ANAFRANIL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite; ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite; ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato; ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite: Principio attivo: clomipramina cloridrato 10 mg.
ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite: Principio attivo: clomipramina cloridrato 25 mg.
ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato: Principio attivo: clomipramina cloridrato 75 mg. ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: Principio attivo: clomipramina cloridrato 25 mg. Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite. Compresse a rilascio prolungato.
Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Stati depressivi di varia eziologia e sintomatologia: endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, e forme involutive di depressione; depressione associata a schizofrenia e disturbi della personalit�; sindromi depressive da presenilit� o senilit�, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici. Altre indicazioni: sindromi ossessivo-compulsive, fobie, attacchi di panico e stati dolorosi cronici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Prima di iniziare la terapia con Anafranil, si deve adeguatamente trattare l�eventuale ipokaliemia presente (vedi sezione 4.4). La posologia e le modalit� di somministrazione devono essere determinate individualmente ed adattate alle condizioni del paziente.
Di regola, si deve cercare di ottenere l'effetto ottimale con le dosi minime efficaci ed incrementarle gradualmente, specialmente nei pazienti anziani o negli ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 2.
adolescenti, poich� queste due categorie di pazienti generalmente mostrano una risposta pi� marcata ad Anafranil rispetto ai pazienti di et� intermedia. Si raccomanda il rispetto dei dosaggi indicati e cautela nell�incremento delle dosi quando vengono somministrati contemporaneamente altri farmaci serotoninergici, al fine di evitare eventuali episodi di tossicit� serotoninergica (vedi sezioni 4.4 e 4.5). Le compresse rivestite e le compresse a rilascio prolungato devono essere deglutite intere.
Le compresse a rilascio prolungato da 75 mg sono divisibili in due met� esattamente uguali e consentono di adattare il dosaggio alle esigenze del singolo paziente. Depressioni, sindromi ossessivo-compulsive, fobie a) Orale: iniziare il trattamento con 1 compressa rivestita da 25 mg 2.3 volte al giorno o 1 compressa a rilascio prolungato da 75 mg una volta al giorno (preferibilmente la sera).
Durante la prima settimana di trattamento, aumentare il dosaggio giornaliero gradualmente, in base alla tollerabilit� del trattamento, es.
25 mg ad intervalli di pochi giorni sino a 4.6 compresse rivestite da 25 mg o a 2 compresse a rilascio prolungato da 75 mg. In casi gravi tale dosaggio pu� essere superato, sino ad un massimo di 250 mg al giorno.
Una volta raggiunto un netto miglioramento, aggiustare il dosaggio giornaliero ad un livello di mantenimento di 2.4 compresse rivestite da 25 mg o 1 compressa a rilascio prolungato da 75 mg. b) Intramuscolare: iniziare con 1.2 fiale da 25 mg; aumentare poi il dosaggio di 1 fiala al giorno finch� il paziente riceva 4.6 fiale al giorno.
Dopo che si � stabilito un miglioramento, ridurre gradualmente il numero di iniezioni sottoponendo contemporaneamente il paziente al trattamento orale con le dosi di mantenimento. c) Infusione endovenosa: inizialmente 2.3 fiale (50-75 mg), diluite e miscelate con 250-500 ml di soluzione isotonica salina o glucosata e perfuse una volta al giorno in un periodo di 1,5.3 ore.
Durante l'infusione � necessario monitorare attentamente l'insorgenza di reazioni indesiderate; in particolare va controllata la pressione arteriosa in quanto pu� manifestarsi ipotensione posturale. Una volta che si � ottenuto un netto miglioramento, l'infusione deve essere somministrata per altri 3.5 giorni.
Per mantenere la risposta, si deve continuare la terapia per via orale; 2 compresse rivestite da 25 mg sono generalmente equivalenti a 1 fiala da 25 mg. Un cambiamento graduale dalla terapia infusionale alla terapia di mantenimento orale pu� essere anche effettuato ricorrendo a una fase intermedia di iniezioni intramuscolari. In caso di stati dolorosi cronici, il dosaggio deve essere individualizzato (10.150 mg al giorno), tenendo presente eventuali concomitanti trattamenti con farmaci analgesici (e la possibilit� di ridurre le dosi di analgesico). Geriatria: nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovr� valutare un'eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 3.
Si consiglia quindi di iniziare il trattamento con 1 compressa rivestita da 10 mg al giorno e di elevare gradualmente il dosaggio ad un livello ottimale di 30-50 mg al giorno, da raggiungersi dopo circa 10 giorni e da seguire fino al termine del trattamento. Attacchi di panico: inizialmente 1 compressa rivestita da 10 mg, possibilmente in associazione con una benzodiazepina.
Sulla base della tollerabilit� del farmaco, aumentare il dosaggio fino all'ottenimento della risposta desiderata, e contemporaneamente sospendere gradualmente la benzodiazepina. Il dosaggio giornaliero richiesto varia molto da paziente a paziente, con valori compresi tra 25 e 100 mg.
Se necessario, esso pu� essere elevato a 150 mg. Si raccomanda di non interrompere il trattamento prima di 6 mesi e durante questo periodo la dose di mantenimento va lentamente ridotta.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ipersensibilit� crociata ad altri antidepressivi triciclici appartenenti al gruppo delle dibenzazepine. Il trattamento contemporaneo o nelle due settimane precedenti o successive a quello con un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (IMAO) � controindicato (vedi sezione 4.5).
E' controindicato anche il trattamento concomitante con inibitori selettivi e reversibili delle MAO- A (es.
moclobemide). Periodo di recupero post-infartuale.
Mania.
Sindrome congenita del QT lungo. In assenza di sufficienti dati sulla sicurezza ed efficacia d'impiego l'uso del prodotto non � raccomandato nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di et�.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni.
Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di et� non hanno dimostrato l�efficacia per questa classe di farmaci.
Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilit� correlato con tali farmaci.
Tale rischio pu� verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici. Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di et�.
Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Il trattamento con Anafranil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzioni al sistema cardiovascolare, soprattutto quelli con insufficienza cardiovascolare, disturbi della ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 4.
conduzione (es.
blocco atrioventricolare di grado da I a III), o aritmie.
In questi pazienti, cos� come nei pazienti anziani, si raccomanda il monitoraggio della funzionalit� cardiaca e l'esecuzione di un elettrocardiogramma. Potrebbero verificarsi prolungamento dell�intervallo QTc e aritmie tipo �torsione di punta�, in particolare con dosi superiori al range terapeutico o con concentrazioni plasmatiche di clomipramina superiori a quelle terapeutiche, come si verifica in caso di somministrazione concomitante di inibitori selettivi del reuptake della serotonina o di inibitori del re-uptake della serotonina e della noradrenalina.
Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di farmaci che determinano un accumulo di clomipramina.
Ugualmente deve essere evitata la somministrazione concomitante di farmaci che possono determinare un prolungamento dell�intervallo QTc (vedi sezione 4.5).
E� noto che l�ipokaliemia sia un fattore di rischio per il prolungamento dell�intervallo QTc e per l�insorgenza di aritmie tipo �torsione di punta�.
Pertanto � necessario trattare adeguatamente l�ipokaliemia prima di iniziare il trattamento con Anafranil.
Anafranil deve essere somministrato con cautela in caso di trattamento concomitante con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina o diuretici (vedi sezione 4.5). A causa delle sue propriet� anticolinergiche, Anafranil deve essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di elevata pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso, ritenzione urinaria (es.
disfunzioni prostatiche). Considerando il rischio di tossicit� da serotonina, � consigliabile procedere con cautela nella somministrazione della dose raccomandata e nell�incremento della stessa se viene somministrato in concomitanza un altro farmaco serotoninergico.
La sindrome serotoninergica, con sintomi quali iperpiressia, mioclono, agitazione, crisi epilettiche, delirio e coma pu� comparire quando la clomipramina viene somministrata in concomitanza con farmaci serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici e litio.
E� consigliabile un periodo di �washout� di 2.3 settimane prima e dopo il trattamento con fluoxetina. E' noto che gli antidepressivi triciclici abbassano la soglia alle convulsioni, e pertanto Anafranil deve essere usato con estrema cautela in pazienti con epilessia o altri fattori predisponenti, es.
danni cerebrali di varia eziologia, uso concomitante di neurolettici, astinenza da alcol o da farmaci con propriet� anticonvulsive (es.
benzodiazepine).
Sembra che l'insorgenza di convulsioni sia dose-dipendente.
Non si deve pertanto superare la dose totale giornaliera raccomandata. Si raccomanda particolare cautela quando si somministrano antidepressivi triciclici a pazienti con gravi disfunzioni epatiche e tumori delle ghiandole surrenali (feocromocitoma, neuroblastoma) in quanto si possono provocare crisi ipertensive. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 5.
Molti pazienti con attacchi di panico hanno riportato una intensificazione dell'ansia all'inizio del trattamento con Anafranil (vedi sezione 4.2); questo effetto paradosso � molto evidente nei primi giorni di trattamento, per poi generalmente scomparire nell'arco di 2 settimane. E� stata occasionalmente osservata esacerbazione di stati psicotici in pazienti affetti da schizofrenia che assumono antidepressivi triciclici. In pazienti con disturbi affettivi bipolari in trattamento con antidepressivi triciclici � stata segnalata l'insorgenza di episodi di mania o ipomania durante la fase depressiva.
In questi casi � necessario ridurre il dosaggio o sospendere Anafranil e somministrare farmaci antipsicotici.
Dopo aver tenuto sotto controllo questi episodi, se necessario, si pu� riprendere un trattamento a basso dosaggio con Anafranil. Sono stati segnalati casi isolati di shock anafilattico.
Si raccomanda cautela qualora si somministri Anafranil per via endovenosa. Precauzioni Prima di iniziare il trattamento � opportuno controllare la pressione arteriosa del paziente, poich� i soggetti ipotesi o con instabilit� del sistema circolatorio possono reagire al farmaco con una caduta della pressione arteriosa. Si raccomanda particolare cautela nei pazienti ipertiroidei o nei pazienti che assumono preparati della tiroide, a causa della possibilit� di un aggravamento degli effetti indesiderati di natura cardiaca. Nel caso di pazienti con disfunzioni epatiche, � opportuno controllare periodicamenete i livelli degli enzimi epatici. Sebbene si siano riscontrati solo isolati casi di alterazione del numero dei globuli bianchi in seguito a trattamento con Anafranil, � opportuno effettuare periodici controlli della crasi ematica e monitorare l�insorgenza di sintomi quali febbre e mal di gola, particolarmente durante i primi mesi di terapia e nel corso di trattamenti prolungati. Come per altri antidepressivi triciclici, la contemporanea terapia elettroconvulsiva deve essere condotta solo da personale particolarmente esperto. Nei pazienti predisposti e negli anziani, gli antidepressivi triciclici possono provocare, soprattutto di notte, deliri e psicosi farmacoindotte, che scompaiono in pochi giorni non appena si sospende il farmaco. Il rischio di suicidio � legato alla depressione grave, e pu� persistere sino alla guarigione.
All�inizio del trattamento si possono ottenere buoni risultati abbinando all'antidepressivo un neurolettico o una benzodiazepina (vedi �Avvertenze� e sezione 4.5).
In seguito a trattamento con Anafranil � stato riportato un numero minore di decessi conseguenti a sovradosaggio rispetto ad altri antidepressivi triciclici. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 6.
Si raccomanda cautela qualora si somministri Anafranil in pazienti con stipsi cronica.
Gli antidepressivi triciclici possono provocare ileo paralitico, particolarmente nei pazienti anziani o costretti a letto per lunghi periodi. Prima di un intervento chirurgico che richiede anestesia locale o generale, � opportuno informare l'anestesista che il paziente � in trattamento con Anafranil (vedi sezione 4.5). Lunghi trattamenti con antidepressivi triciclici possono portare ad un aumento dell'incidenza delle carie dentali.
Si consiglia pertanto di effettuare controlli regolari durante trattamenti prolungati. La diminuzione della lacrimazione e l'accumulo di secrezioni mucoidi dovute alle propriet� anticolinergiche degli antidepressivi triciclici possono danneggiare l'epitelio corneale in pazienti portatori di lenti a contatto. Si deve evitare l'improvvisa interruzione del trattamento a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse (vedi sezione 4.8).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni di tipo farmacodinamico Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO): se Anafranil deve essere impiegato dopo un trattamento con un farmaco IMAO, deve trascorrere un intervallo di almeno due settimane (possono verificarsi gravi sintomi come crisi ipertensive, iperpiressia e quelli compatibili con una sindrome serotoninergica come mioclono, crisi di agitazione, delirio e coma).
La stessa cautela deve essere osservata quando viene somministrato un IMAO dopo un precedente trattamento con Anafranil.
In entrambi i casi, Anafranil o il farmaco IMAO devono essere inizialmente somministrati a basse dosi, che possono poi essere gradualmente aumentate monitorando gli effetti. Alcuni dati suggeriscono che Anafranil potrebbe anche essere somministrato soltanto 24 ore dopo un inibitore reversibile delle MAO-A (es.
moclobemide), ma l'intervallo di due settimane va in ogni caso osservato se l'inibitore delle MAO-A viene somministrato dopo un trattamento con Anafranil. Bloccanti dei neuroni adrenergici: Anafranil pu� diminuire o abolire l'effetto antipertensivo dei bloccanti dei neuroni adrenergici, come la clonidina, guanetidina, betanidina, reserpina e - metildopa.
Si consiglia pertanto di somministrare ai pazienti che necessitano un contemporaneo trattamento antipertensivo farmaci con differente meccanismo d'azione (es.
vasodilatatori, β- bloccanti). Farmaci simpaticomimetici: Anafranil non dovrebbe essere assunto insieme ad agenti simpaticomimetici come adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefrina, (inclusi spray nasali ed anestetici locali) perch� gli effetti cardiovascolari possono essere potenziati.
Antipertensivi: rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo). ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 7.
Farmaci con azione depressiva sul Sistema Nervoso Centrale: gli antidepressivi triciclici possono potenziare l'attivit� dell'alcool e di altri farmaci con azione depressiva sul Sistema Nervoso Centrale (es.
barbiturici, benzodiazepine, anestetici generali). Agenti anticolinergici: gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti di questo tipo di farmaci (es.
fenotiazine, farmaci antiparkinson, antistaminici, atropina, biperiden) a livello di occhio, Sistema Nervoso Centrale, intestino e vescica. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina: la somministrazione contemporanea pu� provocare effetti additivi sul sistema serotoninergico (vedi �Agenti serotoninergici�). Agenti serotoninergici: La sindrome serotoninergica pu� comparire quando la clomipramina viene somministrata in concomitanza con farmaci serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici e litio.
E� consigliabile un periodo di �washout� di 2.3 settimane prima e dopo il trattamento con fluoxetina. Diuretici: la somministrazione di diuretici pu� indurre ipokaliemia, che a sua volta aumenta il rischio di prolungamento del QTc e di aritmie tipo �Torsione di Punta�.
L�ipokaliema deve essere quindi adeguatamente trattata prima di iniziare il trattamento con Anafranil (vedi sezioni 4.2 e 4.4). Interazioni di tipo farmacocinetico Anafranil (clomipramina) � principalmente eliminato tramite il metabolismo.
La principale via metabolica � la demetilazione che porta alla formazione del metabolita attivo, N- desmetilclomipramina, seguita dall�idrossilazione e dall�ulteriore coniugazione della molecola base con il metabolita N-desmetilclomipramina.
Vari citocromi P450 sono coinvolti nella demetilazione, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2.
L�eliminazione di entrambe le sostanze attive avviene per idrossilazione che ha come agente catalizzante il CYP2D6.
La somministrazione contemporanea di inibitori del CYP2D6 pu� determinare un aumento della concentrazione di entrambi i componenti attivi, fino a circa 3 volte, in pazienti classificati, dal punto di vista del polimorfismo genetico, come metabolizzanti rapidi di debrisochina/sparteina, trasformandoli in soggetti metabolizzatori deboli.
La somministrazione concomitante di inibitori di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 pu� aumentare le concentrazioni di clomipramina e diminuire quelle di N-desmetilclomipramina, non necessariamente quindi impatta sugli effetti farmacologici complessivi.  Gli Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), come la moclobemide, che sono anche potenti inibitori in vivo di CYP2D6, sono controindicati in concomitanza con clomipramina;  Gli antiaritmici (come chinidina e propafenone), che sono potenti inibitori di CYP2D6, non dovrebbero essere utilizzati in concomitanza con gli antidepressivi triciclici; ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 8.
 Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina, o sertralina, che sono inibitori di CYP2D6, ed altri (es.: la fluvoxamina) che sono anche inibitori di CYP1A2 e CYP2C19, possono anche causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di Anafranil, con conseguenti effetti indesiderati. I livelli serici di clomipramina allo steady-state aumentano di circa 4 volte in seguito a somministrazione concomitante di fluvoxamina (l�N-desmetilclomipramina diminuisce di circa 2 volte);  L�uso concomitante di neurolettici (es.
fenotiazine) pu� provocare un aumento dei livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici, un�abbassamento della soglia epilettogena, e crisi epilettiche.
L�associazione con tioridazina pu� produrre aritmie cardiache gravi.  L�uso concomitante dell�antagonista del recettore dell�istamina2 (H2), la cimetidina (un inibitore di vari enzimi P450, inclusi CYP2D6 e CYP3A4) pu� aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antidepressivi triciclici, il cui dosaggio dovrebbe quindi essere ridotto.  Non sono documentate interazioni tra l�utilizzo cronico di contraccettivi orali (15 o 30 mg\die di etinilestradiolo) ed Anafranil (25 mg\die).
Gli estrogeni non sono noti per essere inibitori di CYP2D6, l�enzima coivolto maggiormente nella clearance della clomipramina e, quindi, non sono attese interazioni.
Sebbene, in pochi casi, con terapie ad alte dosi di estrogeni (50 mg\die) e dell�antidepressivo triciclico imipramina, sono stati notati aumento di effetti indesiderati e di risposta terapeutica, non � chiara la rilevanza tra questi casi e terapie con clomipramina ed estrogeni a basse dosi.
E� consigliabile un monitoraggio della risposta terapeutica agli antidepressivi triciclici somministrati in contemporanea ad alte dosi di estrogeni (50 mg) e potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.  Il metilfenidato (es.: Ritalin) pu� anche aumentare le concentrazioni degli antidepressivi triciclici potenzialmente tramite l�inibizione del loro metabolismo e pu� essere necessaria una riduzione della dose degli antidepressivi triciclici.  Alcuni antidepressivi triciclici possono potenziare l�effetto anticoagulante dei cumarinici, come warfarin, e ci� pu� avvenire tramite l�inibizione del loro metabolismo (CYP2C9).
Non � dimostrata la capacit� di clomipramina di inibire il metabolismo degli anticoagulanti, come warfarin; in ogni caso, per questi farmaci, � ritenuto opportuno un attento monitoraggio della protrombina plasmatica. La somministrazione concomitante di farmaci noti come induttori degli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e/o CYP1A2, possono accelerare il metabolismo e diminuire l�efficacia di Anafranil. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 9.
 Gli induttori di CYP3A e CYP2C, come la rifampicina o gli antiepilettici (es.: barbiturici, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina), possono diminuire le concentrazioni di clomipramina.  Induttori noti di CYP1A2 (es.
nicotina ed altri componenti delle sigarette), diminuiscono le concentrazioni plasmatiche dei farmaci triciclici.
Nei fumatori di sigarette, le concentrazioni plasmatiche allo �steady-state� erano diminuite in un rapporto 2: 1 rispetto ai non fumatori (nessuna variazione per l�N- desmetilclomipramina). La clomipramina � anche un inibitore dell�attivit� del CYP2D6 in vitro (Ki = 2,2 �M) ed in vivo e quindi pu� causare un incremento delle concentrazioni dei farmaci concomitanti che sono principalmente deattivati da CYP2D6 nei soggetti metabolizzatori rapidi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

I dati riguardanti la sicurezza d'impiego di Anafranil durante la gravidanza sono limitati.
Poich� si sono avute sporadiche segnalazioni di una possibile relazione tra l'uso di antidepressivi triciclici e l'insorgenza di effetti indesiderati nel feto (alterazioni dello sviluppo), si raccomanda di non usare il prodotto in gravidanza, a meno che il beneficio previsto non giustifichi il rischio potenziale sul feto. Nei neonati le cui madri avevano assunto Anafranil fino al momento del parto, sono stati osservati, durante le prime ore o giorni di vita, sintomi da astinenza come dispnea, letargia, coliche, irritabilit�, ipotensione o ipertensione, tremori\spasmi\convulsioni.
Per evitare l'insorgenza di questi sintomi, se possibile il trattamento con Anafranil dovrebbe essere gradualmente interrotto a partire almeno da 7 settimane prima della data presunta del parto. Poich� il principio attivo passa nel latte materno, i neonati non devono essere allattati da donne in trattamento con Anafranil; in alternativa le donne che vogliono allattare devono sospendere gradualmente il trattamento con Anafranil.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti in trattamento con Anafranil devono essere avvertiti che possono manifestarsi offuscamento della vista, sonnolenza e altri sintomi a carico del Sistema Nervoso Centrale (vedi sezione 4.8), nel qual caso � sconsigliable condurre veicoli, utilizzare macchinari o effettuare altre operazioni che richiedano un perfetto stato di vigilanza.
I pazienti devono inoltre essere avvertiti che l'assunzione di bevande alcoliche o di altri farmaci pu� potenziare questi effetti (vedi sezione 4.5).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati sono in genere di natura lieve e transitoria, e generalmente scompaiono proseguendo la terapia o eventualmente riducendo il dosaggio.
Non sempre sono correlati alla ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 10.
dose o ai livelli plasmatici.
Spesso � difficile distinguere gli effetti indesiderati dai sintomi della depressione quali stanchezza, disturbi del sonno, agitazione, ansia, stipsi e secchezza delle fauci. La comparsa di gravi effetti indesiderati neurologici o psichiatrici richiede l'interruzione del trattamento. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici, neurologici, psichiatrici o cardiovascolari.
La capacit� di metabolizzare ed eliminare il farmaco pu� infatti essere ridotta in questi pazienti, col rischio quindi di raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche a dosi terapeutiche. Stima della frequenza : Molto frequente: ≥ 10%; Frequente: ≥ 1% - < 10%; Non frequente: ≥ 0.1% - < 1%; Raro: ≥ 0.01% - < 0.1%; Molto raro: < 0.01% Sistema Nervoso Centrale Effetti anticolinergici Molto frequente: secchezza delle fauci, sudorazione, stipsi, disturbi di accomodazione visiva e visione offuscata, disturbi della minzione. Frequente: vampate di calore, midriasi. Molto raro: glaucoma, ritenzione urinaria. Effetti psichici Molto frequente: sonnolenza, affaticamento momentaneo, sensazione di non poter riposare, aumento dell'appetito. Frequente: confusione mentale, disorientamento, allucinazioni (soprattutto nei pazienti anziani o con morbo di Parkinson), stati ansiosi, agitazione, disturbi del sonno, mania, ipomania, aggressivit�, vuoti di memoria, depersonalizzazione, insonnia, incubi, peggioramento della depressione, difficolt� a concentrarsi, sbadigli. Non frequente: attivazione di sintomi psicotici. Effetti neurologici Molto frequente: capogiri, tremori, cefalee, mioclono. Frequente: delirio, disturbi della parola, parestesie, debolezza muscolare, ipertonia muscolare. Non frequente: convulsioni, atassia. Molto raro: modifiche dell'EEG, iperpiressia. Sistema cardiovascolare Frequente: ipotensione posturale, tachicardia sinusale, modifiche clinicamente irrilevanti dell'ECG in pazienti con normale quadro cardiologico, palpitazioni. Non frequente: aritmie, aumento della pressione sanguigna. Molto raro: disturbi della conduzione (es.
allargamento del complesso QRS, prolungamento dell�intervallo QTc, alterazioni del tratto PQ, blocco di branca, aritmie tipo �torsione di punta� in particolare in pazienti con ipokaliemia). ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 11.
Sistema gastrointestinale Molto frequente: nausea. Frequente: vomito, disturbi addominali, diarrea, anoressia. Fegato Frequente: innalzamento dei valori delle transaminasi. Molto raro: epatiti con o senza ittero. Ipersensibilit� Molto raro: alveoliti allergiche (polmoniti) con o senza eosinofilia, reazioni sistemiche anafilattiche/anafilattoidi inclusa ipotensione. Pelle Frequente: reazioni allergiche della pelle (rash cutanei, orticaria) fotosensibilit�, prurito. Molto raro: edema (locale o generalizzato), reazioni locali dopo iniezione intravenosa (tromboflebite, linfangite, sensazione di bruciore, reazioni allergiche della pelle), perdita dei capelli. Sistema endocrino e metabolismo Molto frequente: aumento del peso corporeo, disturbi della libido e della potenza. Frequente: galattorrea, aumento del seno. Molto raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Sangue Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia e porpora. Organi di senso Frequente: alterazione del gusto, tinnito. Vari A causa della improvvisa interruzione del trattamento o riduzione della dose, si possono verificare frequentemente nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, insonnia, cefalea, nervosismo, ansia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio con Anafranil iniettabile, pertanto le informazioni che seguono si riferiscono a casi di sovradosaggio con le forme orali. I segni e i sintomi di sovradosaggio da Anafranil sono simili a quelli segnalati per altri antidepressivi triciclici.
Le maggiori alterazioni si riscontrano a livello cardiaco e neurologico.
Nei bambini l'ingestione accidentale di Anafranil in qualunque dose va considerata come seria e potenzialmente fatale. Segni e sintomi ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 12.
I sintomi generalmente si manifestano entro 4 ore dall'ingestione e raggiungono la massima gravit� dopo 24 ore.
A causa del rallentato assorbimento (effetto anticolinergico), della lunga emivita e del circolo enteroepatico del farmaco, il paziente va considerato a rischio per 4.6 giorni. Si possono riscontrare i seguenti segni e sintomi: Sistema Nervoso Centrale: sonnolenza, stupore, coma, atassia, incapacit� a riposare, agitazione, iperreflessia, rigidit� muscolare, movimenti coreoatetoidi, convulsioni.
Inoltre, sono stati osservati sintomi riconducibili alla sindrome serotoninergica (es.: iperpiressia, mioclono, delirio e coma). Sistema cardiovascolare: aritmia, tachicardia, prolungamento dell�intervallo QTc ed aritmie incluse quelle tipo �torsione di punta�, disturbi della conduzione, insufficienza cardiaca, ipotensione, shock; in rarissimi casi arresto cardiaco. Depressione respiratoria, cianosi, vomito, midriasi, sudorazione, oliguria o anuria, febbre. Trattamento Non esiste un antidoto specifico, pertanto il trattamento � essenzialmente sintomatico e di supporto. Anche il solo sospetto di avvelenamento con antidepressivi triciclici, soprattutto nei bambini, richiede l'immediato ricovero ospedaliero e un'attenta sorveglianza per almeno 72 ore. Se il paziente � in stato di coscienza, indurre il vomito o effettuare una lavanda gastrica il pi� presto possibile.
Se il paziente non � cosciente, non indurre il vomito ed intubare la trachea prima di procedere alla lavanda gastrica.
Queste misure devono essere adottate anche 12 o pi� ore dopo che si � verificato il sovradosaggio, dal momento che le propriet� anticolinergiche del farmaco possono ritardare lo svuotamento gastrico.
La somministrazione di carbone attivo pu� essere utile per ridurre l'assorbimento del farmaco. I sintomi vanno trattati con metodi moderni di terapia intensiva; va previsto il monitoraggio continuo della funzione cardiaca, dei gas ematici, degli elettroliti.
Se necessario si devono adottare misure di emergenza, quali terapia anticonvulsivante, respirazione artificiale e rianimazione.
E' da evitare la somministrazione di fisostigmina, in quanto sono stati segnalati casi di grave bradicardia, asistolia e crisi epilettiche.
La dialisi peritoneale e l'emodialisi non apportano benefici in quanto le concentrazioni plasmatiche di clomipramina sono basse.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica Antidepressivo triciclico.
Inibitore del reuptake della noradrenalina e (preferenzialmente) della serotonina.
Codice ATC: N06A A04. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 13.
Meccanismo d'azione Le propriet� antidepressive di Anafranil sono probabilmente dovute alla sua capacit� di inibire il reuptake neuronale della noradrenalina (NA) e serotonina (5.HT) rilasciate nello spazio sinaptico; l'inibizione del reuptake della 5.HT sembra per� essere la componente predominante della sua attivit�. L'ampio spettro farmacologico di Anafranil comprende propriet�  -adrenolitiche, 1 anticolinergiche, antistaminiche e antiserotoninergiche (blocco dei recettori 5.HT). Effetti farmacodinamici Anafranil agisce sulla sindrome depressiva in toto, inclusi aspetti particolari quali rallentamento psicomotorio, umore depresso e ansia.
La risposta clinica di solito si manifesta dopo 2.3 settimane di trattamento. Anafranil inoltre esercita un effetto specifico, distinto da quello antidepressivo, nelle sindromi ossessivo-compulsive.
Negli stati dolorosi cronici dipendenti o meno da cause somatiche, il farmaco agisce probabilmente facilitando la trasmissione nervosa serotoninergica e noradrenergica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento La clomipramina somministrata per via orale � completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilit� della clomipramina immodificata � ridotta del 50% dal metabolismo di primo passaggio epatico, che la trasforma nel metabolita attivo N- desmetilclomipramina.
L'assunzione di cibo non altera in modo significativo la biodisponibilit� di clomipramina: � possibile un leggero ritardo nell'inizio dell'assorbimento e quindi un ritardo nel raggiungimento del picco plasmatico.
L'assorbimento delle compresse rivestite e delle compresse a rilascio prolungato � equivalente. Durante la somministrazione orale di dosi giornaliere costanti di Anafranil, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state mostrano una grande variabilit� tra paziente e paziente.
La dose di 75 mg giornalieri, suddivisi in 3 somministrazioni da 25 mg o una compressa a rilascio prolungato da 75 mg una volta al giorno, produce concentrazioni allo steady-state comprese tra 20 e 175 ng/ml. Le concentrazioni allo steady-state della desmetilclomipramina, metabolita attivo, seguono un andamento simile; tuttavia, esse hanno valori 40-85% pi� alti di quelli della clomipramina alla dose di 75 mg al giorno. Dopo somministrazioni ripetute endovena o intramuscolo di 50-150 mg giornalieri di Anafranil, le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono raggiunte nella seconda settimana di ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 14.
trattamento.
Queste variano da < 15 a 447 ng/ml per la clomipramina immodificata e da < 15 a 669 ng/ml per il metabolita attivo, la desmetilclomipramina. Distribuzione La clomipramina � legata alle proteine plasmatiche per il 97,6%. Il volume apparente di distribuzione � circa 12.17 l/kg di peso corporeo. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono circa il 2% di quelle nel plasma. La clomipramina si ritrova nel latte materno in concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Biotrasformazione La via metabolica principale della clomipramina � la demetilazione al metabolita attivo N- desmetilclomipramina.
L�N-desmetilclomipramina pu� essere formato da vari enzimi P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2.
La clomipramina e l�N-desmetilclomipramina sono idrossilati a formare l�8.idrossiclomipramina o l�8.idrossi-N-desmetilclomipramina.
L�attivit� dei metaboliti 8.idrossi non � stata definita in vivo.
La clomipramina � anche idrossilata alla posizione 2.
e l�N-desmetilclomipramina pu� essere ulteriormente demetilata a formare didesmetilclomipramina.
I metaboliti 2.
e 8.idrossi sono escreti principalmente come glucuronidi nell�urina.
L�eliminazione dei componenti attivi, clomipramina e N- desmetilclomipramina, attraverso la formazione di 2.
e 8.idrossiclomipramina � catalizzata dal CYP2D6.
Eliminazione La clomipramina e la desmetilclomipramina sono eliminate dal plasma con una emivita rispettivamente di 21 ore (range: 12.36 ore) e 36 ore. Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa l'emivita plasmatica � risultata rispettivamente 25 ore (range 20-40 ore) e 18 ore. Circa 2/3 di una singola dose di clomipramina vengono escreti in forma di coniugati idrosolubili nell'urina e circa 1/3 nelle feci.
La quantit� di clomipramina immodificata e di desmetilclomipramina escreti nell'urina ammonta rispettivamente a circa il 2% e 0,5% della dose somministrata. Popolazioni particolari di pazienti Nei pazienti anziani le concentrazioni plasmatiche di clomipramina risultano pi� elevate rispetto ai pazienti pi� giovani, in quanto hanno una pi� bassa clearance plasmatica. Non sono disponibili dati riguardanti la farmacocinetica di clomipramina nei casi di insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Anafranil non risulta avere, dai dati sperimentali disponibili, alcun effetto mutageno, carcinogenico o teratogenico. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 15.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite: lattosio; glicerina; amido di mais; talco; magnesio stearato; saccarosio; gelatina; metilidrossi-propilcellulosa; polivinilpirrolidone-polivinil- acetato; titanio biossido; cellulosa microcristallina; ferro ossido giallo; polietilenglicole-8000; polivinilpirrolidone. ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite: silice colloidale anidra; lattosio; acido stearico; glicerina; amido di mais; talco; magnesio stearato; ferro ossido giallo; titanio biossido; polivinilpirrolidone-polivinilacetato; metilidrossi-propilcellulosa; cellulosa microcristallina; polietilenglicole-8000; polivinilpirrolidone; saccarosio. ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato: silice colloidale anidra; calcio fosfato bibasico; calcio stearato; dispersione di poliacrilati al 30%; metilidrossi-propilcellulosa; ferro ossido rosso; gliceril-polietilenglicole ossistearato; talco; titanio biossido. ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: glicerina; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile di Anafranil con soluzione iniettabile di diclofenac.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg e 25 mg compresse rivestite: Conservare le compresse nella confezione originale. ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: Conservare le fiale nella confezione originale.
Tenere fuori della portata dei bambini.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

 

ANAFRANIL  10 mg compresse rivestite: astuccio 50 compresse rivestite.  Blister PVC;
PVC/PCTFE.             � 3,56  
ANAFRANIL  25 mg compresse rivestite: astuccio 20 compresse rivestite.  Blister PVC;

 PVC/PCTFE, PVC/PE/PVDC.    � 2,94 ANAFRANIL  75  mg  compresse  a  rilascio  prolungato:  astuccio  20  compresse  (divisibili)  a rilascio prolungato.
Blister PVC; PVC/PCTFE, PVC/PE/PVDC.  � 7,17ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: scatola 5 fiale.
Fiale di vetro. � 3,00 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile Apertura delle fiale a rottura predeterminata: prendere la fiala con il punto colorato rivolto verso l'alto e romperla con un movimento secco. ANAFRANIL - torna all'INDICE farmaci 16.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DEFIANTE FARMAC�UTICA, Lda Rua dos Ferreiros, 260 � Funchal, Madeira (Portogallo) Concessionaria per l�Italia: BIOFUTURA PHARMA S.p.A. Via Pontina km 30,400 � 00040 Pomezia (Roma)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite: AIC n.
021643022 ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite: AIC n.
021643010 ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato: AIC n.
021643046 ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: AIC n.
021643034

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ANAFRANIL 10 mg compresse rivestite: Prima autorizzazione: 15.07.1972 Rinnovo: 01.06.2005 ANAFRANIL 25 mg compresse rivestite: Prima autorizzazione: 09.03.1970 Rinnovo: 01.06.2005 ANAFRANIL 75 mg compresse a rilascio prolungato: Prima autorizzazione: 09.03.1991 Rinnovo: 01.06.2005 ANAFRANIL 25 mg/2 ml soluzione iniettabile: Prima autorizzazione: 09.03.1970 Rinnovo: 01.06.2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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