Aclasta
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Aclasta 5 mg soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flacone con 100 ml di soluzione contiene 5 mg di acido zoledronico anidro, corrispondenti a 5,330 mg di acido zoledronico monoidrato. Un ml di soluzione contiene 0,05 mg di acido zoledronico anidro corrispondenti a 0,0533 mg di acido zoledronico monoidrato. Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione Soluzione limpida ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento del morbo di Paget osseo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Aclasta deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una infusione endovenosa di 5 mg di acido zoledronico (anidro) in 100 ml di soluzione acquosa somministrata attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione a velocità di infusione costante.
Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Aclasta, vedere il paragrafo 6.6.
I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta.
Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici. Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D. In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti da morbo di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere il paragrafo 4.4). Ritrattamento del morbo di Paget: non sono disponibili dati specifici sul ritrattamento.
Dopo un singolo trattamento con Aclasta nel morbo di Paget si è osservato un periodo prolungato di remissione nei pazienti che rispondevano alla terapia (vedere il paragrafo 5.1). Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4) L’impiego di Aclasta non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min a causa della mancanza di adeguata esperienza clinica in questa popolazione. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Anziani (≥65 anni) Poichè la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose. Bambini e adolescenti Aclasta non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti e pertanto non deve essere utilizzato in questi gruppi di età.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti o a qualsiasi bisfosfonato.
Aclasta è controindicato nei pazienti con ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La dose di 5 mg di acido zoledronico deve essere somministrata in almeno 15 minuti. Aclasta non è raccomandato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) a causa della mancanza di un’esperienza clinica adeguata in questa popolazione. Prima della somministrazione di Aclasta i pazienti devono essere idratati adeguatamente.
Ciò è particolarmente importante per i pazienti in terapia con diuretici.
Usare cautela se Aclasta è somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione), vedere paragrafo 4.5.
Un’ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un’adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta (vedere paragrafo 4.3).
Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate. Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo.
A causa della rapida insorgenza dell’effetto dell’acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un’ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all’infusione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di vitamina D.
In aggiunta, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno ai pazienti affetti dal morbo di Paget almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall’ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Osteonecrosi della mandibola: è stata riportata osteonecrosi della mandibola principalmente in pazienti oncologici in regimi di trattamento che comprendevano bisfosfonati.
Molti di questi pazienti erano in trattamento anche con chemioterapici e con corticosteroidi.
La maggioranza dei casi segnalati è stata associata a procedure dentarie come estrazioni dentarie.
Molti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite.
Prima di iniziare il trattamento con bisfosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (ad esempio diagnosi di cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) si deve considerare di effettuare un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive.
Nel corso del trattamento, questi pazienti devono evitare, se possibile, procedure dentarie invasive.
Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola durante il trattamento con bisfosfonati, interventi di chirurgia dentale possono esacerbare questa condizione.
Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili che suggeriscano che l’interruzione del trattamento con bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola.
Il giudizio clinico del medico curante deve guidare il programma di gestione di ogni singolo paziente sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico.
L’acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l’attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2).
L’acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 56% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame alle proteine. L’acido zoledronico è eliminato per escrezione renale.
Usare cautela se Aclasta viene somministrato in associazione a prodotti medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido zoledronico in donne in gravidanza.
Studi condotti con acido zoledronico sull’animale hanno evidenziato effetti tossicologici sulla riproduzione comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte umano.
Aclasta è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La somministrazione endovenosa di Aclasta è stata più comunemente associata ai seguenti sintomi sospettati di essere correlati al farmaco oggetto dello studio e che di solito si sono verificati nei3 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta: sindrome influenzale (11,9%), febbre (6,8%), cefalea (6,2%), nausea (5,6%), dolore osseo (4,5%), mialgia (6,2%) e artralgia (4,0%).
La maggior parte di questi sintomi si è risolta entro 4 giorni dalla comparsa dell’evento. Reazioni avverse molto comuni (>1/10) e comuni (≥1/100, <1/10) sospettate (valutazione dello sperimentatore) di essere correlate al farmaco e che si sono verificate più di una volta in pazienti affettidal morbo di Paget in trattamento con Aclasta in uno studio clinico della durata di 6 mesi sono elencate per classificazione per sistemi ed organi nella Tabella 1- Tabella 1    Reazioni avverse sospettate* di essere correlate al farmaco che si sono verificate piùdi una volta in pazienti affetti dal morbo di Paget in trattamento con Aclasta nel periodo di osservazione di 6 mesi Alterazioni del metabolismo e dellanutrizione
 Comuni IpocalcemiaAlterazioni del sistema nervoso   Comuni Cefalea, letargiaAlterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
 Comuni Dispnea 
 

Alterazioni dell’apparato   Comuni Diarrea, nausea, dispepsiagastrointestinale
Alterazione dell’apparato  Comuni Dolore osseo, artralgia, mialgiamuscoloscheletrico e tessuto connettivo
Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Molto comuni  Sintomi simil-inluenzali
Comuni Piressia, rigidità, affaticamento, dolore,astenia

  * Secondo la valutazione dello sperimentatore. Reazioni localizzate: In seguito a somministrazione di acido zoledronico sono state osservate reazioni localizzate al sito di infusione quali arrossamento, gonfiore e/o dolore. Esami di laboratorio: Si sono osservate comunemente diminuzioni precoci, transitorie dei livellisierici di calcio e fosfato.
In alcuni pazienti l’ipocalcemia può essere sintomatica (vedere paragrafo 4-2e paragrafo 4-4). Effetti di classe: Alterata funzionalità renale: In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto inpazienti con preesistente compromissione della funzionalità renale o con ulteriori fattori di rischio (ad esempio pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, cure concomitanti nefrotossiche, grave disidratazione, ecc.) si è osservata un’alterazione della funzionalità renale. Irite/uveite/episclerite/congiuntivite: Sono stati segnalati casi di irite, uveite, episclerite e congiuntivitein pazienti trattati con bisfosfonati. Osteonecrosi della mandibola:Non comunemente, sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mandibola), principalmente in pazienti oncologici in trattamento con bisfosfonati.
Molti di questi pazienti mostravano segni di infezioni localizzate comprendenti osteomielite, e la maggioranza dellesegnalazioni si riferiva a pazienti oncologici che erano stati sottoposti a estrazioni dentarie o altro tipodi chirurgia dentale.
L’osteonecrosi della mandibola ha diversi fattori di rischio ben documentati che includono diagnosi di cancro, terapie concomitanti (ad esempio chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e condizioni di co-morbidità (ad esempio anemia, coaugulopatie, infezioni, malattia dentale pre-esistente).
Sebbene non sia stato stabilito un nesso di causalità, è prudente evitareinterventi di chirurgia dentale poiché il recupero può essere prolungato (vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Con Aclasta non si sono verificati casi di intossicazione acuta.
Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione.
In caso di sovradosaggio che comporti un’ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Bisfosfonati, codice ATC: M05 BA 08 L’acido zoledronico appartiene alla classe dei bisfosfonati contenenti azoto ed agisce principalmentesul tessuto osseo.
E’ un inibitore del processo di riassorbimento del tessuto osseo mediato dagli osteoclasti.L’azione selettiva dei bisfosfonati sul tessuto osseo è dovuta alla loro elevata affinità per il tessutoosseo mineralizzato.
L’acido zoledronico somministrato per via endovenosa è rapidamente distribuitoal tessuto osseo e, come altri bisfosfonati, si localizza preferenzialmente ai siti di riassorbimento del tessuto osseo.
Il principale bersaglio molecolare dell’acido zoledronico a livello dell’osteoclasta è l’enzima farnesil pirofosfato sintasi, anche se non possono essere esclusi altri meccanismi d’azione.
In studi a lungo termine condotti su animali con carenze estrogeniche, l’acido zoledronico ha inibito il riassorbimento osseo e aumentato il tessuto osseo a intervalli di dosi comprese tra 0,03 e 8 volte ladose equivalente utilizzata nell’uomo.
E’ stato dimostrato un aumento dose-dipendente della resistenza ossea e delle altre proprietà meccaniche dell’osso.
A dosi comprese tra 0,8 e 8 volte la doseequivalente utilizzata nell’uomo, le proprietà meccaniche dell’osso sono migliorate negli animali ovariectomizzati rispetto ai controlli non ovariectomizzati.
Le analisi istomorfometriche hanno evidenziato la risposta tipica del tessuto osseo ad un agente con attività anti-riassorbitiva con una riduzione dose-dipendente dell’attività osteoclastica e della frequenza di attivazione di nuovi siti di rimodellamento sia nel tessuto osseo trabecolare che nel sistema di Havers.
Un’attività continua di rimodellamento osseo è stata osservata in campioni di tessuto osseo prelevati da tutti gli animali trattati con dosi clinicamente rilevanti di acido zoledronico.
Negli animali trattati non sono statirilevati difetti di mineralizzazione, né accumulo anormale di tessuto osteoide, nè presenza di tessuto osseo non lamellare. Morbo di Paget osseo:Aclasta è stato studiato in pazienti di sesso maschile e femminile di etàsuperiore a 30 anni con morbo di Paget osseo di grado principalmente da lieve a moderato (media del livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 2,6–3,0 volte il limite superiore della norma specifico perl’età al momento dell’arruolamento nello studio) confermato da esame radiologico. L’efficacia di un’infusione di 5 mg di acido zoledronico rispetto a dosi giornaliere di 30 mg di risedronato somministrate per 2 mesi è stata dimostrata in due studi di confronto della durata di6 mesi.
La risposta terapeutica era definita sia come normalizzazione della fosfatasi alcalina sierica(SAP) sia come riduzione di almeno il 75% rispetto al basale dell’eccesso di SAP totale al termine dei6 mesi.
L’eccesso di SAP era definito come la differenza esistente tra il livello misurato e il punto medio dell’intervallo normale. In entrambe le sperimentazioni Aclasta ha dimostrato una risposta terapeutica superiore e più rapida rispetto a risedronato come evidenziato dai markers di formazione (SAP, propeptide sierico N- terminale del collagene di tipo I (P1NP)) o di riassorbimento osseo (CTx 1 sierico (cross-linked telopeptide C- terminale del collagene di tipo I) e -CTx urinario). Dai dati combinati provenienti da entrambe le sperimentazioni, Aclasta ha evidenziato, dopo 2 mesi, una risposta terapeutica del 90% (158/176) e una normalizzazione della SAP del 63% (111/176) che sono risultate superiori a quanto ottenuto con risedronato, 47% (81/171) e 26% (45/171) rispettivamente (sempre p<0,001).
Dopo 6 mesi, Aclasta ha evidenziato percentuali pari al 96% (169/176) e 89% (156/176) di risposta terapeutica e normalizzazione della SAP rispetto al 74% (127/171) e 58% (99/171) ottenute con risedronato (sempre p<0,001). Con i risultati aggregati, è stata evidenziata per Aclasta e risedronato una diminuzione simile nei punteggi relativi alla severità del dolore e all’interferenza del dolore nell’arco dei 6 mesi rispetto al basale. La risposta terapeutica per sottogruppo è presentata nella Tabella 2-Tabella 2    Proporzione dei pazienti che hanno ottenuto una risposta terapeutica a 6 mesi suddivisa per fattori di malattia 

Sottogruppo Aclastan/N (Proporzione) Risedronaton/N (Proporzione) Valore di p per ladifferenza di trattamento
SAP basale      
<3xLSN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) <0,0001
≥3xLSN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) <0,0001
Ultima terapia per il morbo di Paget
Bisfos.
per via orale*
53/55 (0,96) 33/60 (0,55) <0,0001
Bisfos.
per endovena
22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590
Clodronato 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) NA
Altri 8/8 (1,00) 6/7 (0,86) 0,2733
Nessuna terapiaprecedente 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075

SAP = fosfatasi alcalina sierica.
LSN = limite superiore della norma.
Una risposta terapeutica èdefinita come normalizzazione della SAP o riduzione ≥75% rispetto al basale della SAP in eccesso.
N= numero di pazienti con rilevazioni della SAP al basale ed almeno una successiva al basale.
n =numero di pazienti con risposta terapeutica alla visita.*Comprendendo il trattamento precedente con risedronato I pazienti che alla fine dei 6 mesi dello studio base erano stati classificati come rispondenti al trattamento, erano considerati idonei ad essere inseriti nel periodo di valutazione prolungata.
Dei143 pazienti trattati con Aclasta e dei 107 pazienti trattati con risedronato che sono entrati nel periododi osservazione prolungata dello studio, 141 pazienti trattati con Aclasta hanno mantenuto la propria risposta terapeutica rispetto ai 71 pazienti trattati con risedronato, dopo una durata media del periododi valutazione prolungata di 18 mesi dal momento della somministrazione. Il tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel periodo di valutazione prolungata è illustrato nella Figura 1- Figura 1     Tasso cumulativo di mantenimento della risposta terapeutica nel tempo   1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4
   Valore di p<0,0001 - test di Wald 0.3 0.2
  Aclasta (N=143)Risedronato (N=107) 0.1 0.0 0       90     180    270   360   450   540   630 TeTmimpoedtioprfiimrsat lpoesrsditoaf dthelelararipsepoustitca rtersappoenusticeafrdoamlla tfhineeednedlloosftuthdeiocporirnecisptauledy(G(Dioarnyi)s*)*Tempo di prima perdita della risposta terapeutica: il verificarsi di un valore di SAP che non è più inaccordo ai criteri di risposta terapeutica (riduzione inferiore al 75% della SAP in eccesso e/o valore della SAP oltre il limite superiore dell’intervallo normale) L’istologia del tessuto osseo è stata valutata in 7 pazienti con morbo di Paget 6 mesi dopo il trattamento con 5 mg di acido zoledronico.
I risultati della biopsia ossea hanno mostrato una qualità normale dell’osso senza evidenze di compromissione del rimodellamento osseo e senza evidenze di difetti di mineralizzazione.
Questi risultati erano in accordo con il marker biochimico di evidenza di normalizzazione del ricambio osseo. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Infusioni singole e multiple di 5 e 15 minuti di 2, 4, 8 e 16 mg di acido zoledronico in 64 pazienti hanno evidenziato i seguenti dati di farmacocinetica, indipendentemente dalla dose. Dopo l’inizio dell’infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo sono aumentate rapidamente, raggiungendo il picco al termine del periodo di infusione, seguito da una diminuzione rapida <10% del picco dopo 4 ore e <1% del picco dopo 24 ore, con un successivo periodo prolungato di concentrazioni molto basse non superiori allo 0,1% dei livelli di picco. Dopo somministrazione endovenosa l’acido zoledronico è eliminato attraverso un processo che si svolge in tre fasi: scomparsa rapida con un andamento bifasico dalla circolazione sistemica, con emivita di t½ 0,24 e t½ 1,87 ore, seguita da una lunga fase di eliminazione con emivita terminale di eliminazione di t½ 146 ore.
Non si è osservato accumulo di principio attivo nel plasma dopo dosi multiple somministrate ogni 28 giorni.
L’acido zoledronico non è metabolizzato ed è escreto immodificato per via renale.
Nell’arco delle prime 24 ore, 39 ± 16% della dose somministrata viene recuperata nelle urine, mentre la parte rimanente è legata principalmente al tessuto osseo.
Dal tessuto osseo il farmaco viene rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica ed eliminato poi per via renale.
La clearance corporea totale è 5,04 ± 2,5 l/h, indipendentemente dalla dose, e non viene influenzata da sesso, età, razza o peso corporeo.
La variazione della clearance plasmatica di acido zoledronico tra individui ed all’interno dello stesso individuo è risultata rispettivamente pari al 36% e 34%.
L’incremento del tempo di infusione da 5 a 15 minuti ha determinato una diminuzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico al termine dell’infusione, ma non ha avuto alcun effetto sull’area sotto la curva della concentrazione plasmatica verso il tempo. Non sono stati condotti studi specifici di interazione tra farmaci con l’acido zoledronico.
Poiché l’acido zoledronico non viene metabolizzato negli esseri umani e poiché è stato riscontrato che il principio ha scarsa o nessuna capacità come inibitore ad azione diretta e/o irreversibile metabolismo- dipendente degli enzimi del P450, è improbabile che l’acido zoledronico possa ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate attraverso i sistemi enzimatici del citocromo P450.
L’acido zoledronico non è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (legato pari a circa il 56%) e il legame è indipendente dalla concentrazione.
Pertanto, le interazioni risultanti dallo spiazzamento di farmaci con elevato legame proteico sono improbabili. Popolazioni speciali (vedere paragrafo 4.2) La clearance renale dell’acido zoledronico è stata correlata alla clearance della creatinina, dal momento che la clearance renale rappresenta il 75  33% della clearance della creatinina, la quale nei 64 pazienti studiati è risultata in media pari a 84  29 ml/min (intervallo da 22 a 143 ml/min).
I piccoli aumenti osservati nella AUC(0-24hr), tra circa il 30% e 40% nell’insufficienza renale da lieve a moderata, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, e l’assenza di accumulo del farmaco a seguito di dosi multiple indipendentemente dalla funzione renale, suggeriscono che non sono necessari aggiustamenti della dose di acido zoledronico in caso di insufficienza renale lieve (Clcr = 50– 80 ml/min) e moderata (Clcr = 30–50 ml/min).
In considerazione della disponibilità di dati limitati in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicità acuta La dose massima non letale per somministrazione endovenosa singola è stata pari a 10 mg/kg di peso corporeo nel topo e pari a 0,6 mg/kg nel ratto.
In studi di infusione di una dose singola nel cane, 1,0 mg/kg (6 volte l’esposizione terapeutica umana raccomandata in base alla AUC) somministrati nell’arco di 15 minuti sono stati ben tollerati senza effetti renali. Tossicità subcronica e cronica In studi di infusione endovenosa, la tollerabilità renale di acido zoledronico è stata stabilita nel ratto con somministrazione di 0,6 mg/kg sotto forma di infusioni da 15 minuti a intervalli di 3 giorni, per un totale di sei infusioni (per una dose cumulativa che corrisponde a livelli di AUC pari a circa 6 volte l’esposizione terapeutica nell’uomo) mentre cinque infusioni da 15 minuti di 0,25 mg/kg somministrate a intervalli di 2–3 settimane (una dose cumulativa corrispondente a 7 volte l’esposizione terapeutica umana) sono state ben tollerate nel cane.
Negli studi con bolo endovenoso, le dosi che risultavano ben tollerate diminuivano all’aumentare della durata dello studio: le dosi di 0,2 e 0,02 mg/kg al giorno sono state ben tollerate per 4 settimane nel ratto e nel cane, rispettivamente, ma solo le dosi di 0,01 mg/kg e 0,005 mg/kg sono state ben tollerate nei ratti e nei cani, rispettivamente, quando somministrate per 52 settimane. La somministrazione ripetuta a lungo termine, ad esposizioni cumulative sufficientemente superiori all’esposizione massima prevista nell’uomo, ha prodotto effetti tossicologici in altri organi, compresi il tratto gastrointestinale e il fegato, e nel sito di somministrazione endovenosa.
Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati.
Il risultato più frequente negli studi a dosi ripetute consiste nell’aumento del tessuto osseo spugnoso nelle metafisi delle ossa lunghe negli animali in sviluppo con quasi tutte le dosi, risultato che riflette l’attività farmacologia anti-riassorbitiva del prodotto. Tossicità riproduttiva Gli studi di teratologia sono stati effettuati in due specie, entrambi impiegando la somministrazione sottocutanea.
Teratogenicità è stata osservata in ratti a dosi ≥0,2 mg/kg e si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche.
Distocia è stata osservata alla dose minima testata nel ratto (0,01 mg/kg di peso corporeo).
Non sono stati osservati nei conigli effetti teratogeni o embrio/fetali, sebbene la tossicità materna fosse marcata alla dose di 0,1 mg/kg a causa dei ridotti livelli sierici di calcio. Mutagenicità e potenziale cancerogeno L’acido zoledronico non è risultato mutageno nei test di mutagenesi eseguiti ed i test di carcinogenesi non hanno fornito prove di potenziale cancerogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Sodio citrato Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Aclasta non deve entrare in contatto con soluzioni contenenti calcio.
Aclasta non deve essere miscelato o somministrato per via endovenosa con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Flacone chiuso: 3 anni Dopo l’apertura: 24 ore a 2°C - 8°C Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non superano le 24 ore a 2°C - 8°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il flacone non aperto non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di plastica trasparente (polimero cicloolefinico) da 100 ml chiuso da un tappo di gomma bromobutilica rivestito di fluoropolimero e capsula di chiusura di alluminio/polipropilene con elemento a strappo. Aclasta è fornito in confezioni singole contenenti un flacone o in confezioni multiple costituite da 5 confezioni, ognuna da 1 flacone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Solo monouso.
La soluzione eventualmente non utilizzata deve essere eliminata.
La soluzione deve essere utilizzata solo se è trasparente, priva di particelle o di alterazione del colore. Se conservata in frigorifero, lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
Durante la preparazione dell’infusione devono essere seguite tecniche asettiche.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/308/001 EU/1/05/308/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

15.04.2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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