Actilyse
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ACTILYSE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Principio attivo: 1 flaconcino contenente 933 mg di polvere contiene: alteplase 20 mg o 1 flaconcino contenente 2333 mg di polvere contiene: alteplase 50 mg Alteplase è prodotto con la tecnica DNA ricombinante utilizzando la linea cellulare dell’ovaio dell’hamster cinese.
L'attività specifica di alteplase sostanza di riferimento è di 580.000 UI/mg.
Ciò è stato confermato dal confronto con il secondo standard internazionale dell'OMS per t-PA.
L'attività specifica di alteplase ha un valore compreso tra 522.000 e 696.000 UI/mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile e per infusione endovenosa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento trombolitico nell'infarto miocardico acuto - regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) (vedi Posologia e modo di somministrazione): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia. - regime di somministrazione in 3 ore (vedi Posologia e modo di somministrazione): nei pazienti in cui il trattamento può essere iniziato tra 6 e 12 ore dall'insorgenza della sintomatologia purchè la summenzionata sintomatologia sia certa. Actilyse ha dimostrato di ridurre la mortalità a 30 giorni nei pazienti con infarto miocardico acuto.
Trattamento trombolitico nell'embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica Ove possibile, la diagnosi deve essere confermata da metodi oggettivi invasivi quali angiografia polmonare o non invasivi come la scintigrafia polmonare.
Non è evidenziata riduzione della mortalità e della morbilità tardiva associata ad embolia polmonare. Trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemic o acuto Il trattamento deve essere iniziato entro 3 ore dall'insorgenza dei sintomi dell’ictus e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche d’imaging.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Actilyse deve essere somministrato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi.
Seguire le seguenti linee guida per il dosaggio. Il contenuto di un flaconcino per uso iniettabile di Actilyse liofilizzato (20 mg o 50 mg) vadisciolto, in condizioni asettiche, con acqua per preparazioni iniettabili secondo una delle seguenti modalità per ottenere una concentrazione finale di alteplase 1 mg/ml o alteplase 2 mg/ml: Per procedere con la dissoluzione si devono utilizzare le cannule di trasferimento incluse nelle confezioni di Actilyse 20 mg e Actilyse 50 mg.  

Flaconcino di Actilyse 20 mg 50 mg
  Volume di acqua per preparazioni iniettabili da aggiungere al liofilizzato:
Concentrazione finale:    
(a) alteplase 1 mg/ml (ml) 20 50
(b) alteplase 2 mg/ml(ml)  10  25

  La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa.
Può essere ulteriormentediluita con soluzione fisiologica salina (0,9%) sterile fino ad una concentrazione minima di 0,2mg/ml. Infarto miocardico  a) Regime di somministrazione in 90 minuti (accelerato) nei pazienti con infarto miocardico, neiquali il trattamento può essere iniziato entro 6 ore dall'insorgenza della sintomatologia:  

  Concentrazione di alteplase
  1 mg/ml 2 mg/ml
  ml ml
15 mg come bolo endovenoso 15 7,5
50 mg come infusione nei primi 30 minuti 50 25
seguita da un’infusione di 35 mg nei successivi 60 35 17,5

 minuti, fino ad una dose massima di 100 mg  Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 65 kg la dose va aggiustata come segue:  

  Concentrazione di alteplase
  1 mg/ml 2 mg/ml
  ml ml
15 mg come bolo endovenoso 15 7,5
  ml/kg peso corporeo ml/kg peso corporeo
e 0,75 mg/kg peso corporeo nei successivi 30 minuti (fino ad un massimo di 50 mg)   0,75   0,375
seguito da un’infusione di 0,5 mg/kg peso corporeo nei successivi 60 minuti (fino ad un massimo di 35mg)    0,5    0,25

  b) Regime di somministrazione in 3 ore, per i pazienti da trattare nel periodo compreso tra 6 e 12ore dall'insorgenza della sintomatologia:  

  Concentrazione di alteplase
  1 mg/ml 2 mg/ml
  ml ml
10 mg come bolo endovenoso 10 5
50 mg come infusione nella prima ora 50 25
  ml/30 min. ml/30 min.
seguita da infusioni di 10 mg nei successivi 30minuti, fino ad una dose massima di 100 mg in tre ore    10    5

  Nei pazienti con peso corporeo inferiore a 65 kg la dose totale non deve superare 1,5 mg/kg. La dose massima consigliata di alteplase è di 100 mg.
Terapia aggiuntiva:La somministrazione di acido acetilsalicilico deve essere iniziata il più precocemente possibile dopo l'insorgenza della sintomatologia e continuata per i primi mesi dopo l'infarto miocardico.
La dose raccomandata è di 160 - 300 mg al giorno.Contemporaneamente dovrebbe essere somministrata eparina per via endovenosa per 24 ore o più a lungo (almeno per 48 ore con il regime di somministrazione accelerato).
Prima della terapia trombolitica si raccomanda di iniziare con un bolo endovenoso di 5-000 UI e continuare con un'infusione di 1-000 UI/ora.
La dose di eparina deve essere regolata in base ai valori ripetuti diaPTT variabili da 1,5 a 2,5 volte il valore iniziale.
Embolia polmonareUna dose totale di 100 mg di alteplase deve essere somministrata in 2 ore.
La maggior parte dell'esperienza di impiego del farmaco si riferisce al seguente regime di somministrazione:  

  Concentrazione di alteplase
  1 mg/ml 2 mg/ml
  ml ml
10 mg come bolo endovenoso nei primi 1-2 minuti 10 5
seguito da un’infusione endovenosa di 90 mg nelle successive due ore   90   45

  Nei pazienti con un peso corporeo inferiore ai 65 kg la dose totale non deve superare 1,5 mg/kg. Terapia aggiuntiva: Dopo trattamento con Actilyse, la terapia con eparina dovrebbe essere iniziata (o ripresa) quando i valori di aPTT sono inferiori al doppio del limite superiore normale.
L'infusione deve essereregolata in base ai valori di aPTT variabili da 1,5 a 2,5 volte il valore iniziale.
Ictus ischemico acutoIl trattamento deve essere effettuato da un medico specializzato nella cura delle patologie neurologiche.
(Si rimanda ai paragrafi relativi alle controindicazioni e speciali avvertenze eopportune precauzioni d'impiego.) La dose raccomandata è di 0,9 mg di alteplase/kg peso corporeo (massimo di 90 mg) somministrata come infusione endovenosa della durata di 60 minuti con il 10% della dose complessivasomministrata come bolo endovenoso iniziale. Il trattamento con Actilyse deve essere iniziato entro 3 ore dall'insorgenza dei sintomi.
Terapia aggiuntiva:La sicurezza e l’efficacia dello schema terapeutico che prevede la somministrazione contemporaneadi eparina ed acido acetilsalicilico entro le prime 24 ore dall’insorgenza dei sintomi non sono state sufficientemente valutate.
La somministrazione di acido acetilsalicilico o di eparina per via endovenosa dovrebbe essere evitata nelle prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse.
Sel’eparina è richiesta per altre indicazioni (per esempio prevenzione della trombosi venosa profonda)la dose non dovrebbe eccedere le 10-000 UI al giorno, e dovrebbe essere somministrata per via sottocutanea. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Actilyse non dovrebbe essere usato nei casi ad alto rischio di emorragia, quali: - diatesi emorragic a nota - pazienti in trattamento con anticoagulanti orali, ad esempio warfarina sodica - sanguinamento grave recente o in atto o pericoloso - storia di emorragia intracranica nota o sospetta - emorragia subaracnoidea sospetta o condizioni cliniche successive ad emorragia subaracnoidea da aneurisma - storia di danni al sistema nervoso centrale (come neoplasia, aneurisma, intervento chirurgico cerebrale o spinale) recente (meno di 10 giorni) massaggio cardiaco esterno in seguito a trauma, parto, puntura recente di un vaso sanguigno non comprimibile (ad esempio vena succlavia o giugulare) - ipertensione arteriosa grave non controllata - endocardite batterica, pericardite - pancreatite acuta - malattia ulcerosa del tratto gastroenterico documentata negli ultimi 3 mesi, varici esofagee, aneurisma arterioso, malformazioni venose o arteriose - neoplasia con aumentato rischio di emorragie - grave epatopatia, compresa insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee) ed epatite attiva - intervento chirurgico importante o trauma grave negli ultimi 3 mesi.
Ulteriori controindicazioni nell’infarto miocardico acuto: storia di ictus Ulteriori controindicazioni nell’embolia polmonare acuta: storia di ictus Ulteriori controindicazioni nell’ictus ischemico acuto: - insorgenza del sintomo da più di 3 ore prima dell’inizio dell’infusione o quando il tempo di insorgenza della sintomatologia non è noto, - rapido miglioramento di deficit minore o sintomi neurologici prima dell’inizio dell’infusione - ictus di grave entità sulla base di valutazioni cliniche (es.
NIHSS>25) e /o di adeguate tecniche d’imaging, - convulsioni all’insorgenza dell’ictus, - evidenza di emorragia intracranica (ICH) all’esame TAC, - sintomi indicativi di emorragia subaracnoidea, nonostante l’immagine alla TAC risulti negativa - somministrazione di eparina entro le precedenti 48 ore ed un tempo di tromboplastina eccedente il normale limite superiore per il laboratorio, - pazienti con storia di ictus e diabete concomitante - ictus negli ultimi 3 mesi - conta piastrinica inferiore a 100.000/mm3 - pressione sistolica > 185 o PA diastolica > 110 mm Hg, o terapia aggressiva (per via endovenosa) necessaria per riportare la PA entro questi limiti - glicemia <50 o >400 mg/dl. Utilizzo nei bambini e nei pazienti anziani Actilyse non è indicato nel trattamento dell’ictus acuto nei pazienti di età inferiore a 18 anni o di età maggiore a 80 anni.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il trattamento trombolitico/fibrinolitico richiede un adeguato monitoraggio.
Actilyse deve essere utilizzato solamente da un medico addestrato ed esperto nei trattamenti trombolitici e dotato dei mezzi adatti al monitoraggio.
Quando si somministra Actilyse si raccomanda di avere a disposizione in tutte le circostanze attrezzature e terapie standard di rianimazione. Il rischio di emorragie intracraniche può aumentare nei pazienti anziani, quindi in questi pazienti la valutazione del rapporto rischio-beneficio deve essere considerata attentamente. Al momento l'esperienza di impiego di Actilyse nei bambini è limitata. Come per tutti i trombolitici, si dovranno valutare attentamente i benefici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei casi di: - piccoli traumi recenti, quali biopsie, puntura di grosso vaso sanguigno, iniezioni intramuscolari, massaggio cardiaco, - condizioni associate ad aumentato rischio emorragico non menzionate al paragrafo 4.3.
Evitare l’uso di cateteri rigidi. Ulteriori avvertenze specifiche e precauzioni nell’infarto miocardico acuto: Non si deve somministrare una dose superiore a 100 mg di alteplase in quanto associata ad una aumentata incidenza di emorragia intracranica. Si deve prestare attenzione allo scopo di accertarsi che venga somministrata la dose di alteplase raccomandata nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”. L'esperienza di risomministrazione di Actilyse in soggetti trattati in precedenza è limitata.
Non si ritiene che Actilyse possa causare reazioni anafilattiche.
Qualora si sviluppasse una reazione anafilattoide, sospendere l'infusione ed adottare opportuna terapia. Come per tutti i trombolitici, si dovranno valutare attentamente i benefici attesi verso i potenziali rischi, specialmente nei pazienti con pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg. Ulteriori avvertenze specifiche e precauzioni nell’embolia polmonare acuta: Le stesse indicate per l’infarto miocardico acuto (vedere Ulteriori avvertenze specifiche e precauzioni nell’infarto miocardico acuto) Ulteriori avvertenze specifiche e precauzioni nell’ictus ischemico acuto: Speciali precauzioni d’impiego Il trattamento deve essere effettuato solo da un medico addestrato ed esperto nella cura delle patologie neurologiche. Speciali avvertenze/situazioni con un ridotto rapporto beneficio/rischio Rispetto alle altre indicazioni i pazienti con ictus ischemico acuto trattati con Actilyse presentano un aumento marcato del rischio di emorragie intracraniche dato che il sanguinamento insorge prevalentemente all’interno dell’area infartuata.
Ciò riguarda in particolare i seguenti casi: - tutte le condizioni elencate nel paragrafo 4.3 e in generale tutte le situazioni che implicano un alto rischio di emorragia - piccoli aneurismi asintomatici dei vasi sanguigni cerebrali - pazienti pre-trattati con acido acetilsalicilico (ASA) possono presentare un maggior rischio di emorragie intracraniche, specialmente se il trattamento con Actilyse viene ritardato.
Alteplase non dovrebbe essere somministrato ad un dosaggio superiore a 0,9 mg/kg di peso corporeo (max 90 mg) in previsione di un aumentato rischio di emorragia cerebrale. È sconsigliato il trattamento dei pazienti dopo 3 ore dall’esordio dei sintomi (vedere 4.3 controindicazioni) a causa di uno sfavorevole rapporto beneficio/rischio prevalentemente dovuto alle seguenti ragioni: - gli effetti positivi del trattamento diminuiscono in funzione del ritardo - in particolare, in pazienti con precedente trattamento con ASA aumenta il tasso di mortalità - aumenta il rischio di emorragie sintomatiche Durante la somministrazione e fino a 24 ore sembra giustificato un monitoraggio della pressione arteriosa (PA), è inoltre raccomandato un trattamento antipertensivo e.v.
se la PA sistolica è > 180 mmHg o la PA diastolica è >105mm Hg. Il beneficio terapeutico è ridotto nei pazienti con storia di ictus o in quelli con diabete non controllato; perciò il rapporto rischio/beneficio in questi pazienti è considerato meno favorevole, ma ancora positivo. Nei pazienti con ictus molto lieve il rischio supera il beneficio atteso (vedere 4.3 controindicazioni). È sconsigliato il trattamento in pazienti con ictus molto grave, a maggior rischio di emorragie intracraniche e morte (vedere 4.3 controindicazioni). I pazienti con infarto esteso presentano un maggior rischio di esito sfavorevole, potendo andare incontro ad emorragie gravi o morte.
In tali pazienti, il rapporto rischio/beneficio dovrebbe essere accuratamente valutato. Nei pazienti con ictus la probabilità di un esito favorevole si riduce con l’aumentare dell’età, della gravità dell’ictus e della glicemia iniziale, mentre la probabilità di disabilità grave e di morte o di emorragie intracraniche rilevanti aumenta indipendentemente dal trattamento.
Pazienti di età superiore ad 80 anni, pazienti con ictus grave (valutato clinicamente e/o con adeguate tecniche di imaging) e pazienti con glicemia < 50 mg/dl o > 400 mg/dl al basale non dovrebbero essere trattati con Actilyse (vedere 4.3 controindicazioni). Altre avvertenze speciali La riperfusione dell'area ischemica può indurre, nella zona infartuata, edema cerebrale.
A causa dell’aumentato rischio emorragico, il trattamento con antiaggreganti piastrinici non dovrebbe essere iniziato nelle 24 ore successive al trattamento trombolitico con alteplase.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il rischio di emorragie aumenta se vengono somministrati derivati cumarinici, anticoagulanti orali, inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare (LMWH) o altri agenti che inibiscono la coagulazione (prima, durante o entro le prime 24 ore dopo il trattamento con Actilyse) (vedere 4.3 controindicazioni). Il trattamento concomitante con ACE inibitori può aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi, poiché nei casi in cui sono state descritte tali reazioni un numero relativamente elevato di pazienti aveva ricevuto contemporaneamente ACE inibitori.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L'esperienza sull'impiego di Actilyse durante la gravidanza e l'allattamento è limitata.
Nei casi di malattia grave e pericolosa per la vita i benefici attesi devono essere valutati verso i potenziali rischi. In studi preclinici non sono stati osservati effetti teratogeni dopo somministrazione per infusione endovenosa a dosi farmacologicamente attive.
Nel coniglio è stata osservata embriotossicità (morte del feto, crescita ritardata) dopo somministrazione di oltre 3 mg/Kg/die.
In ratti trattati con dosi fino a 10 mg/Kg/die non sono stati osservati effetti sullo sviluppo peri-postnatale o sui parametri di fertilità. Non è noto se alteplase sia escreto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Descrizione generale L'effetto indesiderato più frequentemente riportato con Actilyse è il sanguinamento, risultante in una caduta dei valori di ematocrito e/o emoglobina.
Le emorragie associate a trattamento trombolitico possono essere raggruppate in due ampie categorie: - emorragie superficiali, normalmente provocate da punture o lesioni dei vasi sanguigni; - emorragie interne, a carico del tratto gastrointestinale o genitourinario, in sede retroperitoneale o intracranica, o a carico di organi parenchimatosi. Morte ed invalidità permanente sono riportati nei pazienti che hanno avuto un ictus (compresa emorragia intracranica) e altri episodi gravi di emorragie. Tabella degli effetti indesiderati (in accordo alla Lista MedDRA System Organ Class) basata sugli eventi riportati che potrebbero essere correlati casualmente al trattamento con Actilyse. Le frequenze sotto riportate si basano sugli eventi che si sono verificati in uno studio clinico condotto su 8.299 pazienti trattati con Actilyse per infarto miocardico. La classificazione dell’embolizzazione di cristalli di colesterolo, che non è stata osservata nei pazienti dello studio clinico, è basata su segnalazione spontanea. Il numero di pazienti trattati negli studi clinici per l’indicazione embolia polmonare ed ictus (entro 0-3 ore di intervallo) è molto ridotto rispetto al numero di pazienti trattati nello studio clinico per l’infarto miocardico sopra descritto.
Pertanto, piccole differenze numeriche osservate rispetto ai valori dei pazienti con infarto miocardio erano presumibilmente attribuibili alla dimensione ridotta del campione. Ad eccezione dell’emorragia intracranica come effetto collaterale nell’indicazione ictus e dell’aritimia da riperfusione nell’indicazione infarto miocardico non ci sono ragioni mediche per supporre che il profilo qualitativo e quantitativo degli effetti collaterali di Actilyse nelle indicazioni embolia polmonare e ictus ischemico acuto sia diverso dal profilo nell’indicazione infarto miocardico. 1 molto comune: >10%; 2 comune: >1% e = 10%; 3 non comune: >0,1% e = 1%; 4 raro: > 0,01% e = 0,1%; 5 molto raro: = 0,01%. - Indicazione infarto miocadico: - Disturbi cardiaci: 1 molto comune: aritmie da riperfusione, che possono essere pericolose per la vita e possono richiedere l’uso di terapie antiaritmiche convenzionali. - Indicazioni infarto miocardico ed embolia polmonare: - Disturbi del sistema nervoso: 3 non comune: emorragia intracranica - Indicazione ictus ischemico acuto: - Disturbi del sistema nervoso: 2 comune: emorragia intracranica.
Emorragia intracranic a sintomatica rappresenta il più grande evento avverso (fino a 10% di pazienti). Tuttavia, ciò non ha mostrato un aumento della morbilità o mortalità complessiva. - Indicazioni infarto miocardico, embolia polmonare ed ictus ischemico acuto: - Sistema immunitario: 3 non comune: reazioni anafilattoidi, che sono normalmente lievi, ma in casi isolati possono risultare pericolose per la vita.
Possono presentarsi sotto forma di eruzione cutanea, orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, shock o qualsiasi altro sintomo associato a reazioni allergiche.
Nel caso si verifichino, deve essere iniziata una terapia anti-allergica convenzionale.
In tali casi un numero relativamente elevato di pazienti assumeva in concomitanza ACE inibitori.
Non sono note reazioni anafilattiche definite (IgE mediate) ad Actilyse.
In rari casi è stata osservata una transitoria formazione di anticorpi ad Actilyse e con bassi titoli, ma non è stata stabilita una rilevanza clinica di questi dati. - Sistema vascolare: 1 molto comune: sanguinamento 2 comune: ecchimosi 3 non comune: embolizzazione trombotica, che può portare conseguenze a livello degli organi interessati 4 raro: emorragia di organi parenchimatosi 4 raro: embolizzazione di cristalli di colesterolo, con conseguenze a livello degli organi interessati 5 molto raro: emorragia oculare - Disturbi respiratori, del torace e del mediastino: 2 comune: epistassi -Apparato gastrointestinale : 2 comune: emorragie nel tratto gastrointestinale, nausea, vomito.
Nausea e vomito possono anche verificasi come sintomi dell’infarto miocardico. 3 non comune: emorragie in sede retroperitoneale, emorragia gengivale - Sistema urinario: 2 comune: emorragia nel tratto genitourinario - Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: 1 molto comune: sanguinamento superficiale, normalmente da puntura o da vaso sanguigno danneggiato - Ricerche: 1 molto comune: calo della pressione sanguigna 2 comune: aumento della temperatura - Procedure chirurgiche e mediche 2 comune: necessaria trasfusione di sangue Ulteriori informazioni su alcuni eventi gravi o comuni In studi clinici in cui i pazienti sono stati trattati secondo la normale pratica clinica, per esempio senza cateterizzazione acuta della parte sinistra del cuore, solo occasionalmente è stata necessaria una trasfusione di sangue. Nel caso di evento emorragico potenzialmente pericoloso, in particolare emorragia cerebrale, la terapia fibrinolitica deve essere interrotta.
In generale, tuttavia, data la breve emivita di Actilyse e il minimo effetto sui fattori della coagulazione, non è necessario reintegrare i fattori di coagulazione. La maggior parte dei casi di emorragia possono essere controllati interrompendo la terapia trombolitica e anticoagulante, ripristinando il volume plasmatico, e applicando manualmente una pressione al vaso responsabile dell'emorragia.
Se nelle 4 ore precedenti il fenomeno emorragico è stata somministrata eparina, si può prendere in considerazione la somministrazione di protamina. Nei rari casi che non rispondono a queste misure, può essere opportuna una trasfusione, da effettuare con estrema cautela.
L'infusione di crioprecipitati, plasma fresco congelato e piastrine, deve essere monitorata mediante esami clinici e di laboratorio dopo ogni somministrazione.
Il livello di fibrinogeno da conseguire mediante infusione di crioprecipitati è di 1 g/l.
Come ultima alternativa sono disponibili gli agenti antifibrinolitici. Pazienti con infarto miocardico o embolia polmonare possono riportare degli eventi correlati alla malattia quali insufficienza cardiaca, ischemia ricorrente, angina, arresto cardiaco, shock cardiogenico, reinfarto, disturbi valvolari (per esempio rottura della valvola aortica) ed embolia polmonare.
Questi eventi sono stati anche riportati seguendo terapia trombolitica e possono essere pericolosi per la vita e fatali. Effetti indesiderati determinati alla classe farmacologica della sostanza Come con altri agenti trombolitici, in casi isolati sono stati riportati eventi correlati al sistema nervoso centrale (per esempio convulsioni), spesso associati a concomitanti eventi cerebrovascolari di natura ischemica o emorragica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nonostante la relativa fibrinospecificità, si può verificare a causa del sovradosaggio una significativa riduzione del fibrinogeno e di altri componenti emocoagulativi.
Nella maggior parte dei casi è sufficiente attendere la rigenerazione fisiologica di questi fattori una volta terminata la terapia con Actilyse.
Qualora nelle suddette circostanze si verifichi una grave emorragia, si consiglia la somministrazione di plasma congelato o di sangue fresco e se necessario, possono essere somministrati antifibrinolitici sintetici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B 01 A D 02 Il principio attivo di Actilyse è alteplase, una glicoproteina, che attiva il plasminogeno direttamente in plasmina.
Quando viene somministrato per via endovenosa, alteplase rimane relativamente inattivo nel sistema circolatorio.
Una volta legato alla fibrina, è attivato, inducendo la conversione di plasminogeno in plasmina che porta alla dissoluzione del coagulo di fibrina. In uno studio clinico condotto in oltre 40.000 pazienti con infarto miocardico acuto (GUSTO), la somministrazione di 100 mg di alteplase in 90 minuti concomitante all'infusione endovenosa di eparina, ha portato ad una mortalità a 30 giorni inferiore (6,3%) rispetto alla somministrazione di streptochinasi, 1.500.000 U in 60 minuti con eparina s.c.
o e.v.
(7,3%).
I pazienti trattati con Actilyse hanno dimostrato una maggiore pervietà del vaso infartuato a 60 e 90 minuti dopo la trombolisi rispetto ai pazienti trattati con streptochinasi.
Non sono state riportate differenze dei tassi di pervietà dopo 180 minuti o più dalla somministrazione. La mortalità a 30 giorni è ridotta rispetto ai pazienti non sottoposti alla terapia trombolitic a. Il rilascio di alfa-idrossibutirrato-deidrogenasi (HBDH), è ridotto.
La funzione ventricolare globale così come la motilità parietale locale risultano meno compromesse nel loro complesso rispetto a pazienti che non ricevono trattamento trombolitico. Studi nell’infarto miocardico Uno studio clinico controllato verso placebo con 100 mg di alteplase in 3 ore (LATE), ha dimostrato una riduzione della mortalità a 30 giorni, rispetto ai pazienti trattati con placebo tra 6 e 12 ore dall'inizio della sintomatologia.
Nei casi in cui sono presenti chiari sintomi dell'infarto miocardico, il trattamento iniziato entro le 24 ore dall'inizio della sintomatologia può ancora essere di beneficio. Studi nell’embolia polmonare Nei pazienti con embolia polmonare massiva acuta con compromissione emodinamica il trattamento trombolitico con Actilyse porta ad una rapida riduzione della dimensione del trombo, della pressione dell'arteria polmonare.
Non sono disponibili dati sulla mortalità. Studi nell’ictus acuto In due studi condotti in USA (NINDS A/B) una proporzione significativamente superiore di pazienti, quando confrontata con placebo, ha avuto un esito favorevole (disabilità minima o nulla).
Questi risultati non sono stati confermati da due studi Europei e da un ulteriore studio USA.
Nell’ultimo studio, tuttavia, la maggior parte dei pazienti non era stata trattata entro 3 ore dall’esordio dell’ictus.
In una meta-analisi di tutti i pazienti trattati entro 3 ore dall’esordio dell’ictus è stato confermato l’effetto benefico di alteplase.
La differenza verso placebo per un buon recupero era del 14,9% (IC 95% da 8,1% a 21,7%) nonostante un aumentato rischio di emorragie intracraniche gravi o fatali.
I dati non consentono di trarre conclusioni definitive dell’effetto del trattamento sulla morte.
Tuttavia, complessivamente, il rapporto rischio/beneficio di alteplase, somministrato entro 3 ore dall’esordio dell’ictus tenendo in considerazione le precauzioni specificate in altre sezioni del torna all'INDICE farmaci, è considerato favorevole. Una meta-analisi dell’intero data-base clinico mostra che il farmaco è meno efficace nei pazienti trattati oltre 3 ore dall’esordio (da 3 a 6 ore) facendo osservare rischi maggiori, rispetto ai pazienti trattati entro 3 ore dalla comparsa dei sintomi; ciò rende il rapporto rischio/beneficio di alteplase sfavorevole oltre l’intervallo 0-3 ore. A causa della sua fibrinospecificità alteplase porta ad una riduzione modesta dei livelli di fibrinogeno circolante a circa il 60% a 4 ore, che ritornano generalmente a oltre l'80% dopo 24 ore.
Plasminogeno e alfa-2.antiplasmina diminuiscono rispettivamente a circa il 20% e 35% dopo 4 ore, e aumentano ancora a oltre l'80% a 24 ore.
Una marcata e prolungata diminuzione del livello di fibr inogeno circolante è stata osservata solo in pochi pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Alteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno ed è metabolizzato prevalentemente a livello epatico (clearance plasmatica 550-680 ml/min).
L'emivita t½ alfa plasmatica rilevante è di 4.5 minuti: dopo 20 minuti è presente nel plasma meno del 10% della quantità iniziale.
Per quanto riguarda la quantità rimanente nel compartimento sanguigno, è stata misurata una emivita t½ beta di circa 40 minuti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicità subcronica effettuati su ratto e marmoset non sono stati osservati effetti collaterali inattesi. Nei test di mutagenesi non è stato osservato potenziale mutageno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido fosforico Polisorbato 80 Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili Il pH della soluzione ricostituita è 7,3+/-0,5.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con soluzione fisiologica salina (0,9%) sterile fino a un rapporto 1: 5.
La soluzione ricostituita non può tuttavia essere ulteriormente diluita con acqua per preparazioni iniettabili o con soluzioni di carboidrati per infusione, per esempio glucosio. Actilyse non deve essere miscelato ad altri farmaci, nè nello stesso flaconcino nè nella stessa via di infusione (neanche con eparina).

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. Dopo ricostituzione, si raccomanda l’utilizzo immediato.
Tuttavia, la stabilità della soluzione ricostituita durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2°C – 8°C e per 8 ore a 25°C

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 25°C. Proteggere dalla luce.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione: Flaconcini di vetro sterile da 20ml e 50 ml, con tappo in gomma butile grigia siliconata sterile, di tipo per liofilizzazione, sigillati con capsula di alluminio/plastica flip-off. Solvente: L'acqua per preparazioni iniettabili è contenuta in flaconcini da 10 ml, 20ml e 50 ml, a seconda del volume del flaconcino contenente rt-PA.
I flaconcini contenenti acqua per preparazioni iniettabili sono chiusi con tappo in gomma e capsula di alluminio/plastica flip-off. Cannula di trasferimento Confezioni: 20 mg 1 flaconcino contenente 933 mg di polvere per soluzione per infusione endovenosa 1 flaconcino di acqua per preparazioni iniettabili 20 ml 1 cannula di trasferimento 50 mg 1 flaconcino contenente 2.333 mg di polvere per soluzione per infusione endovenosa 1 flaconcino di acqua per preparazioni iniettabili 50 ml 1 cannula di trasferimento

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Loc.
Prulli, 103/c Reggello Firenze

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Confezione da 20 mg AIC n° 026533051 Confezione da 50 mg AIC n° 026533048

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26.09.1988 / 26.04.1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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