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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

AREDIA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Aredia 15: pamidronato disodico 15 mg + fiala solvente (acqua per preparazioni iniettabili) 5 ml.

Aredia 30: pamidronato disodico 30 mg + fiala solvente (acqua per preparazioni iniettabili) 10 ml.

Aredia 60: pamidronato disodico 60 mg + fiala solvente (acqua per preparazioni iniettabili) 10 ml.

Aredia 90: pamidronato disodico 90 mg + fiala solvente (acqua per preparazioni iniettabili) 10 ml.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere liofilizzata e solvente per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo.

Osteolisi neoplastica con ipercalcemia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Aredia non deve mai essere somministrato in bolo ma diluito in una soluzione per infusione priva di calcio (es. sodio cloruro 0,9%), infusa lentamente.

La velocità di infusione non deve mai superare i 60 mg/ora (1 mg/min) e la concentrazione di Aredia nella soluzione di infusione non deve essere superiore a 90 mg/250 ml. Normalmente una dose di 90 mg dovrebbe essere somministrata mediante infusione di 250 ml di soluzione per infusione della durata di 2 ore. Tuttavia nei pazienti affetti da mieloma multiplo e in quelli con ipercalcemia neoplastica, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg somministrata in 500 ml per 4 ore.

Allo scopo di ridurre al minimo le reazioni al sito di infusione la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.

Adulti e anziani

- Metastasi ossee prevalentemente litiche

La dose di Aredia raccomandata per il trattamento delle metastasi ossee e nel mieloma multiplo è di 90 mg somministrati in singola infusione ogni 4 settimane.

Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia ad intervalli di 3 settimane, anche Aredia, alla dose di 90 mg, può essere somministrato ogni 3 settimane.

- Osteolisi neoplastica con ipercalcemia

Prima o durante il trattamento con Aredia, si raccomanda di reidratare il paziente con una soluzione salina.

La dose totale di Aredia da utilizzare in corso di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcemia del paziente. La seguente tabella riporta indicazioni derivate da dati clinici su valori di calcemia non corretti; il medesimo intervallo di dosi può essere utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all'albumina in pazienti reidratati:

Calcemia iniziale Dose totale consigliata
(mmol/l) (mg%) (mg)
fino a 3,0 fino a 12,0 15-30
3,0-3,5 12,0-14,0 30-60
3,5-4,0 14,0-16,0 60-90
> 4,0 > 16,0 90

La dose totale di Aredia può essere somministrata sia in infusione singola sia in infusione multipla per 2-4 giorni consecutivi. La massima dose per ciclo di terapia è di 90 mg sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute.

Una significativa diminuzione della calcemia viene generalmente osservata dopo 24-48 ore dalla somministrazione di Aredia e la normalizzazione viene generalmente raggiunta entro 3-7 giorni. Se la normocalcemia non viene raggiunta in questo periodo di tempo, può essere somministrata un'ulteriore dose.

La durata della risposta può variare da paziente a paziente ed il trattamento può essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia.

L'esperienza clinica raggiunta fino ad oggi suggerisce che Aredia può diminuire di efficacia all'aumentare dei trattamenti.

Insufficienza renale

Gli studi di farmacocinetica indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado. A titolo precauzionale tuttavia, fino a che non sarà acquisita ulteriore esperienza clinica si raccomanda di non superare la velocità massima di infusione di 20 mg/ora.

Bambini

Non esistono esperienze cliniche relativamente all'uso di Aredia nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità ai componenti o a sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Avvertenze

Aredia non deve essere somministrato in bolo poiché alte concentrazioni locali possono produrre reazioni in sede di infusione. Aredia deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedi paragrafo "Posologia e modo di somministrazione")

Si consiglia di non somministrare Aredia contemporaneamente ad altri bifosfonati poiché il loro effetto combinato non è ancora stato studiato.

In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono precipitare crisi convulsive.

Precauzioni

Dopo l'inizio della terapia con Aredia devono essere attentamente monitorati gli elettroliti sierici, il calcio ed i fosfati.

I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.

I pazienti che ricevono frequenti infusioni di Aredia per periodi di tempo prolungati, specialmente se con pregresse malattie renali o predisposizione all'insufficienza renale (es. pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a periodici controlli dei parametri routinari clinici e di laboratorio, relativi alla funzionalità renale; è stato infatti segnalato un deterioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale) in seguito a trattamento a lungo termine con Aredia nei pazienti con mieloma multiplo. Tuttavia in questi pazienti si era già instaurata una progressione della malattia di base e/o erano già presenti complicazioni concomitanti e pertanto non è stata dimostrata una relazione causale con Aredia.

Nei pazienti con malattie cardiache (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia) un ulteriore carico salino può peggiorare il quadro clinico così come la potenziale iperpiressia (sintomi simil-influenzali).

Interazioni - [Vedi Indice]Aredia è stato somministrato in concomitanza con i più comuni farmaci antitumorali senza interazioni.

Somministrando Aredia in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave è stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una più rapida diminuzione della calcemia.

Poiché il pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, può interferire con esami scintigrafici.

04.6 Gravidanza ed allattamento.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Aredia è controindicato nelle donne in gravidanza e che allattano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

I pazienti devono essere avvisati che, anche se in casi rari, dopo l'infusione di Aredia possono insorgere sonnolenza o letargia.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Le reazioni avverse con Aredia sono solitamente modeste e transitorie. Le reazioni più comuni sono di ipocalcemia sintomatica e febbre (aumento della temperatura corporea di 1-2 °C), che si manifesta generalmente entro 48 ore dall'infusione. La febbre si risolve generalmente in modo spontaneo e non richiede alcun trattamento. L'ipocalcemia asintomatica è rara.

Stima della frequenza: frequente >10%, occasionale >1-10%, rara >0.001-1%, casi isolati <0.001%.

In particolare sono stati osservati i seguenti effetti collaterali:

Effetti collaterali generali

Frequenti: febbre e sintomi simil-influenzali, talvolta accompagnati da malessere, brividi, fatica e vampate

Reazioni locali

Occasionali: reazioni in sede di infusione: dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite o tromboflebite.

Apparato muscolo scheletrico

Occasionali: dolori ossei transitori, artralgia, mialgia, dolori generalizzati.

Rari: crampi muscolari.

Apparato gastroenterico

Occasionali: nausea, vomito.

Rari: anoressia, dolori addominali, diarrea, stipsi, dispepsia.

In casi isolati è stata segnalata gastrite.

Sistema nervoso centrale

Occasionali: mal di testa.

Rari: ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), agitazione, confusione, sonnolenza, insonnia, capogiri, letargia.

In casi isolati: convulsioni, allucinazioni visive.

Sangue

Occasionali: linfocitopenia.

Rari: anemia, leucopenia.

In casi isolati: trombocitopenia.

Apparato cardiovascolare

Rari: ipotensione, ipertensione.

In casi isolati: insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare), insufficienza cardiaca congestizia (edema) da carico di liquidi.

Apparato renale

In casi isolati: ematuria, insufficienza renale acuta, deterioramento delle condizioni renali preesistenti.

Cute e annessi

Rari: rash, prurito.

Sensi

In casi isolati congiuntivite, uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, xantopsia.

Altri

In casi isolati: riattivazione dell'Herpes simplex o zoster.

Variazioni dei parametri biochimici

Frequenti: ipocalcemia, ipofosfatemia.

Occasionali: ipomagnesemia.

Rari: iperkaliemia, ipokaliemia, ipernatriemia.

In casi isolati: alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, aumento della creatinemia e della azotemia.

Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili alla malattia di base e non per tutti è provata una correlazione con la terapia con Aredia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

I pazienti che ricevono dosi più alte di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati. Nell'eventualità si manifesti ipocalcemia con parestesie, tetania e ipotensione, si può intervenire somministrando un'infusione di calcio gluconato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Classe terapeutica

Bifosfonati. Inibitori del riassorbimento osseo.

Effetti farmacodinamici

Il pamidronato disodico è un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.

In vivo l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti è almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro.

Il pamidronato disodico inibisce l'accesso dei precursori osteoclastici all'osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attività di riassorbimento.

Tuttavia, l'effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull'osso sembra essere il meccanismo d'azione predominante sia in vitro che in vivo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l'osteolisi tumorale quando venga somministrato prima o al momento dell'inoculazione o trapianto delle cellule tumorali.

Le modificazioni biochimiche che riflettono l'effetto inibitorio dell'Aredia sull'osteolisi tumorale e specificamente sull'ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e in secondo luogo da una diminuzione dell'escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina.

L'ipercalcemia può provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare; quest'ultima può causare un aumento della creatinina sierica. Controllando l'ipercalcemia, Aredia migliora la velocità di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti.

Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Aredia previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcemia, fratture patologiche, compromissioni midollari, necessità di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell'uso di analgesici. Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Aredia porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee. Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si può manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi.

La remissione clinica e biochimica della malattia è stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell'idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Caratteristiche generali

Il pamidronato ha una forte affinità per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentali.

I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente.

Assorbimento

Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa e pertanto l'assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell'infusione.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato crescono rapidamente dopo l'inizio dell'infusione e decrescono dopo la sua sospensione. L'emivita apparente nel plasma è di circa 0,8 ore.

Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di 2-3 ore o più.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche di pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora.

Questa percentuale di pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell'animale che nell'uomo, dopo ciascuna infusione.

Pertanto, l'accumulo di pamidronato nell'osso non è limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.

La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche è relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio siano patologicamente elevate.

Eliminazione

Il pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione.

Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata.

La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione.

La percentuale di dose trattenuta dal corpo è indipendente sia dalla dose (15-180 mg) che dalla velocità di infusione (1,25 - 60 mg/h). L'eliminazione di pamidronato nelle urine è biesponenziale, con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente.

La clearance totale apparente è di circa 180 ml/min e la clearance renale apparente è di circa 54 ml/min. La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina.

La clearance epatica e metabolica del pamidronato è insignificante; l'eventuale insufficienza epatica non influenza pertanto la farmacocinetica di Aredia.

Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialità di interagire con altri farmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico.

L'AUC plasmatica media è approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min). L'escrezione urinaria diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina, sebbene la quantità totale escreta nelle urine non sia molto influenzata dalla funzionalità renale. Pertanto la ritenzione di pamidronato è simile nei pazienti con o senza insufficienza renale e un aggiustamento del dosaggio non è necessario in questi pazienti quando vengano utilizzate le dosi consigliate.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

La tossicità del pamidronato è caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, particolarmente i reni. Il composto non è mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Flacone liofilizzato contiene: mannitolo, acido fosforico 85%, q.b. a pH 6,5

Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Aredia non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione endovenosa contenenti calcio poiché può formare cationi bivalenti complessi.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C. L'Aredia ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili è stabile a 8 °C per circa 24 ore. Le soluzioni ricostituite che devono essere ulteriormente diluite con uno dei diluenti consigliati per infusione intravenosa, se conservate a temperatura ambiente devono essere utilizzate entro 24 ore dal momento in cui è stata fatta la prima ricostituzione.

Eliminare le porzioni di soluzione non utilizzate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Flaconi in vetro incolore, tipo III.

Astuccio da 4 flaconi di liofilizzato da 15 mg più 4 fiale solvente

Astuccio da 2 flaconi di liofilizzato da 30 mg più 2 fiale solvente

Astuccio da 1 flacone di liofilizzato da 60 mg più 1 fiala solvente

Astuccio da 1 flacone di liofilizzato da 90 mg più 1 fiala solvente

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

La polvere contenuta nei vials deve essere prima dissolta in acqua sterile per preparazioni iniettabili, cioè 15 mg in 5 ml e 30 mg, 60 mg, o 90 mg in 10 ml. L'acqua sterile per preparazioni iniettabili è fornita in fiale insieme ai flaconi di liofilizzato. Il pH della soluzione ricostituita è di 6,0-7,4. La soluzione ricostituita deve prima essere ulteriormente diluita con una soluzione per infusione che non contenga calcio (0,9% di cloruro di sodio o 5% di glucosio) prima della somministrazione. È importante che la polvere sia completamente sciolta prima che la soluzione ricostituita venga ulteriormente diluita.

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- [Vedi Indice]

NOVARTIS FARMA S.p.A.

S.S. 233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Aredia 15 AIC n. 028150023

Aredia 30 AIC n. 028150035

Aredia 60 AIC n. 028150047

Aredia 90 AIC n. 028150050

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Uso limitato ad ospedali e case di cura.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Aredia 15: prima autorizzazione: 16.-992. Rinnovo:16.-997

Aredia 30: prima autorizzazione: 8.6.1998

Aredia 60: prima autorizzazione: 8.6.1998

Aredia 90: prima autorizzazione: 8.6.1998

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]

Non compete.

12.0 - [Vedi Indice]

Febbraio 1999.



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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