presa in considerazione la necessit� di effettuare una copertura addizionale con corticosteroide sistemico durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva.
L�assorbimento sistemico del salmeterolo e del fluticasone propionato avviene in massima parte attraverso i polmoni.
Dal momento che l�impiego di un apparecchio distanziatore con un erogatore pre-dosato di sospensione pressurizzata per inalazione pu� aumentare la distribuzione del farmaco ai polmoni, si deve considerare che ci� pu� condurre potenzialmente ad un aumento del rischio che si verifichino effetti collaterali sistemici.
Dati di farmacocinetica per dose singola hanno dimostrato che l�esposizione sistemica al salmeterolo ed al fluticasone propionato pu� aumentare fino a due volte quando venga impiegato con Aliflus sospensione pressurizzata per inalazione l�apparecchio distanziatore Aerochamber Plus, rispetto a quando venga impiegato l�apparecchio distanziatore Volumatic.
I benefici della terapia inalatoria con fluticasone propionato devono minimizzare la necessit� di ricorrere alla terapia corticosteroidea orale, tuttavia i pazienti trasferiti dalla terapia steroidea orale possono rimanere a rischio di compromessa funzionalit� della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo.
Possono anche essere a rischio i pazienti che hanno richiesto in passato la somministrazione di corticosteroidi ad alte dosi in situazione di emergenza.
Tale possibilit� di un�alterata funzionalit� surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress; in tali casi deve essere considerata un�appropriata terapia corticosteroidea sistemica.
Il grado di alterata funzionalit� surrenale pu� richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche.
Il ritonavir pu� aumentare notevolmente la concentrazione di fluticasone propionato nel plasma.
Pertanto, l�impiego concomitante deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente superi il rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi.
Esiste anche un aumento del rischio di effetti indesiderati sistemici quando si somministri contemporaneamente il fluticasone propionato con altri inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
I dati di un ampio studio clinico (il Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART) suggerivano che i pazienti di etnia Afro-Americana fossero esposti ad un aumentato rischio di eventi gravi di tipo respiratorio o morte, quando trattati con salmeterolo rispetto a placebo (vedere paragrafo 5.1).
Non � noto se ci� fosse dovuto a fattori farmacogenetici o ad altri fattori.
I pazienti di origine nera-Africana oppure Afro-Caraibica devono essere avvisati di proseguire il trattamento ma di sottoporsi a controllo medico se i sintomi dell�asma rimangono non controllati o peggiorano dopo l�inizio della terapia con Aliflus. 045 Devono essere evitati i beta-bloccanti selettivi e non selettivi, a meno che non sussistano ragioni che costringano al loro impiego.
L�uso concomitante di altri farmaci che contengono beta adrenergici pu� dar luogo ad un effetto potenzialmente additivo.
In condizioni normali, si ottengono basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato a seguito di somministrazione per via inalatoria; ci� a causa dell�esteso metabolismo di primo passaggio e della elevata clearance sistemica mediati dal citocromo P450 3A4 nell�intestino e nel fegato.
5 Pertanto, sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative, mediate dal fluticasone propionato.
In uno studio di interazione con fluticasone propionato somministrato per via intranasale in volontari sani, il ritonavir (un inibitore molto potente del citocromo P450 3A4) alla dose di 100mg due volte al giorno ha aumentato di parecchie centinaia di volte la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato, dando luogo a concentrazioni notevolmente ridotte del cortisolo sierico.
Non sono disponibili informazioni circa questo tipo di interazione per il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria, ma ci si aspetta un notevole aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato nel plasma.
Sono stati segnalati casi di sindrome di Cushing e di soppressione surrenale.
La somministrazione concomitante deve essere evitata a meno che i benefici attesi superino l�aumento di rischio del manifestarsi di effetti indesiderati sistemici dei glucocorticoidi.
In un piccolo studio condotto in volontari sani, il ketoconazolo, inibitore leggermente meno potente del CYP3A ha aumentato del 150% l�esposizione al fluticasone propionato dopo una inalazione singola.
Ci� ha dato luogo a riduzione del cortisolo plasmatico superiore a quella che si osserva con il fluticasone propionato da solo.
Ci si attende che anche il trattamento concomitante con altri potenti inibitori del CYP3A, come l�itraconazolo, dia luogo ad un aumento dell�esposizione sistemica al fluticasone propionato ed al rischio di effetti indesiderati sistemici.
Si raccomanda cautela ed il trattamento a lungo termine con tali farmaci deve essere, se possibile, evitato.
046 Non ci sono dati sufficienti circa l�uso del salmeterolo e fluticasone propionato durante la gravidanza e l�allattamento nell�uomo per stabilirne i possibili effetti dannosi.
In studi nell�animale sono state riscontrate anomalie fetali a seguito di somministrazione di beta-2.agonisti e glucocorticosteroidi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). La somministrazione di Aliflus nelle donne in stato di gravidanza deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il feto.
Nel trattamento di donne in gravidanza deve essere impiegata la pi� bassa dose efficace di fluticasone propionato necessaria a mantenere un adeguato controllo dell�asma. Non sono disponibili dati sull�uso durante l�allattamento per l�uomo.
Nei ratti, sia il salmeterolo che il fluticasone propionato sono escreti nel latte.
La somministrazione di Aliflus in donne che stanno allattando al seno deve essere presa in considerazione solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre sia maggiore dei possibili rischi per il bambino.
047 Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
048 Poich� Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato, ci si pu� attendere il tipo e la gravit� delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti.
Non si osserva incidenza di effetti indesiderati addizionali a seguito della somministrazione concomitante dei due composti.
Di seguito sono riportati gli eventi avversi che sono stati associati con il salmeterolo/fluticasone propionato, elencati per organo, apparato/sistema e per frequenza.
Le frequenze sono definite come: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, <1/100) e molto rari (<1/10000), incluse segnalazioni isolate.
Gli eventi molto comuni, comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici.
L�incidenza nel braccio placebo non � stata presa in considerazione.
Gli eventi molto rari sono risultanti dai dati di monitoraggio spontaneo successivo alla commercializzazione del farmaco.
Organo, apparato/sistema Evento avverso Frequenza Infezioni ed infestazioni Candidiasi della bocca e della gola Comune Disturbi del sistema Reazioni di ipersensibilit� accompagnate dalle immunitario seguenti manifestazioni: - Reazioni di ipersensibilit� cutanea Non comuni - Angioedema (principalmente del viso ed edema Molto rari 6 dell�orofaringe), sintomi respiratori (dispnea e/o broncospasmo), reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico Patologie endocrine Sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, Molto rari soppressione surrenale, ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma Disturbi del metabolismo e Iperglicemia Molto raro della nutrizione Disturbi psichiatrici Ansia, disturbi del sonno e modifiche Molto rari comportamentali, incluse iperattivit� e irritabilit� (particolarmente nei bambini) Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune * Tremori Comuni Patologie cardiache Palpitazioni Comuni Tachicardia Non comune Aritmie cardiache (incluse: fibrillazione atriale, Molto rari tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli) Patologie respiratorie, Irritazione della gola Comune toraciche e mediastiniche Raucedine/disfonia Comune Broncospasmo paradosso Molto raro Patologie del sistema Crampi muscolari Comune muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto raro Mialgia Molto raro * segnalato comunemente con il placebo Sono stati segnalati gli effetti collaterali farmacologici del trattamento con beta-2.agonisti, quali: tremore, palpitazioni e cefalea, ma essi tendono ad essere transitori ed a ridursi con il proseguimento regolare della terapia.
A causa del componente fluticasone propionato in alcuni pazienti si possono verificare raucedine e candidiasi (mughetto) della bocca e della gola.
Sia la raucedine che l�incidenza di candidiasi possono essere ridotte risciacquando la bocca con acqua dopo l�uso di Aliflus.
La candidiasi sintomatica pu� essere trattata con terapia topica antifungina mentre si prosegue il trattamento con Aliflus.
I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, l�inibizione della funzione surrenale, il ritardo della crescita in bambini ed adolescenti, la diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Vi sono state segnalazioni molto rare di iperglicemia (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Come con altra terapia inalatoria si pu� verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
049 Dagli studi clinici condotti non sono disponibili dati circa il sovradosaggio con Aliflus, tuttavia si riportano di seguito i dati disponibili sul sovradosaggio con entrambi i farmaci presi singolarmente.
I segni ed i sintomi del sovradosaggio di salmeterolo sono tremore, cefalea e tachicardia.
Gli antidoti preferiti sono i beta-bloccanti cardioselettivi che devono essere impiegati con cautela in pazienti con una storia di broncospasmo.
Se la terapia con Aliflus deve essere interrotta a causa di sovradosaggio 7 della componente beta-agonista del farmaco, si deve prendere in considerazione la necessit� di adottare un�appropriata terapia steroidea sostitutiva.
Inoltre si pu� verificare ipokaliemia e deve essere presa in considerazione la somministrazione addizionale di potassio.
Acuto: l�inalazione acuta di fluticasone propionato in dosi superiori a quelle raccomandate pu� condurre ad una soppressione temporanea della funzione surrenale.
Ci� non richiede l�adozione di misure di emergenza in quanto la funzione surrenale viene recuperata in alcuni giorni come dimostrato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico.
Sovradosaggio cronico di fluticasone propionato somministrato per via inalatoria: fare riferimento al paragrafo 4.4: rischio di soppressione surrenale: Pu� essere necessario il monitoraggio della riserva surrenale.
In caso di sovradosaggio da fluticasone propionato, la terapia con Aliflus pu� essere continuata ad un dosaggio idoneo al controllo dei sintomi.
050 051 Categoria farmacoterapeutica: adrenergici ed altri antiasmatici.
Codice ATC: R03AK06 Studi Clinici con Aliflus nell�Asma Uno studio clinico della durata di 12 mesi (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), condotto in 3416 pazienti adulti ed adolescenti con asma persistente, ha confrontato la sicurezza e l�efficacia di Aliflus rispetto ad un corticosteroide inalatorio (Fluticasone propionato) impiegato da solo al fine di verificare il raggiungimento degli obiettivi di controllo dell�asma.
Il dosaggio veniva innalzato ogni 12 settimane fino al raggiungimento del **Controllo Totale dell�asma oppure della pi� alta dose di farmaco consentita dallo studio.
Lo studio GOAL ha dimostrato che un maggior numero di pazienti trattati con Aliflus raggiungeva il controllo dell�asma rispetto ai pazienti trattati con il solo corticosteroide inalatorio e questo controllo veniva raggiunto con una dose inferiore di corticosteroide.
Il Buon Controllo dell�asma veniva ottenuto pi� rapidamente con Aliflus che con il solo corticosteroide inalatorio.
Il tempo di trattamento necessario perch� il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 37 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
Nel sottogruppo dei pazienti asmatici non precedentemente trattati con steroidi il tempo di trattamento necessario perch� il 50% dei soggetti ottenessero la loro prima settimana di Buon Controllo era di 16 giorni per Aliflus confrontato con 23 giorni per il gruppo trattato con corticosteroide inalatorio.
I risultati complessivi dello studio hanno dimostrato: Percentuale di Pazienti che hanno ottenuto il *Buon Controllo (WC) ed il **Controllo Totale (TC) dell�Asma in un periodo di 12 mesi Salmeterolo/FP FP Trattamento precedente allo studio WC TC WC TC Assenza di Corticosteroide inalatorio (solo 78% 50% 70% 40% beta2.agonista a breve durata d�azione SABA) Bassa dose di Corticosteroide inalatorio ( 75% 44% 60% 28% ="5"00mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Dose media di Corticosteroide inalatorio 62% 29% 47% 16% (>500-1000mcg BeclometasoneDiPropionato o dose equivalente/die) Risultati aggregati dei tre livelli di 71% 41% 59% 28% trattamento *Buon Controllo dell�asma: presenza occasionale di sintomi o uso occasionale di SABA o funzione polmonare inferiore all�80% del previsto unitamente ad assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad una modifica della terapia.
8 **Controllo Totale dell�asma: assenza di sintomi, assenza di uso di SABA, funzione polmonare superiore od uguale all�80% del previsto, assenza di risvegli notturni, assenza di riacutizzazioni ed assenza di effetti collaterali che obblighino ad una modifica della terapia.
I risultati di questo studio suggeriscono che Aliflus 50/100 mcg due volte al giorno pu� essere preso in considerazione come terapia iniziale di mantenimento in pazienti con asma moderato persistente per i quali sia ritenuto essenziale un rapido controllo dell�asma (vedere paragrafo 4.2).
Uno studio in doppio cieco, randomizzato, per gruppi paralleli, condotto su 318 pazienti di et� pari o superiore ai 18 anni, con asma persistente ha valutato la sicurezza e la tollerabilit� della somministrazione di 2 inalazioni di Aliflus due volte al giorno (raddoppio della dose) per la durata di due settimane.
Lo studio ha dimostrato che il raddoppio delle inalazioni per ciascun dosaggio di Aliflus per un periodo massimo di 14 giorni comporta un piccolo aumento dell�incidenza delle reazioni avverse correlate al beta-agonista (tremore, 1 paziente [1%] vs 0; palpitazioni, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; crampi muscolari, 6 pazienti [3%] vs 1 [<1%]; ed una incidenza simile delle reazioni avverse correlate al corticosteroide inalatorio (ad es.
candidiasi orale, 6 pazienti [6%] vs 16 [8%]; raucedine, 2 pazienti [2%] vs 4 [2%]), quando confrontato con il dosaggio normale di una inalazione assunta due volte al giorno.
Qualora il medico ritenga di voler adottare il raddoppio della dose in pazienti adulti che richiedano una terapia addizionale a breve termine (fino a 14 giorni) con corticosteroide inalatorio, dovrebbe essere preso in considerazione il piccolo aumento di reazioni avverse correlate al beta-agonista.
Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial (SMART) SMART era uno studio condotto negli USA (multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per gruppi paralleli, della durata di 28 settimane) che ha randomizzato 13.176 pazienti al trattamento con salmeterolo (50mcg due volte al giorno) e 13.179 pazienti con placebo, in aggiunta alla normale terapia antiasmatica di ciascun paziente.
I pazienti venivano arruolati se di et� uguale o superiore a 12 anni, affetti da asma e se usavano al momento dell�arruolamento farmaci per il trattamento dell�asma (ma non un Beta Agonista a Lunga Durata d�Azione, LABA).
Al momento dell�ingresso nello studio veniva registrato l�impiego basale di corticosteroidi inalatori, sebbene il loro uso non fosse richiesto nello studio.
L�endpoint primario dello studio SMART era il numero combinato di morti correlate ad eventi respiratori e di eventi respiratori che mettevano a rischio la vita.
Risultati principali dello studio SMART: endpoint primario Gruppi di pazienti Numero di eventi correlati all�endpoint Rischio relativo primario/numero di pazienti (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Tutti i pazienti 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91.2,14) Pazienti in trattamento con 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66.2,23) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87.2,93) steroidi inalatori Pazienti Afro-Americani 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54.10,90) (Il rischio in carattere grassetto � statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%) Risultati principali dello studio SMART suddivisi per impiego di steroidi inalatori al basale: endopoint secondari Numero di eventi correlati all�endpoint Rischio relativo secondario/numero di pazienti (intervallo di confidenza 95%) salmeterolo placebo Casi di morte correlati a fenomeni di natura respiratoria Pazienti in trattamento con 10/6.127 5/6.138 2,01 (0,69.5,86) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 14/7.049 6/7.041 2,28 (0,88.5,94) 9 steroidi inalatori Numero combinato di morti correlate all�asma o di eventi pericolosi per la vita Pazienti in trattamento con 16/6.127 13/6.138 1,24 (0,60-2,58) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento 21/7.049 9/7.041 2,39 (1,10.5,22) con steroidi inalatori Casi di morte correlati all�asma Pazienti in trattamento con 4/6.127 3/6.138 1,35 (0,30-6,04) steroidi inalatori Pazienti non in trattamento con 9/7.049 0/7.041 * steroidi inalatori (*= non � stato possibile calcolare il rischio a causa dell�assenza di eventi nel gruppo con placebo.
Il rischio in carattere grassetto � statisticamente significativo al livello di confidenza del 95%.
Gli endpoint secondari riportati nella tabella di cui sopra hanno raggiunto la significativit� statistica nell�intera popolazione).
Gli endpoint secondari combinati di morti per tutte le cause o eventi pericolosi per la vita, morti dovute a tutte le cause o ospedalizzazioni dovute a tutte le cause non hanno raggiunto la significativit� statistica nell�intera popolazione.
Meccanismo di azione Aliflus contiene salmeterolo e fluticasone propionato che hanno differenti meccanismi di azione.
Di seguito viene discusso il rispettivo meccanismo di azione di entrambi i farmaci: Salmeterolo: Il salmeterolo � un agonista selettivo dei beta-2.adrenocettori a lunga durata di azione (12 ore) dotato di una lunga catena laterale che si lega all�esosito del recettore.
Il salmeterolo produce una broncodilatazione di pi� lunga durata, fino a 12 ore, rispetto a quella ottenuta con le dosi raccomandate dei beta-2.agonisti convenzionali a breve durata di azione.
Fluticasone propionato: Il fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate � dotato di attivit� antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell�asma, senza gli effetti collaterali osservati a seguito della somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
052 La farmacocinetica di salmeterolo e fluticasone propionato somministrati contemporaneamente per via inalatoria � simile a quella di ciascuno dei due composti somministrati separatamente.
Pertanto ai fini delle valutazioni di farmacocinetica ciascuno dei due componenti pu� essere considerato separatamente.
Salmeterolo: Il salmeterolo agisce localmente nel polmone e pertanto i livelli plasmatici non sono indicativi dell�effetto terapeutico.
Inoltre sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica del salmeterolo in conseguenza della difficolt� tecnica di analizzare il farmaco nel plasma causata dalle basse concentrazioni plasmatiche che si riscontrano alle dosi terapeutiche somministrate per via inalatoria (circa 200 picogrammi/ml o meno).
Fluticasone propionato: La biodisponibilit� assoluta del fluticasone propionato somministrato per via inalatoria in volontari sani varia approssimativamente fra il 10 ed il 30% della dose nominale in base al tipo di erogatore impiegato per l�inalazione.
Nei pazienti asmatici � stato osservato un livello inferiore di esposizione sistemica al fluticasone propionato somministrato per via inalatoria.
L�assorbimento sistemico si verifica principalmente attraverso i polmoni ed � inizialmente rapido, quindi prolungato. La rimanente porzione della dose inalata pu� essere ingerita ma contribuisce in modo irrilevante all�esposizione sistemica a causa della bassa solubilit� in acqua e del metabolismo pre-sistemico, con una disponibilit� orale inferiore all�1 %.
Si verifica un incremento lineare nell�esposizione sistemica in rapporto all�aumento della dose inalata.
10 La distribuzione del fluticasone propionato � caratterizzata da un�elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) ed un�emivita finale di circa 8 ore.
Il legame con le proteine plasmatiche � del 91%. Il fluticasone propionato viene eliminato molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolismo in un composto acido carbossilico inattivo, ad opera dell�enzima CYP3A4 del sistema del citocromo P450.
Sono stati rilevati nelle feci altri metaboliti non identificati.
La clearance renale del fluticasone propionato � trascurabile.
Meno del 5% della dose viene eliminata nelle urine, principalmente come metaboliti.
La porzione principale della dose viene escreta con le feci sotto forma di metaboliti e di farmaco immodificato.
053 Negli studi sull�animale in cui il salmeterolo xinafoato ed il fluticasone propionato sono stati somministrati separatamente, i soli elementi di rilievo per la salute umana erano gli effetti associati ad azioni farmacologiche eccessive.
Negli studi sulla riproduzione animale, i glucocorticoidi hanno mostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche).
Tuttavia questi risultati sperimentali nell�animale non sembrano avere rilevanza per quanto riguarda la somministrazione nell�uomo alle dosi raccomandate.
Gli studi nell�animale con salmeterolo xinafoato hanno dato luogo a tossicit� embriofetale solo ad alti livelli di esposizione. A seguito della co-somministrazione in ratti, a dosi associate all�induzione da parte dei glucocorticoidi di anomalie note, si � osservato l�aumento dell�incidenza di trasposizione dell�arteria ombelicale e di incompleta ossificazione dell�osso occipitale.
Il propellente non clorofluorocarburo, Norflurano, ha dimostrato, in un�ampia serie di specie animali esposte giornalmente per periodi di due anni, di non possedere effetti tossici a concentrazioni di vapore molto alte, estremamente superiori a quelle cui � probabile siano esposti i pazienti.
060 061 ND062 ND063 ND064 Il contenitore contiene un liquido pressurizzato.
Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Il contenitore non deve essere bucato, rotto o bruciato anche se apparentemente vuoto.
Come per la maggior parte dei farmaci formulati in contenitori sotto pressione, l�effetto terapeutico di questo medicinale pu� diminuire quando il contenitore � freddo.
065 La sospensione � contenuta in contenitore sotto pressione da 8 ml in lega di alluminio, laccato all�interno, sigillato con una valvola dosatrice.
Il contenitore � posto in un inalatore in materiale plastico fornito di un boccaglio nebulizzatore e di un cappuccio protettivo antipolvere.
Il contenitore � connesso ad un contatore di dosi che mostra il numero delle dosi del medicinale rimanenti.
Il numero � visibile in una finestra posta nel retro dell�inalatore in materiale plastico.
Un contenitore sotto pressione eroga 120 dosi.
Gli inalatori sono disponibili in scatole di cartone contenenti: 1 inalatore da 120 dosi oppure 3 inalatori da 120 dosi 11 oppure 10 inalatori da 120 dosi � uso limitato alle farmacie ospedaliere a scopo di dispensazione.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
066 ND070 Menarini International Operations Luxembourg S.A.
� Avenue de la Gare, 1, Luxembourg su licenza GlaxoSmithKline S.p.A.
Concessionario per la vendita: A.
Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
� Via Sette Santi, 3 - Firenze 080 Aliflus 25/50 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463101/M Aliflus 25/125 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463113/M Aliflus 25/250 microgrammi/dose Sospensione pressurizzata per inalazione - 1 contenitore 120 erogazioni AIC: 034463125/M 090 09/06/2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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