AVASTIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Bevacizumab 25 mg per ml.
Ogni flaconcino contiene, rispettivamente, 100 mg di bevacizumab in 4 ml e 400 mg in 16 ml. Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Liquido di aspetto da trasparente a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Avastin (bevacizumab) in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto. Avastin in combinazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico. Avastin, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare. Avastin in combinazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Generale Avastin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di specialità medicinali antineoplastiche. Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia. La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti.
Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti.
Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
Non somministrare mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso. Le istruzioni per la preparazione delle infusioni di Avastin sono descritte nel paragrafo 6.6.
Le infusioni di Avastin non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio (vedere paragrafo 6.2). Carcinoma metastatico del colon e del retto (CCRm) La dose raccomandata di Avastin, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane. Non è raccomandata la riduzione della dose in caso di eventi avversi.
Se necessario, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come descritto nel paragrafo 4.4.
Carcinoma mammario metastatico (CMm) La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Avastin è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino fino a 6 cicli di trattamento, seguiti da Avastin in monoterapia fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Avastin è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Il beneficio clinico è stato dimostrato in pazienti con NSCLC sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg.
Per i dettagli, vedere paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (CRm) La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Particolari popolazioni di pazienti Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state definite.
L’uso di Avastin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5.2). Anziani: nell’anziano non è necessario attuare alcuna correzione della dose di Avastin. Insufficienza renale: la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state studiate. Insufficienza epatica: la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza epatica non sono state studiate.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti • Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Avastin è controindicato nei pazienti affetti da metastasi del SNC non trattate (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8) Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale.
In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto, è opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti.
Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente. Fistole (vedere paragrafo 4.8) In corso di trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole. Nei pazienti che sviluppano una fistola TE (tracheoesofagea) o qualsiasi fistola di grado 4, la terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente.
Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di Avastin in pazienti con altre fistole. Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale deve essere considerata la sospensione di Avastin. Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8) Avastin può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione.
La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica.
Nei pazienti che durante il trattamento manifestano delle complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice.
La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva (vedere anche paragrafo 4.8). Ipertensione (vedere anche paragrafo 4.8) Nei pazienti trattati con Avastin è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione.
I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente.
Prima di iniziare il trattamento con Avastin, è necessario che l'ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata.
Non esistono dati sull’effetto di Avastin nei pazienti che presentano un'ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia.
Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna. Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito.
L'uso di diuretici per il trattamento dell'ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino.
Avastin deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (SLPR) (vedere paragrafo 4.8) Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (SLPR), una rara malattia neurologica, che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione.
La diagnosi di SLPR richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello.
Nei pazienti che manifestano la SLPR, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Avastin.
Non è nota la sicurezza di riprendere la terapia con Avastin in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la SLPR. Proteinuria (vedere paragrafo 4.8) I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con Avastin.
Alcuni dati indicano che una proteinuria di grado 1 [secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC) degli USA versione 2.0 può essere correlata alla dose.
Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive.
Nei pazienti che sviluppano una proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo. Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8) In cinque studi clinici randomizzati, l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con Avastin associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola. Pazienti, trattati con chemioterapia insieme ad Avastin, con una storia di tromboembolia arteriosa o con età superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi durante la terapia.
È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Avastin. Nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici arteriosi, la terapia deve essere interrotta definitivamente. Tromboembolia venosa (vedere paragrafo 4.8) I pazienti in trattamento con Avastin possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi, inclusa l'embolia polmonare.
Il trattamento con Avastin deve essere interrotto nei pazienti con embolia polmonare potenzialmente fatale (grado 4), i pazienti con grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo. Emorragia Non è stato possibile valutare pienamente il rischio di emorragia del SNC nei pazienti con metastasi a livello del SNC sottoposti a terapia con Avastin, poiché questa popolazione di pazienti è stata esclusa dagli studi clinici.
Avastin non deve dunque essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore.
La terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano un’emorragia di grado 3 o 4 nel corso della terapia con Avastin (vedere paragrafo 4.8). Non esistono dati sul profilo di sicurezza di Avastin nei pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o nei pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una tromboembolia prima dell’inizio della terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
È quindi necessario osservare una certa cautela nell’iniziare la terapia in questi pazienti.
Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e Avastin. Emorragia polmonare/Emottisi Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, trattati con Avastin, possono essere a rischio di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale.
Pazienti con emorragie polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Avastin. Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8) Negli studi clinici sono stati riportati eventi consistenti con una diagnosi di ICC.
I sintomi variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero.
La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC, quali coronaropatia pre-esistente o terapia cardiotossica concomitante. E’ opportuno osservare una certa cautela quando si trattano con Avastin pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa o con una pre-esistente insufficienza cardiaca congestizia. Neutropenia (vedere paragrafo 4.8) In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme ad Avastin, in confronto alla chemioterapia da sola, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione con neutropenia grave (incluse alcune ad esito fatale).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab Sulla base dei risultati ottenuti da un’analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla disponibilità di Avastin.
Non si sono rilevate differenze nella clearance di Avastin in pazienti trattati con Avastin in monoterapia rispetto a pazienti trattati con Avastin in combinazione con il regime IFL in bolo.
L’effetto di altre chemioterapie concomitanti sulla clearance di Avastin non è considerato clinicamente significativo. Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici I risultati di uno studio di interazione tra farmaci, non ha dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN38.
I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma metastatico colorettale non hanno mostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti e sulla farmacocinetica dell’oxaliplatino, determinato mediante il dosaggio del platino libero e totale. I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma renale non hanno dimostrato effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’interferone alfa-2a. L’effetto potenziale di bevacizumab sulla farmacocinetica di cisplatino e di gemcitabina è stato studiato in pazienti con NSCLC non squamocellulare.
I risultati dello studio hanno evidenziato che bevacizumab non determina un effetto significativo sulla farmacocinetica del cisplatino.
Considerata l'elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, i risultati di tale studio non consentono di trarre conclusioni definitive sull'impatto di bevacizumab sulla farmacocinetica della gemcitabina. Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e Avastin.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati provenienti dall’uso del bevacizumab in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati sull’animale hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che Avastin inibisca l’angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Avastin è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza.
Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 6 mesi dopo il trattamento). Allattamento Non è noto se il bevacizumab sia escreto nel latte materno.
Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e il bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l’allattamento durante la terapia ed evitare di allattare per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Non esistono comunque prove del fatto che il trattamento con Avastin determini un aumento degli eventi avversi che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, oppure che possono alterare le facoltà mentali.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 3500 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in combinazione con chemioterapia. Le reazioni avverse al farmaco più gravi sono state le seguenti: •           perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4-4),•           emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4-4),•           tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4-4). Le reazioni avverse al farmaco più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale. L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’incidenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente. La tabella 1 elenca le reazioni avverse al farmaco associate con l’impiego di Avastin in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.
Queste reazioni si sono manifestate con almeno una differenza del 2% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 3-5 secondo il NCI- CTC) o con almeno una differenza del 10% rispetto al braccio di controllo (reazioni di grado 1-5secondo il NCI-CTC), in almeno uno degli studi clinici maggiori. Le reazioni avverse al farmaco elencate in questa tabella ricadono in una delle seguenti categorie: molto comune (³ 10%) e comune (³ 1% - < 10%).
Le reazioni avverse al farmaco sono inserite nell’appropriata categoria della tabella sottostante in base all’incidenza più elevata osservata in unoqualsiasi degli studi clinici maggiori.
Entro ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Alcune delle reazioni avverse al farmaco sonoreazioni comunemente osservate con la chemioterapia (ad esempio la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con capecitabina e la neuropatia periferica sensoriale con paclitaxel e oxaliplatino); comunque, non può essere esclusa un’esacerbazione da parte della terapia con Avastin. Tabella 1:   Reazioni avverse al farmaco molto comuni e comuni 

   Classificazione sistemica organica Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC(differenza ≥ 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico) Reazioni di tutti i gradi(differenza ≥ 10% tra ibracci dello studio in almeno uno studio clinico)
 Molto comune  Comune  Molto comune
Infezioni edinfestazioni   SepsiAscessoInfezione  
Patologie del sistemaemolinfopoietico LeucopeniaTrombocitopeniaNeutropenia Neutropenia febbrileAnemia  


 

   Classificazione sistemica organica Reazioni di grado 3-5 secondo il NCI-CTC(differenza ≥ 2% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico) Reazioni di tutti i gradi(differenza ≥ 10% tra i bracci dello studio in almeno uno studio clinico)
 Molto comune  Comune  Molto comune
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione   Disidratazione Anoressia
Patologie del sistemanervoso Neuropatia sensoriaperiferica Accidentecerebrovascolare Sincope Sonnolenza Cefalea DisgeusiaCefalea
Patologie dell'occhio     Disturbi oculari
Patologie cardiache   Insufficienza cardiacacongestizia Tachicardia sopraventricolare  
Patologie vascolari Ipertensione Tromboembolia(arteriosa)*Trombosi venosaprofondaEmorragia Ipertensione
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche   Embolia polmonareDispneaIpossiaEpistassi DispneaEpistassiRinite
Patologiegastrointestinali DiarreaNauseaVomito PerforazioneintestinaleIleoOstruzione intestinaleDolore addominaleDisordinigastrointestinali CostipazioneStomatiteEmorragia rettale
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo   Eritrodisestesia palmo-plantare Dermatite esfoliativaSecchezza cutaneaDiscolorazione della pelle
Patologie del sistemamuscoloscheletrico, deltessuto connettivo e delle ossa   Debolezza muscolare  
Patologie renali eurinarie   ProteinuriaInfezione del trattourinario Proteinuria
Patologie sistemiche econdizioni relative allasede disomministrazione AsteniaAffaticamento DoloreLetargia PiressiaAsteniaDolore

  * Gli eventi tromboembolici arteriosi includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemicotransitorio e altri eventi tromboembolici arteriosi.I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata della trattamento.Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi al farmaco: Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4-4):La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale o fistole(vedere anche alla voce Fistole). Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1%nei pazienti con carcinoma mammario metatstatico o con tumore polmonare non a piccole cellule enon-squamoso, e fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma colorettale metastatico.
Un esito fatale èstato riportato in circa un terzo dei casi gravi di perforazioni gastrointestinali, che rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con Avastin. La tipologia e la gravità con cui questi eventi avversi si sono manifestati sono state varie: dallapresenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcuntrattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale.
In alcuni casi erapresente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale,diverticolite o colite associata alla chemioterapia. Fistole (vedere paragrafo 4-4):La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale. Negli studi clinici sono state riportate fistole gastrointestinali con un’incidenza fino al 2% in pazienticon carcinoma colorettale metastatico, ma sono state anche riportate con minor frequenza in pazienticon altri tipi di tumori.
Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di altri tipi di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche, urogenitali e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni.
Sono state riportate fistole anche nell’esperienza post-commercializzazione. Gli eventi sono stati riportati in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a piùdi 1 anno dall’inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte degli eventi verificatisi entro iprimi 6 mesi di terapia. Processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4-4):Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazientisottoposti a chirurgia maggiore nei precedenti 28 giorni sono stati esclusi dagli studi di fase III. Negli studi sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore diemorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad unintervento chirurgico maggiore 28 - 60 giorni prima dell’inizio della terapia con Avastin.Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei pazienti trattaticon Avastin al momento dell’intervento chirurgico.
L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15). In pazienti con carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale, complicazioni delprocesso di cicatrizzazione di grado 3-5 sono state osservate nell’1,1% dei pazienti trattati con Avastin+ paclitaxel e in nessuno dei pazienti trattati con paclitaxel da solo. Ipertensione (vedere paragrafo 4-4):Nei pazienti trattati con Avastin negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza diipertensione (di tutti i gradi) fino a un massimo del 34% rispetto al 14% in quelli trattati con ilcontrollo.
Ipertensione di grado 3 e 4 (che richiede una terapia antipertensiva orale) è stata riscontratanel 3,0%-17,9% dei pazienti trattati con Avastin.
L’ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) si èmanifestata nell'1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitoridell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti.
Tale evento ha determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero. Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali. Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristichebasali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti. Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (SLPR) (vedere paragrafo 4-4):Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomicorrelati con la Sindrome Leucoencefalopatica Posteriore Reversibile (SLPR), una rara malattia neurologica, che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici,cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione. Proteinuria (vedere paragrafo 4-4):Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 38% dei pazientitrattati con Avastin.La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamenteasintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si ètrattato di proteinuria di grado 1- La proteinuria di grado 3 è stata riportata in < 3% dei pazienti trattati:tuttavia, nei pazienti trattati per carcinoma renale metastatico e/o avanzato è stata riportata in una percentuale fino al 7%.
La proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell’1,4% deipazienti trattati.
La proteinuria osservata negli studi clinici con Avastin non si è associata adinsufficienza renale e raramente ha richiesto l’interruzione permanente della terapia.
Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Avastin.
In molti studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di Avastin fino all'abbassamento del livello al disotto di 2 g/24 h. Emorragia (vedere paragrafo 4-4):Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale di eventi emorragici di grado 3-5secondo il NCI-CTC è variata dallo 0,4% al 5%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimodel 2,9% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia. Gli eventi emorragici osservati negli studi clinici sono stati prevalentemente emorragia associata altumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi). Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4-4):Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi supazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).
I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con farmaci antireumatici/antinfiammatori,trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con Avastin, anamnesi positiva peraterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia.Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l'istologia a cellule squamose.
I pazienti conNSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamosesono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta. Nei pazienti con NSCLC, con l'esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare,sono stati rilevati eventi di tutti i gradi, con una frequenza fino al 9% quando trattati con Avastin e chemioterapia, rispetto al 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia.
Eventi di grado 3-5 sono statiosservati in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto a< 1% con sola chemioterapia.
L'emorragia/emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti concarcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore. Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altralocalizzazione, incluso un caso di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente conepatoma e metastasi occulte a livello del SNC (vedere paragrafo 4-3) e un altro paziente che ha sviluppato un sanguinamento continuo da un sarcoma della coscia in necrosi. In tutti gli studi clinici con Avastin un’emorragia mucocutanea è stata osservata nel 20%-40% deipazienti trattati con Avastin.
Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di grado 1 secondo ilNCI-CTC, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin.
I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l'incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es.
epistassi) possa essere dose dipendente. Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, casi di emorragia mucocutanea minore in altri siti;ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale. Tromboembolia (vedere paragrafo 4-4): Tromboembolia arteriosa:E’ stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni un’aumentata incidenza dieventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto miocardio, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi. Negli studi clinici, l’incidenza globale di eventi tromboembolici arteriosi arrivava fino al 3,8% neibracci contenenti Avastin in confronto a un massimo dell’1,7% nei bracci di controllo conchemioterapia.
Eventi ad esito fatale sono stati registrati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin inconfronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola.
Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,3% dei pazienti trattati conAvastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
L’infarto miocardico è stato registrato nell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin inassociazione con chemioterapia rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. In uno studio clinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico chenon erano candidati al trattamento con irinotecan.
In questo studio gli eventi tromboembolici arteriosi sono stati osservati nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo conla chemioterapia. Tromboembolia venosa:Negli studi clinici, l’incidenza degli eventi venosi tromboembolici è stata simile nei pazienti trattaticon Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola.
Gli eventi tromboembolici venosi includono trombosi venosa profonda, emboliapolmonare e tromboflebite. Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale di eventi tromboembolici venosi èvariata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci dicontrollo. Eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 sono stati riportati fino ad un massimo del 7,8% neipazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo del 4,9% nei pazientitrattati solo con chemioterapia. I pazienti che hanno manifestato un evento tromboembolico venoso possono essere a rischio maggioredi recidiva se ricevono Avastin in combinazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):Negli studi clinici con Avastin, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinomamammario metastatico.
Nei due studi di fase III (AVF2119g e E2100) in pazienti con carcinomamammario metastatico si è osservato un incremento di ICC di grado 3 o superiore con Avastin.
L'incidenza di ICC nei pazienti trattati con Avastin variava tra 2,9% e 3,5% rispetto a un massimo di1,4% nei bracci di controllo.
La maggior parte di questi pazienti ha presentato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata. Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione. La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC. Altri eventi avversi riportati nell’esperienza post-commercializzazione: perforazioni del setto nasale, ipertensione polmonare. Pazienti anziani:In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM).
Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età> 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4, neutropenia, diarrea, nausea, cefaleae fatigue di ogni grado rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con Avastin (vedere paragrafo 4-4 e4.8 alla voce Tromboembolia). Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altri eventi, inclusi perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ipertensione, proteinuria, insufficienza cardiaca congestizia ed emorragia rispetto ai pazienti di età≤ 65 anni trattati con Avastin. Alterazioni dei parametri di laboratorio:Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine. In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di grado 3 e 4 nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2% rispetto aicorrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, iperkaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il dosaggio più alto valutato nell’uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane) si è associato in molti pazienti ad una grave forma di emicrania.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpo monoclonale, codice ATC: L01XC07 Meccanismo d'azioneIl bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori,Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali.
Il blocco dell'attivitàbiologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale. Effetti farmacodinamiciLa somministrazione del bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata.
La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta. Efficacia clinica Carcinoma metastatico del colon o del retto (CCRm) La sicurezza e l’efficacia del dosaggio raccomandato (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane)nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati econ controllo attivo, in combinazione con una chemioterapia in prima linea a base di fluoropirimidine.
Avastin è stato combinato con due regimi chemioterapici: •           Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).•           Studio AVF0780g: in combinazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo perun totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).•           Studio AVF2192g: in combinazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane diciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento in prima linea con irinotecan. Due ulteriori studi sono stati effettuati nel trattamento del carcinoma metastatico del colon e del rettoin prima (NO16966) e seconda linea (E3200) con Avastin somministrato ai seguenti regimi di dosaggio, in combinazione con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino) e XELOX (capecitabina/oxaliplatino): •           NO16966: Avastin 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in combinazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o Avastin 5 mg/kg ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile ininfusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4). •           E3200: Avastin 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in combinazione con leucovorin e5.fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino endovenoso(FOLFOX-4). AVF2107g: questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato la combinazione di Avastin con IFL nel trattamento in prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto.
Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevereIFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2).
Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto 5-FU/AF in bolo + Avastin (braccio 3).
L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di Avastin in combinazione con il regime IFL.
Tutti i trattamenti sono stati continuati fino allaprogressione della malattia.
L’età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentavaun performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2- Il 15,5%era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia. La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell'efficacia nello studio.
L’aggiunta di Avastin al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significatividella sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere tabella 2).
Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti isottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. I risultati relativi all’efficacia di Avastin in combinazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 2- Tabella 2            Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107ga  5 mg/kg ogni 2 settimaneb  Riferito al braccio di controllo Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + Avastin) prima dell’interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi. AVF2192g: questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Avastin in combinazione con 5-FU/acido folinico nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia in prima linea con irinotecan.
Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF + Avastin(5 mg/kg ogni 2 settimane).
Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione dellamalattia.
L’aggiunta di Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e unatendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF. AVF0780g: questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto,ha valutato Avastin in combinazione con 5-FU/AF nel trattamento in prima linea del cancro metastatico colorettale.
L’età media era 64 anni.
Il 19% dei pazienti era stato sottopostoprecedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia.
Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/AF in bolo o la combinazione 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane).Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto la combinazione 5-FU/AF in bolo + Avastin (10 mg/kg ogni 2 settimane).
I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia.
Gli endpointprimari dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione.
L’aggiunta di Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenzamaggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 3).
Questi dati relativi all’efficaciasono in linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.I dati relativi all’efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego diAvastin in combinazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 3- Tabella 3            Dati relativi all’efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192ga  5 mg/kg ogni 2 settimaneb  10 mg/kg ogni 2 settimanec  Riferito al braccio di controlloNR = non raggiunto NO16966Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), studio che voleva valutare Avastin 7,5 mg/kg in combinazione con capecitabina orale e oxaliplatino e.v.
(XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure Avastin 5 mg/kg in combinazione con lecuovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e.v.
(FOLFOX-4)somministrati a cicli di 2 settimane.
Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento(XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo,XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin).
Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di Avastin. Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.Tabella 4: regimi di trattamento nello studio NO16966 (CCRm)XELOX+Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia dello studio era la durata della sopravvivenzalibera da progressione.
In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOXnon era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che Avastin in combinazione con chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola.
Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti: i)          La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo. ii)         La superiorità dei bracci contenenti Avastin rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 5). Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con Avastin (analisi mostrate nella tabella 5), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi combinata.Tabella 5            Risultati di efficacia chiave per l’analisi di superiorità (popolazione ITT – studioNO16966) 

Endpoint (mesi) FOLFOX-4o XELOX+ Placebo(n=701) FOLFOX-4o XELOX+ Bevacizumab(n="6"99) Valore di p
Endpoint primario
PFS mediana** 8,0 9,4 0,0023
Hazard ratio (IC 97-5%)a 0,83 (0,72–0,95)  
Endpoint secondari
PFS mediana (in trattamento)** 7,9 10,4 <0,0001
Hazard ratio (IC 97-5%) 0,63 (0,52-0,75)  
Tasso di risposta globale(valutazione dello sperimentatore)** 49,2% 46,5%  
Sopravvivenza mediana globale* 19,9 21,2 0,0769
Hazard ratio (IC 97-5%) 0,89 (0,76-1,03)  

* Sopravvivenza globale al limite clinico del 31 gennaio 2007** Analisi primaria al limite clinico del 31 gennaio 2006a  relative al braccio di controllo Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,89, IC 97,5%=[0,73; 1,08]; valore di p=0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs.
9,3 mesi, HR=0,77, IC 97,5% =[0,63; 0,94]; valore di p =0,0026- Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,94, IC97,5%=[0,75; 1,16]; valore di p =0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato conXELOX erano 19,2 vs.
21,4 mesi, HR=0,84, IC 97,5% =[0,68; 1,04]; valore di p =0,0698- ECOG E3200Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto per valutare Avastin 10 mg/kg in combinazione con lecuovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile infusionale conoxaliplatino e.v.
(FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentementetrattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato.
Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 4 per lo studio NO16966- Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza globaledefinita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per qualsiasi causa.
Sono stati randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin monoterapia).
L’aggiunta di Avastin al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza.
Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nellasopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 6).Tabella 6            Risultati di efficacia per lo studio E3200 

  E3200
 FOLFOX-4  FOLFOX-4 + Avastina
Numero di pazienti 292 293
 Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,8 13,0
intervallo di confidenza 95% 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Hazard ratiob 0,751(valore di p = 0,0012)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,5 7,5
Hazard ratio 0,518(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva
tasso 8,6% 22,2%
  (valore di p < 0,0001)

a 10 mg/kg ogni 2 settimaneb relativamente al braccio di controllo  Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra ipazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4- La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con Avastin in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4- Il beneficio del trattamento ripetuto con Avastin in pazienti con carcinoma metastatico colorettale che sono stati esposti a Avastin in terapie precedenti non è stato valutato con studi clinici randomizzati. Carcinoma mammario metastatico (CMm) Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentro, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato Avastin in combinazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o con ricaduta loco-regionale su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e per la ricaduta loco-regionale.
I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel dasolo (90 mg/m2  in infusione e.v.
di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in combinazione con Avastin (10 mg/kg in infusione e.v.
ogni due settimane).
Si è consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica.
La terapia adiuvante con untassano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio.
Tra i722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), conun piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo(2%) che erano stati precedentemente trattati o che erano stati considerati non candidabili alla terapiacon trastuzumab.
Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di tassano nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi.
Sono stati esclusi i pazienti conmetastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate. Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia.
Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con Avastin in monoterapiaè proseguito fino a progressione di malattia.
Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio.
L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (SLP), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte deglisperimentatori dello studio.
In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’obiettivo primario.
I risultati di questo studio sono riportatati nella tabella 7- Tabella 7            Risultati di efficacia dello studio E2100 

Sopravvivenza libera da progressione
  Valutazione dello sperimentatore* Valutazione IRF
  Paclitaxel(n="3"54) Paclitaxel/Avastin(n="3"68) Paclitaxel(n="3"54) Paclitaxel/Avastin(n="3"68)
Mediana (mesi) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR(IC 95%) 0,421(0,343 ; 0,516) 0,483(0,385 ; 0,607)
valore di p <0,0001 <0,0001
 Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)
  Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRF
  Paclitaxel(n="2"43) Paclitaxel/Avastin(n="2"29) Paclitaxel(n="2"43) Paclitaxel/Avastin(n="2"29)
% pazienti con rispostaobiettiva 23,4 48,0 22,2 49,8
valore di p <0,0001 <0,0001
     

* analisi primaria 

Sopravvivenza globale
  Paclitaxel(n="3"54) Paclitaxel/Avastin(n="3"68)
Mediana (mesi) 24,8 26,5
HR(IC 95%) 0,869(0,722 ; 1,046)
valore di p 0,1374

 Il beneficio clinico di Avastin valutato in termini di SLP è stato osservato in tutti i sottogruppipredefiniti analizzati (inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)). Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) La sicurezza e l'efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento inprima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704.
Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficioin termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/Kg una volta ogni 3settimane.
Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.
A causa della breve durata del follow-up nello studio BO17704 non si possono trarre conclusioni riguardo al beneficio in termini di sopravvivenza globale. Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o in ricaduta conistologia non a cellule squamose predominanti. I pazienti sono stati randomizzazti al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0 entrambi per infusione e.v.) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin al dosaggio di 15 mg/kg per infusione e.v.
al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane.
Al completamento dei 6 cicli di chemioterapiacon carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccioAvastin + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3settimane fino alla progressione della malattia.
Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci. Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di Avastin e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazionidi Avastin. L'endpoint principale era la durata della sopravvivenza.
I risultati sono presentati nella Tabella 8- Tabella 8            Risultati di efficacia dello studio E4599 

  Braccio 1 Carboplatino/paclitaxel Braccio 2 Carboplatino/ paclitaxel + Avastin15 mg/kg ogni 3settimane
Numero di pazienti 444 434
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,3 12,3
Hazard ratio 0,80 (p=0,003)IC al 95% (0,69, 0,93)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,8 6,4
Hazard ratio 0,65 (p< 0,0001)IC al 95% (0,56, 0,76)
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 12,9 29,0 (p< 0,0001)

 In un'analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevantenel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma. Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLClocalmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o in ricaduta non squamocellulare, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia.
L'endopoint principale era la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression Free Survival). I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 perinfusione e.v.
al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione e.v.
ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v.
al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane.
Nei bracci con Avastin, i pazienti potevanoricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile.
I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7- I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 9-Tabella 9            Risultati di efficacia dello studio BO17704 

     Cisplatino/gemcitabina+ placebo Cisplatino/gemcitabina+ Avastin7,5 mg/kg ogni 3settimane Cisplatino/gemcitabina+ Avastin15 mg/kg ogni 3settimane
Numero di pazienti 347 345 351
Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) Hazard ratio    6,1    6,7(p = 0,0026) 0,75[0,62; 0,91]    6,5(p = 0,0301) 0,82[0,68; 0,98]
Tasso della migliore risposta globalea 20,1% 34,1% (p< 0,0001) 30,4% (p=0,0023)

a              pazienti con malattia misurabile all'ingresso Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (CRm) Avastin in combinazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (BO17705) Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia ela sicurezza di Avastin in combinazione con interferone (IFN) alfa-2a (Roferon®) rispetto a interferone (IFN) alfa-2a da solo nel trattamento in prima linea del CRm.
I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata funzione d’organo.
I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primario.Avastin è stato somministrato al dosaggio di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione dimalattia.
IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MIU tre volte alla settimana, permettendo una riduzione della dose fino a 3 MIU tre volte alla settimana in 2 passaggi.
I pazienti sono stati stratificati per paesee score di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.
Alla data di cut-off, si erano verificati 505 episodi di progressione, 111 pazienti erano rimasti in trattamento, 287 avevano interrotto il trattamento (le interruzioni del trattamento durante lo studio a causa di eventi avversi sono state il 12% con IFN alfa-2a vs.
il 28% con IFN alfa-2a +Avastin) e 251 erano deceduti.
Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 nel braccioAvastin avevano ridotto la dose di IFN alfa-2a da 9 MIU a 6 o 3 MIU tre volte a settimana comeprevisto nel protocollo.
La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra influenzare l’efficacia della combinazione di Avastin e IFN alfa-2a sulla base dei tassi di SLP libera da eventi nel corso del tempo, come mostrato dall’analisi dei sottogruppi.
I 131 pazienti del braccio Avastin + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MIU durante lo studio, hanno mostrato a 6, 12 e 18 mesi tassi di SLP libera da eventi rispettivamente di 73, 52 e 21%, in confronto a 61, 43 e 17% dellapopolazione totale di pazienti che ha ricevuto Avastin + IFN alfa-2a.
L’aggiunta di Avastin a IFN alfa-2a ha aumentato significativamente la SLP e il tasso di risposta tumorale obiettiva (tabella 10).
I datidi sopravvivenza globale (SG) non erano maturi al momento dell’interim analysis.Tabella 10          Risultati di efficacia dello studio BO17705 

   BO17705
 Placebo+ IFNa            Bvb  + IFNa
Numero di pazienti 322          327
Sopravvivenza libera da progressioneMediana (mesi)Hazard ratio95% IC  5,4           10,20,630,52; 0,75 (valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienticon malattia misurabile nTasso di risposta   289          30612,8%                     31,4% (valore di p < 0,0001)

a  Interferone alfa-2a 9 MIU 3 volte alla settimanab  Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane AVF2938 Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane rispetto ad Avastin allo stesso dosaggio in combinazione con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare.
In questostudio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno.
L’analisi dell’endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio Avastin + placebo e ilbraccio Avastin + erlotinib (SLP mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi).
Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva.
L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della SG (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab verso placebo.
Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumaballa dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n="3"9), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n="3"7) o placebo (n="4"0).
L’interim analysis ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo della tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio2,55; p< 0,001).
Si è verificata un piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio1,26; p=0,053).
Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/kg èstato del 10%. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in otto studi clinici effettuati su pazienti con neoplasie solide.
In tutti gli studi clinici il bevacizumab è stato somministrato in infusione e.v.
La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti.
Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg. Assorbimento Non pertinente. Distribuzione Sulla base dell’analisi farmacocinetica effettuata su una popolazione di 491 soggetti trattati con Avastin una volta alla settimana, ogni 2 settimane o ogni 3 settimane, a dosaggi compresi tra 1 e 20 mg/kg, il volume del compartimento centrale (Vc) è stato di 2,92 l.
I dati emersi indicano inoltre che, dopo correzione in base al peso corporeo, i soggetti di sesso maschile presentano un Vc maggiore (+ 22%) rispetto ai soggetti di sesso femminile. Metabolismo Dall’analisi del metabolismo del bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v.
di 125l-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF.
Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato.
Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale. Eliminazione La clearance del bevacizumab è stata di 0,231 l/die.
Il volume del compartimento centrale (Vc) e la clearance corrispondono ad un’emivita iniziale di 1,4 giorni e ad un’emivita terminale di circa 20 giorni.
Questo valore dell’emivita è in linea con il valore di emivita terminale di eliminazione relativa alle IgG umane endogene, che oscilla tra i 18 e i 23 giorni.
Nei pazienti con un basso valore dell'albumina ( 29 g/l) e un elevato valore della fosfatasi alcalina ( 484 U/l) (entrambi marker di gravità della malattia), la clearance è stata superiore del 20% circa rispetto ai pazienti che presentavano valori di laboratorio nella norma. Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche.
Dai risultati di tale analisi non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica del bevacizumab in base all’età. Bambini e adolescenti: la farmacocinetica del bevacizumab è stata studiata in un numero limitato di pazienti pediatrici.
I dati di farmacocinetica ottenuti suggeriscono che il volume di distribuzione e la clearance del bevacizumab siano comparabili a quelli negli adulti con tumori solidi. Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab. Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica del bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’uomo.
Nel coniglio, il bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica proposta.
Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili. Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.
Non sono stati effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità.
È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali. Il bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio.
Gli effetti osservati hanno incluso riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza di specifiche malformazioni gravi e di malformazioni dello scheletro fetale.
Esiti fatali a carico del feto sono stati osservati a tutti i dosaggi osservati; la dose più bassa somministrata ha determinato concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’uomo in seguito alla somministrazione di 5 mg/kg ogni 2 settimane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Trealosio diidrato Sodio fosfato Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C in una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utente è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C-8°C).
Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini monouso (vetro di Tipo I), con tappi in gomma butilica, contenenti 100 mg di bevacizumab in 4 ml di concentrato per soluzione per infusione. Flaconcini monouso (vetro di Tipo I), con tappi in gomma butilica, contenenti 400 mg di bevacizumab in 16 ml di concentrato per soluzione per infusione. Confezioni da 1 flaconcino contenente 4 ml.
Confezioni da 1 flaconcino contenente 16 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Avastin non contiene conservanti antimicrobici; è quindi necessaria una certa cautela per garantire la sterilità della soluzione preparata. Avastin deve essere preparato da un operatore sanitario professionale con una tecnica asettica.
Prelevare la quantità di bevacizumab necessaria e diluire fino al volume di somministrazione opportuno con una soluzione allo 0,9% di sodio cloruro per iniezione.
La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta entro 1,4.16,5 mg/ml. Scartare eventuali residui rimasti nel flaconcino, poiché il prodotto non contiene conservanti.
Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di variazione di colore. Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro o poliolefine.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/300/001 - flaconcino da 100 mg/4 ml EU/1/04/300/002 - flaconcino da 400 mg/16 ml

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

12 gennaio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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