Advagraf
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Advagraf 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 0,5 mg di tacrolimus. Eccipiente: ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 53,64 mg di lattosio monoidrato Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide a rilascio prolungato. Capsule di gelatina giallo-arancione con impresso in rosso ''0.5 mg'' sulla parte superiore giallo chiaro della capsula e � 647� sul corpo arancione della stessa, contenenti polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato.
Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori nei pazienti adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Advagraf � una formulazione orale di tacrolimus in dose unica giornaliera.
La terapia con Advagraf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.
La prescrizione del medicinale, cos� come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato. Considerazioni generali Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale.
Nella fase iniziale del periodo post-operatorio Advagraf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi.
La dose pu� variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.
Il dosaggio di Advagraf deve innanzitutto essere basato sulle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilit� del singolo paziente, con l�ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito ��Concentrazioni ematiche di valle raccomandate�).
Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. In pazienti stabilizzati trasferiti da Prograf (due volte al giorno) ad Advagraf (una volta al giorno) su una base di dose giornaliera totale di 1: 1 (mg: mg), l�esposizione sistemica a tacrolimus (AUC0-24) per Advagraf era approssimativamente il 10% inferiore a quella di Prograf.
La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l�esposizione sistemica (AUC0-24) per Advagraf � simile a quella di Prograf. Se si vuole eseguire un trasferimento da Prograf capsule ad Advagraf, i livelli di valle di tacrolimus devono essere misurati prima del trasferimento stesso ed entro le prime 2 settimane successive. Devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che venga mantenuta una esposizione sistemica simile. Nei pazienti trapiantati di rene e fegato de novo l� AUC0-24 di tacrolimus per Advagraf al Giorno 1 era il 30% e il 50% rispettivamente pi� bassa quando comparata a quella di Prograf a dosi equivalenti.
Al Giorno 4, l�esposizione sistemica, misurata sulla base dei livelli di valle, risulta simile per entrambe le formulazioni sia per i pazienti con trapianto di rene che per quelli con trapianto di fegato.
Con Advagraf, si raccomanda un accurato e frequente controllo dei livelli di valle di tacrolimus durante le prime 2 settimane dal trapianto, per assicurare un�adeguata esposizione al farmaco nell�immediato periodo post-trapianto.
Dato che tacrolimus � una sostanza a bassa clearance, gli aggiustamenti verso un regime di dose di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che venga raggiunto lo steady state. Nei pazienti che non sono in grado di assumere medicinali per via orale nel periodo immediatamente seguente al trapianto, la terapia con tacrolimus pu� essere cominciata per via endovenosa (Prograf 5mg/ml concentrato per soluzione per infusione) a una dose di circa 1/5 di quella orale consigliata per quella indicazione. Modo di somministrazione Si consiglia di somministrare la quotidiana dose orale di Advagraf una volta al giorno, al mattino.
Le capsule a rilascio prolungato di Advagraf devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante.
Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua). Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente Advagraf deve essere assunto a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2�3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Una dose del mattino dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno.
Non si deve assumere una dose doppia il mattino successivo. Durata della terapia Per impedire il rigetto dell�organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non � possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale. Dosi consigliate � Trapianto di Rene Profilassi del rigetto del trapianto La terapia per via orale con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,20 � 0,30 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino.
La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell�intervento chirurgico. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
E� possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessit� di ulteriori aggiustamenti posologici. Dosi consigliate � Trapianto di Fegato Profilassi del rigetto del trapianto La terapia per via orale con Advagraf deve cominciare con una dose pari a 0,10 � 0,20 mg/kg/die somministrata una volta al giorno, al mattino.
La somministrazione deve cominciare circa 12 � 18 ore dopo il termine dell�intervento chirurgico. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto Le dosi di Advagraf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
E� possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Advagraf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessit� di ulteriori aggiustamenti posologici. Dosi consigliate � Trasferimento dei pazienti trattati con Prograf ad Advagraf I pazienti sottoposti a trapianto allogenico, in terapia con un dosaggio di Prograf capsule due volte al giorno, che richiedano il trasferimento ad Advagraf una volta al giorno, devono essere trasferiti su una base di dose giornaliera totale di 1: 1 (mg: mg).
Advagraf deve essere somministrato al mattino.
Dopo il trasferimento, i livelli di valle di tacrolimus devono essere monitorati e se necessario devono essere effettuati degli aggiustamenti posologici per mantenere la medesima esposizione sistemica. Dosi consigliate � Terapia antirigetto Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l�aumento del dosaggio di tacrolimus, l�associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l�introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
La comparsa di segni di tossicit� (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di Advagraf. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina ad Advagraf, vedere di seguito il paragrafo �Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti�.
Trapianto di rene e di fegato Per la conversione da altri immunosoppressori ad Advagraf una volta al giorno, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per la profilassi e per il rigetto del trapianto rispettivamente per il trapianto di rene e di fegato . Trapianto di cuore In pazienti adulti trasferiti ad Advagraf, deve essere somministrata una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg/kg/die una volta al giorno, al mattino.
Altri allotrapianti Nonostante non ci sia esperienza clinica con Advagraf in pazienti sottoposti a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino, Prograf � stato utilizzato in pazienti sottoposti a trapianto di polmone a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 � 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale pari a 0,3 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione epatica Per mantenere i livelli ematici di valle nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica pu� rendersi necessaria una riduzione della dose. Pazienti con compromissione renale Poich� la farmacocinetica di tacrolimus non � influenzata dalla funzionalit� renale, non � necessario un aggiustamento posologico.
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalit� renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Razza Rispetto ai caucasici i pazienti di colore possono richiedere dosi pi� alte di tacrolimus per raggiungere livelli di valle simili. Genere Non � stato evidenziato che pazienti maschi e femmine richiedano dosi differenti per raggiungere livelli di valle simili. Pazienti anziani Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessit� di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Conversione da ciclosporina ad Advagraf Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La terapia a base di Advagraf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata.
In pratica, la terapia a base di tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo la interruzione di ciclosporina.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo la conversione alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina pu� esserne influenzata. Concentrazioni ematiche di valle raccomandate La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilit� di ogni singolo paziente con l�aiuto del monitoraggio dei livelli di valle di tacrolimus nel sangue intero. Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero.
Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo d�analisi impiegato.
Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con immunodosaggio su sangue intero. La relazione tra i livelli di valle di tacrolimus (C24) e l�esposizione sistemica (AUC0-24) � simile tra le due formulazioni Advagraf e Prograf.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto.
I livelli ematici di valle di Advagraf devono essere rilevati dopo 24 ore circa dall�ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
Si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli di valle nelle prime due settimane post-trapianto, seguito da controlli periodici durante la terapia di mantenimento.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito al trasferimento da Prograf ad Advagraf , ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti nel regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5).
La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche.
Poich� Advagraf � un medicinale a bassa clearance, gli aggiustamenti al regime posologico di Advagraf possono richiedere diversi giorni prima che sia raggiunto lo steady state. L�analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti pu� essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml.
� necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nell�immediato periodo post trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell�intervallo tra i 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell�intervallo tra i 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell�intervallo tra i 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a tacrolimus o ad altri macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Nei pazienti non caucasici e a elevato rischio immunologico (cio�, secondo trapianto, evidenze di un pannello di anticorpi reattivi (PRA)) l�esperienza clinica � limitata. Per la terapia del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi in pazienti adulti, non sono ancora disponibili dati clinci sulla formulazione a rilascio prolungato Advagraf. Per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto di cuore e in pazienti pediatrici riceventi trapianto allogenico non sono ancora disponibili dati clinici per la formulazione a rilascio prolungato Advagraf. Durante il periodo iniziale post-trapianto, � richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalit� epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo. L�assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia con Advagraf a causa del fatto che possono provocare la diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e possono ridurre l�efficacia di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5 ). Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed � necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). In rari casi, in pazienti trattati con Prograf, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, che possono quindi verificarsi anche con Advagraf.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto pi� alti dei livelli massimi consigliati.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Analogalmente i pazienti ad alto rischio, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo 3 mesi e poi dopo 9.
12 mesi).
In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Advagraf oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.
Tacrolimus pu� causare il prolungamento dell�intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades de pointes.
Si raccomanda cautela nell�utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell�Intervallo QT. Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV-associati.
Una combinazione con immunosoppressivi, quali gli anticorpi anti- linfociti somministrati in concomitanza, aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi EBV- associati.
E�stato segnalato che pazienti EBV-Antigene Capsidico Virale(VCA)-negativi corrono un rischio maggiore di sviluppare disordini linfoproliferativi.
Di conseguenza, in tale gruppo di pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con Advagraf.
Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR.
EBV-PCR positive possono persistere per mesi e ci� non � di per s� indicativo di disordini linfoproliferativi o di linfoma. Come con altri farmaci immunosoppressivi, che hanno in s� il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l�esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione. Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, non � noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8). Dal momento che le capsule a rilascio prolungato di Advagraf contengono lattosio, particolare attenzione deve essere utilizzata in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza della lattasi di Lapp o con sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni metaboliche Il tacrolimus disponibile a livello sistemico � metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4.
Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale.
L�uso concomitante di medicinali o di prodotti di origine vegetale, notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione di CYP3A4, pu� influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
Si consiglia quindi di monitorare i livelli di ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l�antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es.
ritonavir).
L�uso concomitante di tali sostanze pu� richiedere, nella quasi totalit� dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l�aumento nei livelli ematici � principalmente il risultato dell�aumento nella biodisponibilit� orale di tacrolimus dovuta all�inibizione del metabolismo gastrointestinale.
L�effetto sulla clearance epatica � meno pronunciato.
Interazioni pi� deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone. In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, (triacetil)oleandomicina. � stato riportato che l�assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata. Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo di tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Induttori del metabolismo Nella clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalit� dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital.
I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus � noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l�uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 pu� interferire con il metabolismo di tali prodotti medicinali.
L'emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus.
Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non � consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). � stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poich� tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
I dati clinici suggeriscono che la farmacocinetica delle statine � in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi nell�animale hanno mostrato che tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l�emivita di pentobarbital e di antipirina. Altre interazioni potenziali che possono aumentare l�esposizione sistemica a tacrolimus Agenti procinetici quali metoclopramide e cisapride.
Cimetidina. Magnesio-alluminio Idrossido. Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esempio aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir). Un�accresciuta nefrotossicit� � stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus. Poich� il trattamento con tacrolimus pu� essere associato con la comparsa di iperkaliemia o con l�aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l�assunzione di potassio a dosi elevate oppure l�assunzione di diuretici potassio-risparmiatori (amiloride, triamterene, spironolattone). Gli immunosoppressivi possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus pu� risultare meno efficace.
Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Considerazioni sul legame con le proteine Tacrolimus � ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinit� con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus attraversa la placenta.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d�organo dimostrano che non c�� evidenza di un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull�esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo.
La terapia con tacrolimus pu� essere presa in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa pi� sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In caso di esposizione in utero, � consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi di tacrolimus (in particolare effetti sui reni).
Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato (incidenza 8 su 111 neonati, cio� del 7,2%), la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicit� embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicit� materna (vedere paragrafo 5.3).
Nei ratti, tacrolimus ha prodotto modificazioni della fertilit� maschile (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I dati sull�uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Poich� non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Advagraf non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Tacrolimus pu� causare disturbi visivi e neurologici.
Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di Advagraf e di alcolici.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo delle reazioni avverse associate con l�impiego di immunosoppressori � spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell�uso concomitante di molti altri farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose.
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.
Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie cardiache comune: ischemia dell�arteria coronaria, tachicardia non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati raro: versamento pericardico molto raro: ecocardiogramma alterato Patologie del sistema emolinfopoietico comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell�ematocrito non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia Patologie del sistema nervoso molto comune: tremore, cefalea comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacit� di scrivere, disturbi del sistema nervoso non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell�espressione, amnesie raro: ipertono molto raro: miastenia Patologie dell�occhio comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all�occhio non comune: cataratta raro: cecit� Patologie dell�orecchio e del labirinto comune: tinnito non comune: ipoacusia raro: sordit� neurosensoriale molto raro: compromissione dell�udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell�apparato respiratorio, asma raro: sindrome da dispnea acuta Patologie gastrointestinali molto comune: diarrea, nausea comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell�amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica Patologie renali e urinarie molto comune: alterazione della funzionalit� renale comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali non comune: anuria, sindrome emolitica uremica molto raro: nefropatia, cistite emorragica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo comune: prurito, rash, alopecia, acne, aumentata sudorazione non comune: dermatite, fotosensibilit� raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) molto raro: sindrome di Stevens-Johnson Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo comune: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena non comune: artropatie Patologie endocrine Raro: irsutismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell�appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia Infezioni e infestazioni Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) � maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus.
Il decorso di malattie infettive preesistenti pu� risultare aggravato.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura comune: disfunzione da trapianto primario Tumori benigni, maligni e non specificati I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne.
In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Patologie vascolari molto comune: ipertensione comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell�arto, shock Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea non comune: compromissione della funzionalit� multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalit�, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, diminuzione della mobilit�, ulcera molto raro: aumento del tessuto adiposo Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari comune: alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite raro: trombosi dell�arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare Patologie dell�apparato riproduttivo e della mammella non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino Disturbi psichiatrici molto comune: insonnia comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell�umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali non comune: disturbi psicotici

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio.
Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con sintomatologia che includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina nonch� incremento dei livelli di alanin-aminotransferasi. Non � disponibile alcun antidoto specifico per tacrolimus.
In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico. A causa dell�alto peso molecolare, della scarsa solubilit� in acqua e dell�elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, � prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile.
In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l�emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre la concentrazione ematica.
In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, pu� essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l�uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l�ingestione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressore macrolide, codice ATC: L04A A05 Meccanismo d�azione ed effetti farmacodinamici A livello molecolare, gli effetti di tacrolimus appaiono mediati dal legame ad una proteina citoplasmatica (FKBP12) che � responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco.
Il complesso FKBP12.tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alle calcioneurine provocandone l�inibizione; questo comporta una inibizione calcio-dipendente del meccanismo di trasduzione del segnale alle cellule T.
In tal modo si impedisce la trascrizione di un gruppo discreto di geni per le linfochine. Tacrolimus � un agente immunosoppressivo molto potente la cui attivit� � stata dimostrata in vitro ed in vivo. In particolare, tacrolimus inibisce la produzione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto.
Tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la produzione di linfochine quali interleuchina-2, interleuchina-3 e γ-interferone nonch� l'espressione del recettore dell'interleuchina-2.
Risultati dai dati pubblicati su tacrolimus somministrato due volte al giorno sottoforma di Prograf capsule in altri trapianti d�organo primari Prograf � ormai considerato un trattamento consolidato quale prodotto medicinale immunosoppressivo primario in seguito a trapianto di pancreas, polmone e intestino.
In studi prospettici pubblicati, Prograf per via orale � stato studiato quale immunosoppressivo primario in circa 175, 475 e 630 pazienti sottoposti rispettivamente a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino.
Nel complesso, il profilo di tollerabilit� in questi studi pubblicati � apparso essere simile a quello riportato negli studi a numerosit� maggiore, dove Prograf per via orale � stato studiato quale trattamento immunosoppressivo primario nel trapianto di fegato, rene e cuore.
I risultati di efficacia degli studi a pi� alta numerosit� in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito: Trapianto di polmone L�analisi ad interim di un recente studio multicentrico che utilizzava Prograf per via orale ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1: 1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die mentre la terapia orale di tacrolimus � stata somministrata a un dosaggio compreso tra 0,05 e 0,3 mg/kg/die.
Nel primo anno di trattamento dal trapianto � stata rilevata una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una pi� bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%).
La sopravvivenza a 1 anno � risultata essere dell�80,8% nel gruppo tacrolimus e dell� 83% nel gruppo ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025 mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio di 0,15 mg/kg/die con successive aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari all�83% nel gruppo tacrolimus e al 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%.
Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi).
La bronchiolite obliterante si � manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38.0% di pazienti trattati con ciclosporina (p = 0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) hanno richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60: 580). In un ulteriore studio che ha coinvolto due centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio tra 0,1 e 0,3 mg/kg/die con successivi aggiornamenti di dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15 ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina.
La libert� dal rigetto acuto � risultata pi� alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20: 511). I tre studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile.
L�incidenza di rigetto acuto � risultata numericamente pi� bassa con tacrolimus in tutti e tre gli studi e uno degli studi ha evidenziato un�incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.
Trapianto di pancreas Uno studio multicentrico sull�uso di Prograf per via orale ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102).
La dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10 ng/ml dopo il Mese 6.La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus: 91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene � risultata simile in entrambi i gruppi.
In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77: 1221). Trapianto di intestino Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull�uso di Prograf per via orale per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni.
Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die.
I risultati sono continuamente migliorati con l�aumentare dell�esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni.
Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l�introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell�interleuchina 2, dosi iniziali pi� basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10 e i 15 ng/ml, e pi� recentemente l�irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234: 404).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Nell�uomo � stato dimostrato che tacrolimus pu� essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il tacrolimus disponibile � generalmente assorbito rapidamente.
Advagraf � una formulazione a rilascio prolungato che d� origine a un profilo di assorbimento protratto per via orale con un tempo medio di raggiungimento della Cmax di circa 2 ore.
L�assorbimento � variabile e la biodisponibilit� orale media di tacrolimus (valutata sulla formulazione Prograf) � compresa nell�intervallo del 20 %-25 % (intervallo individuale nei pazienti adulti 6%-43%).
La biodisponibilit� orale di Advagraf risultava ridotta quando quest�ultimo veniva somministrato dopo il pasto.
Sia il tasso che l�estensione dell�assorbimento di Advagraf risultavano ridotti se somministrato con il cibo. Il flusso di bile non influenza l'assorbimento di tacrolimus e quindi il trattamento con Advagraf pu� essere cominciato per via orale. Esiste, per Advagraf, allo steady state, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle.
Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell'esposizione sistemica al farmaco. Distribuzione ed eliminazione Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell�uomo pu� essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20: 1.
Nel plasma, tacrolimus � notevolmente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all�albumina sierica ed alla glicoproteina acida α-1.
Tacrolimus � ampiamente distribuito nel corpo.
Il volume di distribuzione, allo steady state,, basato sulle concentrazioni nel plasma, � di circa 1300 l (soggetti sani).
I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l. Tacrolimus � una sostanza a bassa clearance.
In volontari sani la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero � risultata di 2,25 l/ora.
Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, di 6,7 l/ora e di 3,9 l/ora.
Fattori quali l'ematocrito e bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l'incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocit� di clearance osservate dopo il trapianto. L'emivita di tacrolimus � prolungata e variabile.
Nei volontari sani l'emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore. Metabolismo e biotrasformazione Tacrolimus � ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4.
Tacrolimus � anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali.
Ci sono numerosi metaboliti identificati.
Solo uno di questi si � dimostrato avere in vitro un�attivit� immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus.
Gli altri metaboliti hanno un�attivit� immunosoppressiva debole o nulla.
Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi � presente a basse concentrazioni.
I metaboliti non contribuiscono quindi alla attivit� farmacologica di tacrolimus. Escrezione Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattivit� viene eliminata nelle feci.
Circa il 2% della radioattivit� viene eliminata nelle urine.
Meno dell'1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell�eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicit� effettuati nel ratto e nel babbuino.
Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico degli occhi e del sistema nervoso.
Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione per via endovenosa di tacrolimus. E� stata osservata tossicit� embrionale e fetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicit� significativa nelle madri.
Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, � risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, cos� come vitalit� e crescita ridotti. Nei ratti � stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilit� maschile per quanto riguarda la conta e la motilit� spermatiche, ridotte.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Ipromellosa Etilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stereato. Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Gelatina. Inchiostro per stampa (Opacode S-1.15013): Shellac Lecitina (soia) Dimeticone Ossido di ferro rosso (E 172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Tacrolimus non � compatibile con il PVC.
Sonde, siringhe e qualsiasi altro strumento utilizzato per preparare una sospensione del contenuto di Advagraf capsule non devono contenere PVC.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni Una volta aperto l�involucro di alluminio: 1 anno.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale e in un luogo asciutto per tenerlo al riparo dall�umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister trasparente PVC/PVDC � alluminio inserito in una tasca di alluminio contentente un disidratante. Dieci capsule per blister. Confezione: 30 e 50 capsule a rilascio prolungato. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 81673 M�nchen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

<{GG/MM/AAAA}>

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

pazienti assegnati con randomizzazione 1: 1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die mentre la terapia orale di tacrolimus � stata somministrata a un dosaggio compreso tra 0,05 e 0,3 mg/kg/die.
Nel primo anno di trattamento dal trapianto � stata rilevata una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una pi� bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%).
La sopravvivenza a 1 anno � risultata essere dell�80,8% nel gruppo tacrolimus e dell� 83% nel gruppo ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025 mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio di 0,15 mg/kg/die con successive aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari all�83% nel gruppo tacrolimus e al 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%.
Gli episodi di rigetto acuto per 100 giorni-paziente sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi).
La bronchiolite obliterante si � manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38.0% di pazienti trattati con ciclosporina (p = 0,025). Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) hanno richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60: 580). In un ulteriore studio che ha coinvolto due centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio tra 0,1 e 0,3 mg/kg/die con successivi aggiornamenti di dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15 ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina.
La libert� dal rigetto acuto � risultata pi� alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20: 511). I tre studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile.
L�incidenza di rigetto acuto � risultata numericamente pi� bassa con tacrolimus in tutti e tre gli studi e uno degli studi ha evidenziato un�incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.
Trapianto di pancreas Uno studio multicentrico sull�uso di Prograf per via orale ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102).
La dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10 ng/ml dopo il Mese 6.La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus: 91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene � risultata simile in entrambi i gruppi.
In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77: 1221). Trapianto di intestino Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull�uso di Prograf per via orale per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1 anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni.
Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die.
I risultati sono continuamente migliorati con l�aumentare dell�esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni.
Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l�introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell�interleuchina 2, dosi iniziali pi� basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10 e i 15 ng/ml, e pi� recentemente l�irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234: 404). 052 Assorbimento Nell�uomo � stato dimostrato che tacrolimus pu� essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Il tacrolimus disponibile � generalmente assorbito rapidamente.
Advagraf � una formulazione a rilascio prolungato che d� origine a un profilo di assorbimento protratto per via orale con un tempo medio di raggiungimento della Cmax di circa 2 ore.
L�assorbimento � variabile e la biodisponibilit� orale media di tacrolimus (valutata sulla formulazione Prograf) � compresa nell�intervallo del 20 %-25 % (intervallo individuale nei pazienti adulti 6%-43%).
La biodisponibilit� orale di Advagraf risultava ridotta quando quest�ultimo veniva somministrato dopo il pasto.
Sia il tasso che l�estensione dell�assorbimento di Advagraf risultavano ridotti se somministrato con il cibo. Il flusso di bile non influenza l'assorbimento di tacrolimus e quindi il trattamento con Advagraf pu� essere cominciato per via orale. Esiste, per Advagraf, allo steady state, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle.
Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell'esposizione sistemica al farmaco. Distribuzione ed eliminazione Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell�uomo pu� essere descritta come bifasica. Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20: 1.
Nel plasma, tacrolimus � notevolmente legato (> 98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all�albumina sierica ed alla glicoproteina acida α-1.
Tacrolimus � ampiamente distribuito nel corpo.
Il volume di distribuzione, allo steady state,, basato sulle concentrazioni nel plasma, � di circa 1300 l (soggetti sani).
I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6 l. Tacrolimus � una sostanza a bassa clearance.
In volontari sani la clearance totale media valutata sulle concentrazioni nel sangue intero � risultata di 2,25 l/ora.
Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1 l/ora, di 6,7 l/ora e di 3,9 l/ora.
Fattori quali l'ematocrito e bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l'incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocit� di clearance osservate dopo il trapianto. L'emivita di tacrolimus � prolungata e variabile.
Nei volontari sani l'emivita media nel sangue intero risulta di circa 43 ore. Metabolismo e biotrasformazione Tacrolimus � ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4.
Tacrolimus � anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali.
Ci sono numerosi metaboliti identificati.
Solo uno di questi si � dimostrato avere in vitro un�attivit� immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus.
Gli altri metaboliti hanno un�attivit� immunosoppressiva debole o nulla.
Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi � presente a basse concentrazioni.
I metaboliti non contribuiscono quindi alla attivit� farmacologica di tacrolimus. Escrezione Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattivit� viene eliminata nelle feci.
Circa il 2% della radioattivit� viene eliminata nelle urine.
Meno dell'1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell�eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione. 053 Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicit� effettuati nel ratto e nel babbuino.
Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico degli occhi e del sistema nervoso.
Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione per via endovenosa di tacrolimus. E� stata osservata tossicit� embrionale e fetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicit� significativa nelle madri.
Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, � risultata compromessa a dosi tossiche e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, cos� come vitalit� e crescita ridotti. Nei ratti � stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilit� maschile per quanto riguarda la conta e la motilit� spermatiche, ridotte. 060 061 Contenuto della capsula: Ipromellosa Etilcellulosa Lattosio monoidrato Magnesio stereato. Involucro della capsula: Titanio diossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Gelatina. Inchiostro per stampa (Opacode S-1.15013): Shellac Lecitina (soia) Dimeticone Ossido di ferro rosso (E 172). 062 Tacrolimus non � compatibile con il PVC.
Sonde, siringhe e qualsiasi altro strumento utilizzato per preparare una sospensione del contenuto di Advagraf capsule non devono contenere PVC. 063 3 anni Una volta aperto l�involucro di alluminio: 1 anno. 064 Conservare nella confezione originale e in un luogo asciutto per tenerlo al riparo dall�umidit�. 065 Blister trasparente PVC/PVDC � alluminio inserito in una tasca di alluminio contentente un disidratante. Dieci capsule per blister. Confezione: 30 e 50 capsule a rilascio prolungato. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 066 Nessuna istruzione particolare. 070 Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 81673 M�nchen Germania 080 ND090 <{GG/MM/AAAA}>

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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