ARICEPT 5 - 10 mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] ARICEPT 5 mgARICEPT 10 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa da 5 mg contiene:Principio attivo:Donepezil cloridrato 5 mg (pari a donepezil base 4,56 mg)Ciascuna compressa da 10 mg contiene:Principio attivo:Donepezil cloridrato 10 mg (pari a donepezil base 9,12 mg)

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse film rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ARICEPT � indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato.Le speciali avvertenze e precauzioni per l�uso relative a questa indicazione sono riportate nella Sezione 4.4.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti/AnzianiIl trattamento deve iniziare al dosaggio di 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera).
ARICEPT deve essere assunto per via orale alla sera, prima di coricarsi.
Il dosaggio di 5 mg/die dovr� essere mantenuto per almeno un mese per poter valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazionisteady-state di donepezil cloridrato.
Dopo la valutazione clinica del trattamento somministrato per un mese al dosaggio di 5 mg/die, la dose di ARICEPT potr� essere portata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera).
La massima dose giornaliera raccomandata � di 10 mg/die.
Dosaggi superiori a 10 mg/die non sono stati ancora sperimentati nel corso di studi clinici.Quando la somministrazione del farmaco viene sospesa, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di ARICEPT.
Non vi sono prove di un effetto �rebound� in seguito all�interruzione improvvisa della terapia.Pazienti con compromissione della funzionalit� renale ed epaticaIl medesimo schema posologico pu� essere applicato ai pazienti con compromissione della funzionalit� renale e a quelli con compromissione della funzionalit� epatica di grado lieve-moderato, perch� la clearance di donepezil cloridrato non viene modificata in questi pazienti.Pazienti pediatriciLa somministrazione di ARICEPT nei pazienti pediatrici � sconsigliata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ARICEPT � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� accertata verso donepezil cloridrato, i derivati della piperidina oppure gli eccipienti contenuti nella formulazione.ARICEPT � controindicato durante la gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer.
La diagnosi deve essere effettuata in conformit� alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10).
La terapia con donepezil pu� essere avviata solo se � disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco.
La terapia di mantenimento pu� proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato.
Quando l'effetto terapeutico non � pi� evidente deve essere presa in considerazione la possibilit� di interrompere il trattamento.
La risposta individuale al trattamento con donepezil non pu� essere prevista.
Non � stato valutato l'uso di ARICEPT nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p.es.
deterioramento della funzione cognitiva correlato all'et�).Anestesia: ARICEPT, inibitore della colinesterasi, pu� determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina.Disturbi cardiovascolari: A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (p.es.
bradicardia).
L�effetto di questo meccanismo pu� essere particolarmente rilevante nei pazienti con �malattia del nodo del seno� o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o senoatriale.
Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni.
Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l�eventualit� di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate.Disturbi gastrointestinali: I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l�insorgenza di eventuali sintomi.
Tuttavia, gli studi clinici condotti con ARICEPT non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale.Disturbi genitourinari: I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ci� non � stato osservato nel corso degli studi clinici condotti con ARICEPT.Disturbi neurologici:Convulsioni: I farmaci colinomimetici possono causare convulsioni generalizzate.
Tuttavia, i disturbi convulsivi possono essere una manifestazione della Malattia di Alzheimer.I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali.Disturbi polmonari: A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi dovrebbero essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma o di pneumopatia ostruttiva.La somministrazione concomitante di ARICEPT con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'esperienza clinica con donepezil � attualmente limitata.
Per questo motivo, non tutte le interazioni potrebbero essere state rilevate.
Il medico che prescrive donepezil deve essere consapevole che la somministrazione del farmaco pu� causare nuove interazioni ad oggi sconosciute.Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell�uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina.
Il metabolismo di donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina.
Gli studiin vitro hanno dimostrato che l�isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil.
Gli studi di interazione farmacologica condottiin vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina, rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil.
Pertanto, questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil.
In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%.
Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil.
Poich� non si conosce l'entit� di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura.
Donepezil cloridrato pu� interferire con i farmaci dotati di attivit� anticolinergica.
E� inoltre possibile un�attivit� sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Gli studi di teratogenicit� condotti su ratte gravide e coniglie gravide con dosi rispettivamente 80 e 50 volte superiori alla dose massima utilizzata nell�uomo non hanno evidenziato segni di un potenziale teratogeno.
Tuttavia, nel corso di uno studio condotto su ratte gravide con dosaggi corrispondenti a circa 50 volte la dose massima raccomandata nell�uomo, somministrati dal 17� giorno di gestazione fino al 20� giorno post-partum, � stato osservato un lieve incremento nel numero dei nati morti ed una lieve riduzione del tasso di sopravvivenza dei ratti neonati nei primi 4 giorni di vita.
Quando il farmaco � stato somministrato ad un dosaggio pi� basso, corrispondente a circa 15 volte la dose massima raccomandata nell�uomo, non � stato osservato nessun effetto.ARICEPT non deve essere utilizzato durante la gravidanza.AllattamentoNon � noto se donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano.
Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l'allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La Demenza di Alzheimer pu� compromettere la capacit� di guidare o di usare macchinari.
Inoltre, donepezil pu� causare affaticabilit�, leggera vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia.
Il medico curante deve valutare costantemente la capacit� dei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi pi� comuni (incidenza �5% e frequenza doppia rispetto a quella riscontrata con placebo) sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilit�, nausea, vomito e insonnia.Altri eventi avversi comunemente riportati (incidenza �5% e � placebo) sono mal di testa, dolore, incidenti, raffreddori comuni, disturbi addominali e leggera vertigine.Sono stati segnalati casi di sincope e bradicardia, e rari casi di blocco senoatriale, blocco atrioventricolare e convulsioni.Raramente sono stati segnalati casi di disfunzione epatica, inclusa epatite.
Nei casi di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con ARICEPT.Sono stati riportati sintomi psichiatrici tra cui allucinazioni, agitazione e comportamento aggressivo che si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento.
Sono stati inoltre segnalati casi di anoressia, ulcera gastrica e duodenale ed emorragia gastrointestinale.Raramente sono stati segnalati sintomi extrapiramidali.Sono stati osservati alcuni minimi incrementi nelle concentrazioni sieriche della creatinchinasi muscolare.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donepezil cloridrato somministrato a topi e ratti � stata calcolata una dose letale media di farmaco pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell�uomo, uguale a 10 mg/die.
Nel corso degli studi clinici condotti sugli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dose-correlata, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura corporea.Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi pu� causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni.
Esiste la possibilit� di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, pu� esitare nel decesso del paziente.Come per tutti i casi di sovradosaggio, � necessario avvalersi di misure generali di supporto.
Gli anticolinergici terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati quali antidoto in caso di sovradosaggio di ARICEPT.
Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1.0 a 2.0 mg E.V.
con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica.
Alterazioni delle risposte pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari come il glicopirrolato.
Non � noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, o emofiltrazione).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile della acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello.
Donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenzain vitro pari a 1000 volte quella della butirilcolinesterasi, enzima principalmente presente al di fuori del sistema nervoso centrale.Nei pazienti affetti dalla Demenza di Alzheimer che hanno preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di ARICEPT da 5 mg o 10 mg ha determinato un’inibizione dell’attività dell'aceticolinesterasi allosteady-state (misurata nelle membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3% rispettivamente, quando rilevate dopo la somministrazione del farmaco.
E' stato osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) negli eritrociti in seguito all'impiego di donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva.
La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata.
Pertanto, non è possibile affermare che Aricept possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia.L’efficacia del trattamento con ARICEPT è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno.Negli studi clinici della durata di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil, è stata effettuata un’analisi basata su una combinazione di 3 criteri di efficacia:ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance cognitiva),Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) eActivities of Daily Living Subscale dellaClinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale).Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati:Risposta = Miglioramento allaADAS-Cog di almeno 4 puntiNessun deterioramento alla CIBICNessun deterioramento alla Activities of Daily Living Subscale dellaClinical Dementia Rating Scale

% di Risposta
Popolazione“Intent to treat” Popolazione valutabile
n="3"65 n="3"52
Gruppo Placebo 10% 10%
Gruppo Aricept 5 mg 18%* 18%*
Gruppo Aricept 10 mg 21%* 22%**

* p<0.05**p<0.01Aricept ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicatiresponder al trattamento.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale.
Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose.
L'emivita di eliminazione terminale � di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla di singole dosi giornaliere consente un raggiungimento graduale dellosteady-state.
Una concentrazione quasi sovrapponibile alla concentrazionesteady-state viene raggiunta entro 3 settimane dall'inizio della terapia.
Una volta raggiunto losteady-state, le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato e l'attivit� farmacologica ad esse correlata presentano una variazione minima nell'arco della giornata.L'assunzione di cibo non altera l'assorbimento di donepezil cloridrato.Distribuzione: Donepezil cloridrato � per il 95% legato alle proteine plasmatiche.
Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil.
La distribuzione di donepezil cloridrato nei diversi tessuti corporei non � stata studiata in modo definitivo.
Tuttavia, nel corso di uno studio sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari sani maschi, � stato osservato che 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, circa il 28% del farmaco non viene eliminato.
Questo dato suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni.Metabolismo/Escrezione: Donepezil cloridrato viene escreto immodificato nelle urine e viene metabolizzato dal sistema citocromo P450 in diversi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati identificati.
In seguito alla somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14C, la radioattivit� plasmatica, espressa quale percentuale della dose somministrata, era principalmente presente sotto forma di donepezil cloridrato immodificato (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - l'unico metabolita che presenta un'attivit� simile a quella di donepezil cloridrato), donepezil-cis-N-ossido (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) e il coniugato glucuronide del 5-O-desmetil donepezil (3%).
Circa il 57% della radioattivit� totale somministrata � stato eliminato nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; questo fatto suggerisce che la biotrasformazione e l'escrezione urinaria sono le principali vie di eliminazione.Non vi sono prove che suggeriscano che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti rientrano in circolo a livello enteroepatico.Le concentrazioni plasmatiche di donepezil diminuiscono con un�emivita di circa 70 ore.Il sesso, la razza ed il tabagismo non determinano alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato.
La farmacocinetica di donepezil non � stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer.
Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione di stimolatore colinergico (vedi Sezione 4.9).
Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi.
Alcuni effetti clastogenici sono stati osservatiin vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatichesteady-state.
Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modelloin vivo del micronucleo del topo.
Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno.Donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla fertilit� dei ratti e non sono stati rilevati effetti teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando � stato somministrato a ratte gravide con dosaggi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell�uomo (vedi Sezione 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.Il film di rivestimento contiene: talco, polietilenglicole, hypromellosio, titanio biossido, ossido di ferro giallo sintetico (come colorante solo nelle compresse da 10 mg).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

ARICEPT 5 mg: confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse.ARICEPT 10 mg: confezione in blister opaco PVC contenente 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non sono richieste particolari precauzioni per l�uso del prodotto.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Italiana S.p.A.S.S.
156, Km 50 - 04010 Borgo San Michele (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ARICEPT 5 mg: AIC n.
033254018/MARICEPT 10 mg: AIC n.
033254020/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

25 Luglio 1997

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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