AVANDAMET
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AVANDAMET 1 mg/500 mg compresse rivestite con film.�

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 1 mg di rosiglitazone (come rosiglitazone maleato) e 500 mg di metformina cloridrato (corrispondenti a 390 mg di metformina base libera).
Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film di colore giallo, contrassegnate con �gsk� da un lato e �1/500� dall�altro.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

AVANDAMET � indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 particolarmente in pazienti sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale.�

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La normale dose iniziale di AVANDAMET � di 4 mg/die di rosiglitazone pi� 2000 mg/die di metformina cloridrato (somministrati mediante due compresse di AVANDAMET da 1 mg/500 mg, due volte al giorno).
Il rosiglitazone pu� essere aumentato ad 8 mg/die dopo 8 settimane se sia necessario un maggiore controllo glicemico.
La massima dose giornaliera raccomandata � di 8 mg/2000 mg (questo dosaggio � ottenibile con AVANDAMET da 2 mg/500 mg, somministrando 2 compresse, due volte al giorno).
Pu� essere presa in considerazione la titolazione della dose di rosiglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima di trasferire il paziente al trattamento con AVANDAMET.
Qualora sia clinicamente appropriato, pu� essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con AVANDAMET.
Assumere AVANDAMET con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, pu� ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.
Anziani Si deve sottoporre a controllo regolare la funzione renale dei pazienti anziani che assumono AVANDAMET in quanto la metformina � escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una riduzione nella funzione renale stessa (vedere sezioni 4.3 e 4.4).
2 Pazienti con insufficienza renale AVANDAMET non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale o disfunzione renale, ad es.
livelli di creatinina sierica >135 micromoli/l nei maschi e >110 micromoli/l nelle femmine e/o clearance della creatinina < 70 ml/min (vedere sezioni 4.3 e 4.4).
Bambini ed adolescenti Non vi sono dati disponibili sull�uso di rosiglitazone in pazienti di et� inferiore ai 18 anni, e pertanto l�impiego di AVANDAMET non � raccomandato in questo gruppo di et�.
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04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

AVANDAMET � controindicato in pazienti con: - ipersensibilit� al rosiglitazone, alla metformina cloridrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti - insufficienza cardiaca o precedenti di insufficienza cardiaca (stadi da I a IV della classificazione NYHA) - patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come: -insufficienza cardiaca o respiratoria - infarto del miocardio recente - shock - insufficienza epatica - intossicazione alcolica acuta, alcolismo (vedere sezione 4.4) - chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico - insufficienza renale o disfunzione renale, ad es.
livelli di creatinina sierica >135 micromoli/l nei maschi e >110 micromoli/l nelle femmine e/o clearance della creatinina < 70 ml/min (vedere sezione 4.4) - condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale, come: -disidratazione -infezione grave -shock -somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere sezione 4.4) - allattamento.
AVANDAMET � anche controindicato all�uso con insulina (vedere sezione 4.4).�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Non esiste esperienza clinica relativa ad altri agenti ipoglicemizzanti orali somministrati in concomitanza con AVANDAMET o con metformina e rosiglitazone somministrati assieme.
Acidosi lattica L�acidosi lattica � una complicazione metabolica molto rara, ma grave, che si verifica a causa dell�accumulo di metformina.
I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale.
L�incidenza di acidosi lattica pu� e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia.
Diagnosi: L�acidosi lattica � caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma.
I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori alle 5 millimoli/l ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Se si sospetta acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con il medicinale ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere sezione 4.9).
Funzione renale 3 Poich� la metformina � escreta dal rene, devono essere verificate con regolarit� le concentrazioni della creatinina nel siero: - almeno una volta all�anno in pazienti con normale funzione renale - almeno da due a quattro volte all�anno in pazienti con livelli della creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani.
La diminuzione della funzione renale � un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani.
Deve essere esercitata particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale possa divenire insufficiente, per esempio quando si instaura una terapia antiipertensiva o con diuretici oppure quando si inizi un trattamento con FANS.
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca Il rosiglitazone pu� causare ritenzione di liquidi che possono aggravare o precipitare una insufficienza cardiaca.
Devono essere posti sotto controllo i segni e sintomi di una ritenzione di liquidi, incluso l�aumento di peso.
Il possibile contributo della ritenzione di liquidi all�aumento di peso deve essere verificato individualmente.
Molto raramente � stato segnalato un aumento di peso rapido ed eccessivo, come segnale di ritenzione di liquidi.
I pazienti debbono essere controllati per verificare la presenza di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, particolarmente quelli con riduzione della riserva cardiaca.
AVANDAMET deve essere interrotto se si verifica un qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco.
E� stato osservato un aumento dell�incidenza di insufficienza cardiaca in studi clinici nei quali rosiglitazone veniva impiegato in combinazione con insulina.
Pertanto AVANDAMET � controindicato in combinazione con insulina.
E� stata segnalata inoltre con maggior frequenza insufficienza cardiaca in pazienti con una storia di insufficienza cardiaca, in pazienti anziani e in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Poich� i FANS ed il rosiglitazone sono associati con la ritenzione di liquidi, la somministrazione concomitante di tali farmaci pu� aumentare il rischio di edema.
Monitoraggio della funzione epatica Durante l�esperienza successiva alla commercializzazione di rosiglitazone vi sono state rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedere sezione 4.8).
Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore).
Pertanto, in tutti i pazienti, gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con AVANDAMET e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico.
La terapia con AVANDAMET non deve essere iniziata in pazienti con innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT >2,5 volte il limite superiore del valore normale) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.
Se i livelli di ALT sono aumentati di oltre 3 volte rispetto i limiti superiori della norma durante la terapia con AVANDAMET, gli enzimi epatici devono essere riverificati non appena possibile.
Se i livelli di ALT rimangono superiori di 3 volte rispetto ai valori massimi della norma, la terapia deve essere interrotta.
Qualora il paziente sviluppi sintomi suggestivi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di origine non nota, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche, devono essere controllati gli enzimi epatici.
La decisione se continuare la terapia con AVANDAMET deve essere guidata dalla valutazione clinica fino a che non sono disponibili i risultati delle analisi di laboratorio.
Se si osserva ittero, la terapia deve essere interrotta.
Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone � stato osservato aumento di peso, pertanto il peso del paziente deve essere controllato attentamente.
Anemia Il trattamento con rosiglitazone � associato ad una riduzione dei livelli di emoglobina.
In pazienti che presentino bassi livelli di emoglobina prima di iniziare la terapia, sussiste un rischio maggiore di anemia durante il trattamento con AVANDAMET.
4 Chirurgia Poich� AVANDAMET contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all�intervento.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione di agenti di contrasto iodati in esami radiologici pu� portare a insufficienza renale.
Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, il trattamento con AVANDAMET deve essere interrotto prima o al momento dell�esecuzione dell�esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere sezione 4.5).
Altre precauzioni Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in condizioni di pre-menopausa.
Sebbene negli studi pre-clinici sia stato osservato uno sbilanciamento ormonale (vedere sezione 5.3), non sono stati osservati effetti indesiderati significativi associati con i disturbi mestruali.
Come conseguenza di una migliorata sensibilit� all�insulina si pu� osservare una ripresa dell�ovulazione in pazienti anovulatorie in seguito alla resistenza all�insulina.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza (vedere sezione 4.6).
Rosiglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es.
gemfibrozil) o induttori (es.
rifampicina) dell�isoenzima CYP2C8.
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Va preso in considerazioni un aggiustamento della dose di rosiglitazone nell�ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia del diabete (vedere sezione 4.5).
Tutti i pazienti debbono proseguire la loro dieta con distribuzione regolare dell�assunzione di carboidrati durante il giorno.
I pazienti sovrappeso debbono proseguire la loro dieta con ridotto apporto calorico.
Debbono essere eseguiti con regolarit� i normali esami di laboratorio per il controllo del diabete.
AVANDAMET compresse contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, di insufficienza dell�enzima Lapp lattasi o di malassorbimento glucosio-galattosio.
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04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi formali di interazione con AVANDAMET, tuttavia l�impiego concomitante di altri principi attivi in pazienti durante gli studi clinici e nell�esteso impiego clinico non ha dato luogo ad alcuna interazione inattesa.
I dati seguenti riflettono l�informazione disponibile sui singoli principi attivi (rosiglitazone e metformina).
La presenza del principio attivo metformina in AVANDAMET � causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell�intossicazione acuta da alcool (particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) (vedere sezione 4.4).
Si deve evitare il consumo di alcool o di prodotti medicinali contenenti alcool.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone � principalmente metabolizzato dal sistema enzimatico CYP2C8 mentre il CYP2C9 rappresenta solo una via metabolica secondaria.
La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Poich� esiste una possibilit� di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, pu� rendersi necessaria una diminuzione della dose.
Va preso in considerazione un attento controllo della glicemia (vedere sezione 4.4).
5 La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66% delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Non si pu� escludere che altri induttori (es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano influenzare l�esposizione al rosiglitazone.
Pu� essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone.
Va preso in considerazione un attento controllo della glicemia (vedere sezione 4.4).
Non si attendono interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori del sistema enzimatico CYP2C9.
La somministrazione concomitante di rosiglitazone con i farmaci ipoglicemizzanti orali glibenclamide ed acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
A seguito di somministrazione concomitante con rosiglitazone non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con digossina, con il substrato del CYP2C9 warfarin, con i substrati del CYP3A4 nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone.
La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati pu� portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina ed il rischio di acidosi lattica.
Il trattamento con metformina deve essere interrotto prima o al momento dell�esecuzione dell�esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive, e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale.
Associazioni di farmaci che richiedono precauzioni per l�uso I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie locali), i beta-2-agonisti ed i diuretici possiedono attivit� iperglicemizzante intrinseca.
I pazienti ne devono essere informati e devono essere effettuati con maggiore frequenza i controlli del glucosio ematico, particolarmente all�inizio del trattamento.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l�altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.
Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l�altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.�

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati da studi preclinici o dall�esposizione clinica ad AVANDAMET durante la gravidanza o l�allattamento.
Non vi sono dati adeguati provenienti dall�uso del rosiglitazone in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato tossicit� riproduttiva (vedere 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Pertanto, AVANDAMET non deve essere usato in gravidanza.
Se una paziente desidera iniziare una gravidanza oppure se la gravidanza si verifica, il trattamento con AVANDAMET deve essere interrotto a meno che il beneficio atteso per la madre superi il rischio potenziale per il feto.
Sia il rosiglitazone che la metformina sono stati trovati nel latte di animali da esperimento.
Non � noto se l�allattamento al seno possa esporre il bambino al prodotto medicinale.
Pertanto AVANDAMET non deve essere usato in donne che stiano allattando al seno (vedere sezione 4.3).�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

AVANDAMET non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.�

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi clinici a scopo terapeutico con AVANDAMET compresse, tuttavia � stata dimostrata la bioequivalenza di AVANDAMET con la somministrazione concomitante di rosiglitazone e metformina (vedere sezione 5.2).
I dati di seguito presentati si riferiscono alla somministrazione concomitante di rosiglitazone e metformina, nei casi in cui rosiglitazone � stato aggiunto a metformina.
Non sono stati condotti studi in cui metformina sia stata aggiunta a rosiglitazone.
Le frequenze delle reazioni avverse sono elencate di seguito, organizzate secondo la classe d�organo o di sistema e sono definite come segue: molto comune (= 1/10) comune (= 1/100, < 1/10); non comune (= 1/1.000, < 1/100), raro (= 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).
Rosiglitazone in combinazione con metformina Sono elencate di seguito le reazioni avverse (con nesso di sospetta/probabile causalit� con il trattamento, riportate pi� di una singola volta) osservate pi� frequentemente in pazienti che hanno ricevuto rosiglitazone in combinazione con metformina rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola metformina, nel corso di studi in doppio.
Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni: anemia.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: ipoglicemia.
Non comuni: iperlipemia, aggravamento del diabete mellito, ipercolesterolemia, aumento di peso, anoressia.
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: flatulenza, nausea, gastrite, vomito.
Non comuni: stipsi.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Non comuni: edemi declivi.
In studi in doppio cieco, l�edema si � verificato nel 5,2% e l�ipercolesterolemia nel 2,1% dei pazienti trattati con rosiglitazone e metformina.
L�incidenza di anemia � risultata superiore quando rosiglitazone veniva impiegato in combinazione con metformina.
Gli elevati livelli di colesterolo totale sono risultati associati ad un aumento sia delle LDL che delle HDL, ma il rapporto del colesterolo totale rispetto al HDL era immodificato o migliorato negli studi a lungo termine.
Complessivamente questi aumenti sono stati generalmente lievi-moderati e normalmente non hanno richiesto l�interruzione del trattamento.
In studi in doppio cieco, l�incidenza di tutti gli eventi avversi correlati al fegato ed al sistema biliare � risultata pari all�1,1% per il rosiglitazone e la metformina, confrontati con un�incidenza dell�1,1% per la metformina da sola.
Durante gli studi clinici in doppio cieco di rosiglitazone in combinazione con metformina, l�insufficienza cardiaca si � verificata come effetto non comune (0,2%) ma era stata segnalata con un�incidenza superiore durante gli studi di combinazione di rosiglitazone con insulina (2,5%).
Negli studi della durata di 24 mesi, il trattamento di rosiglitazone in combinazione con metformina era associato ad un aumento medio del peso dei pazienti pari al 4.5%.
7 Informazioni aggiuntive circa i singoli principi attivi contenuti nella combinazione fissa Rosiglitazone Negli studi clinici in doppio cieco con rosiglitazone, l�incidenza di aumenti della ALT superiori a tre volte il valore massimo normale � risultato uguale al placebo (0,2%).
Sono stati segnalati rari casi di aumento degli enzimi epatici e di disfunzione epatocellulare nell�esperienza successiva alla commercializzazione.
Sebbene in casi molto rari sia stato segnalato un esito fatale, la relazione causale non � stata stabilita.
Nell�esperienza successiva alla commercializzazione sono stati segnalati rari casi di insufficienza cardiaca congestizia e di edema polmonare.
Nell�esperienza successiva alla commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di angioedema ed orticaria.
Nell�esperienza successiva alla commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di aumento di peso rapido ed eccessivo.
Metformina Sono molto comuni sintomi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito.
Questi si verificano pi� frequentemente durante l�inizio della terapia e si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi.
E� comune il sapore metallico.
In alcuni individui ipersensibili � stato segnalato molto raramente eritema lieve.
In pazienti trattati per lungo tempo con metformina � stata osservata molto raramente una diminuzione dell�assorbimento della vitamina B12 con diminuzione dei livelli sierici, generalmente priva di significato clinico.
La acidosi lattica � molto rara (0,03 casi / 1.000 anni-paziente) (vedere sezione 4.4).�

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati relativi al sovradosaggio con AVANDAMET.
Sono disponibili dati limitati circa il sovradosaggio di rosiglitazone nell�uomo.
Negli studi clinici in volontari, il rosiglitazone � stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed � risultato ben tollerato.
Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi lattica) pu� portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale.
Nel caso si verifichi un sovradosaggio, si raccomanda di instaurare il trattamento di supporto adeguato, come suggerito dalle condizioni cliniche del paziente.
Il metodo pi� efficace di rimuovere il lattato e la metformina � l�emodialisi, comunque il rosiglitazone, essendo altamente legato alle proteine, non pu� essere eliminato per emodialisi. �

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: A10BD03 AVANDAMET � una combinazione di due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: rosiglitazone maleato, un componente della classe dei tiazolidindioni e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi.
I tiazolidindioni agiscono principalmente riducendo la resistenza all�insulina e le biguanidi agiscono principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato.
Rosiglitazone Il rosiglitazone � un agonista selettivo del recettore nucleare PPAR.
(peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci ipoglicemizzanti della classe dei tiazolidindioni.
Il rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell�insulino-resistenza a livello di: tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato.
L�attivit� ipoglicemizzante di rosiglitazone � stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2.
Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalit� delle cellule �, come evidenziato dall�aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2.
Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinit� per il PPAR.
umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso.
La rilevanza clinica di questa osservazione non � stata completamente chiarita.
Negli studi clinici l�effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) � pressoch� massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
Il miglioramento del controllo glicemico � associato a riduzione del glucosio sia a digiuno che post-prandiale.
Rosiglitazone � associato ad un aumento di peso corporeo.
In studi finalizzati ad approfondire il meccanismo d�azione si � dimostrato che l�aumento di peso era principalmente dovuto ad aumento del grasso sottocutaneo con diminuzione del grasso viscerale ed intraepatico.
In accordo con il meccanismo d�azione rosiglitazone, in combinazione con metformina, ha ridotto la resistenza all�insulina ed ha migliorato la funzionalit� delle cellule � pancreatiche.
Il miglioramento del controllo glicemico � stato anche associato ad una significativa diminuzione degli acidi grassi liberi.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d�azione, la terapia combinata di rosiglitazone con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno in combinazione con metformina ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
Il pi� marcato effetto di riduzione della glicemia � stato osservato nei pazienti obesi.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico.
Non vi sono studi completati di valutazione degli esiti cardiovascolari a lungo termine in pazienti trattati con rosiglitazone in combinazione con metformina.
Metformina 9 La metformina � una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia.
La metformina pu� agire mediante tre meccanismi: -riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi - nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilit� all�insulina, migliorando l�uptake e l�utilizzo periferico del glucosio - ritardando l�assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno mediante la glicogeno sintetasi.
La metformina aumenta la capacit� di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).
Nell�uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
Ci� � stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, di LDLc e dei trigliceridi.
Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2.
L�analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: - una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034 - una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalit� correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000anni-paziente, p=0,017 - una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalit� complessiva: metformina 13,5 eventi/1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p= 0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni- paziente (p=0,021) - una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p= 0,01).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: Non � stata osservata una differenza statisticamente significativa fra le caratteristiche di assorbimento di rosiglitazone e metformina rilasciati dalla compressa di AVANDAMET e quelle ottenute dalle compresse di rosiglitazone maleato e metformina cloridrato, rispettivamente.
Il cibo non ha avuto effetto sulla AUC di rosiglitazone o metformina quando AVANDAMET � stato somministrato a volontari sani.
Dopo il pasto, la Cmax era inferiore (22% rosiglitazone e 15% metformina) e la tmax ritardata (di circa 1,5 h per rosiglitazone e 0,5 h per metformina).
Questo effetto del cibo non viene considerato clinicamente significativo.
Le informazioni di seguito riportate riflettono le propriet� farmacocinetiche dei singoli principi attivi di AVANDAMET.
Rosiglitazone Assorbimento: La biodisponibilit� assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg � approssimativamente del 99%.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 h dalla somministrazione.
Nell�intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all�incirca proporzionali alla dose.
10 La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell�esposizione globale (AUC), bench� siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20-28%) e un ritardo della tmax (circa 1,75 h) in confronto con la somministrazione a digiuno.
Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non � necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti.
L�assorbimento di rosiglitazone non � influenzato da aumenti del pH gastrico.
Distribuzione: Il volume di distribuzione di rosiglitazone � di circa 14 l nei volontari sani.
Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche � elevato (circa 99,8%) e non � influenzato dalla concentrazione o dall�et�.
Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) � molto elevato (>99,99%).
Metabolismo: Il metabolismo di rosiglitazone � esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l�idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico.
Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all�attivit� antidiabetica globale di rosiglitazone non � stato completamente chiarito nell�uomo e non pu� essere escluso che il metabolita possa contribuire all�attivit� del farmaco.
Tuttavia, ci� non implica dubbi sulla sicurezza di impiego nella specifica popolazione da trattare oppure in particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalit� epatica � motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da compromissione renale di grado lieve o moderato.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone � metabolizzato prevalentemente dall�isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell�isoenzima CYP2C9.
Poich� non c�� una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, c�� una bassa probabilit� di significative interazioni metaboliche con sostanze metabolizzate da questi enzimi del citocromo P450.
Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell�isoenzima CYP2C8 (IC50 18 �M) e una bassa inibizione dell�isoenzima CYP2C9 (IC50 50 �M) in vitro (vedere sezione 4.5).
Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell�isoenzima CYP2C9 in vivo.
Eliminazione: La clearance plasmatica totale di rosiglitazone � attorno ai 3 l/ora e l�emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone � di circa 3-4 h.
Non c�� alcuna evidenza che suggerisca un inatteso accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno.
La principale via di escrezione � quella urinaria con circa due terzi della dose che vengono eliminati con tale via, mentre l�eliminazione fecale contribuisce per circa il 25% della dose.
Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato.
L�emivita terminale per la radioattivit� � risultata di circa 130 h, indicando che l�eliminazione dei metaboliti � molto lenta.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para-idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori.
Popolazioni speciali: Sesso: dall�analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone tra soggetti maschi e femmine.
Anziani: dall�analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non � stata evidenziata un�influenza significativa dell�et� sulla farmacocinetica di rosiglitazone.
Compromissione della funzionalit� epatica: in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalit� epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l�AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte pi� elevate che nei soggetti normali.
La variabilit� interindividuale � risultata elevata, con valori dell�AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente.
11 Insufficienza renale: Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica.
Metformina Assorbimento: Dopo una dose orale di metformina, la tmax viene raggiunta in 2,5 h, La biodisponibilit� assoluta di una compressa di metformina da 500 mg � circa del 50-60% in soggetti sani.
Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%.
Dopo somministrazione orale, l�assorbimento di metformina � saturabile ed incompleto.
Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.
Alle dosi e secondo la posologia normali, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24-48 h e generalmente sono inferiori a 1 microgrammi/ml.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato, anche alle dosi massime, i 4 microgrammi/ml.
Il cibo diminuisce il grado di assorbimento della metformina e lo ritarda leggermente.
A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, si � osservato: una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica al picco, una diminuzione del 25% della AUC ed un aumento di 35 min.
del tempo al picco della concentrazione plasmatica.
La rilevanza clinica di questa diminuzione non � nota.
Distribuzione: Il legame alle proteine plasmatiche � trascurabile.
La metformina si distribuisce negli eritrociti.
Il picco ematico � inferiore a quello plasmatico e si manifesta circa allo stesso tempo.
I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione.
Il Volume di distribuzione medio � risultato variabile tra 63 e 276 l.
Metabolismo: La metformina viene escreta immodificata nelle urine.
Nell�uomo non sono stati identificati metaboliti.
Eliminazione: La clearance renale della metformina � >400 ml/min, il che indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
A seguito di una dose orale, l�emivita apparente terminale di eliminazione � di circa 6,5 h.
Quando la funzione renale � compromessa, la clearance renale � diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l�emivita di eliminazione � prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sugli animali con i principi attivi presenti nella combinazione di AVANDAMET.
I dati di seguito riportati sono risultanti dagli studi realizzati con rosiglitazone o metformina presi individualmente.
Rosiglitazone Eventi avversi di possibile rilevanza nell�uso clinico, osservati negli studi sull�animale sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca.
Sono stati osservati inoltre aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidindioni.
Negli studi tossicologici sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedie ed avanzate della gestazione � stata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
Inoltre, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilit� (vedi sezione 4.4).
12 In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad un dosaggio 200 volte superiore a quello farmacologicamente attivo ha aumentato la quantit� di tumori al colon.
La rilevanza di questo fenomeno � sconosciuta.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e reversione delle alterazioni in senso mutageno in cellule tumorali di colon umano.
Inoltre, rosiglitazone non � risultato genotossico in una serie di studi di genotossicit� in vivo ed in vitro e non � stata osservata alcuna evidenza di tumori al colon negli studi a vita di cancerogenesi di rosiglitazone in due specie di roditori.
Metformina Gli studi preclinici con metformina non rivelano particolare rischio per l�uomo sulla base degli studi farmacologici di sicurezza convenzionali, tossicit� per dose ripetuta, genotossicit�, potenziale cancerogeno, tossicit� riproduttiva.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Sodio amido glicolato Ipromellosio (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Polivinilpirrolidone (E1201) Magnesio stearato.
Film di rivestimento: Ipromellosio (E464) Titanio diossido E171 Macrogol Ossido di ferro giallo E172.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.
��

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister opachi (PVC/PVdC/alluminio).
Confezioni da 28, 56 e 112 compresse.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SmithKline Beecham plc 980 Great West Road Brentford, Middlesex TW8 9GS Regno Unito.�

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/258/001-003�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

----- �

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 Ottobre 2003.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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