Aisoskin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ND

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ND

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

AISOSKIN 10 mg capsule molli AISOSKIN 20 mg capsule molli 2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Principio attivo AISOSKIN 10 mg - una capsula molle contiene: isotretinoina 10 mg AISOSKIN 20 mg - una capsula molle contiene: isotretinoina 20 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1 3 FORMA FARMACEUTICA Capsula molle 4 INFORMAZIONI CLINICHE

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Forme gravi di acne nodulo-cistica resistente a precedenti terapie, in particolare acne cistica e conglobata, specialmente quando le lesioni interessino il tronco.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Iniziare il trattamento con 0,5 mg per Kg di peso corporeo al giorno.
All'inizio si pu� verificare un transitorio aggravamento dell'acne.
L'efficacia e la tolleranza sono variabili da paziente a paziente; dopo circa quattro settimane sar� possibile passare alla posologia di mantenimento che verr� ricondotta, in base alle esigenze individuali, nell'ambito di un dosaggio compreso tra 0,1.1 mg/Kg al giorno.
Il dosaggio massimo di 1 mg/Kg al giorno deve essere somministrato per un periodo di tempo limitato.
La durata totale del trattamento � in generale di sedici settimane. Dal momento che un ulteriore miglioramento dell�acne pu� essere osservato fino ad 8 settimane dopo la sospensione del trattamento, si sconsiglia di ricominciare a somministrare il farmaco prima che sia trascorso tale intervallo di tempo. Le capsule vanno assunte durante i pasti: le dosi basse in un'unica somministrazione, quelle elevate o in un'unica somministrazione o frazionate nel corso della giornata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

AISOSKIN � controindicato in gravidanza (in donne che sono gravide o possono diventare gravide durante il trattamento, a meno che la paziente rispetti le condizioni riportate nella sezione �4.6 Gravidanza ed allattamento�) e durante l�allattamento.
AISOSKIN, inoltre, � controindicato in caso di: - insufficienza epatica, insufficienza renale, - ipervitaminosi A preesistente, - gravi iperlipoproteinemie, - ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

AISOSKIN deve essere prescritto da medici che abbiano esperienza nell�impiego dei retinoidi sistemici e siano al corrente del rischio di teratogenicit� associato al trattamento con isotretinoina.
Una copia del �Foglio di Informazione per il Paziente� dovrebbe essere consegnata ai pazienti di entrambi i sessi (vedi 4.6 Gravidanza ed allattamento). 2 I pazienti in trattamento con AISOSKIN non possono donare il sangue (fino ad 1 mese dopo la sospensione della terapia) per prevenire il rischio di esposizione accidentale. E' necessario controllare la funzionalit� epatica prima ed 1 mese dopo l'inizio della terapia, e successivamente ogni tre mesi.
Sono stati riportati aumenti reversibili e transitori delle transaminasi epatiche.
In molti casi queste fluttuazioni sono rimaste nell�ambito dei valori normali e sono stati recuperati i livelli di partenza durante il trattamento.
Quando invece i livelli delle transaminasi superano il range di normalit� pu� essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento. E' necessario procedere - prima del trattamento, un mese dopo il suo inizio e alla fine - alla determinazione del livello dei lipidi sierici (valori a digiuno).
I valori dei lipidi sierici di solito ritornano alla normalit� riducendo la dose o interrompendo il trattamento.
I valori alterati possono anche normalizzarsi modificando la dieta. E� importante controllare eventuali incrementi clinicamente significativi dei valori dei trigliceridi, dal momento che livelli superiori ad 800 mg/dl si rilevano a volte in concomitanza con episodi di pancreatite acuta, patologia potenzialmente fatale (vedi 4.8 Effetti Indesiderati). In presenza di ipertrigliceridemia incontrollata o di sintomi di pancreatite, il trattamento con AISOSKIN deve essere sospeso. Alterazioni della struttura ossea, compresa la saldatura prematura delle epifisi, sono state osservate dopo diversi anni di somministrazione di AISOSKIN ad alte dosi per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione.
Di conseguenza il rapporto rischio/beneficio dovrebbe essere valutato attentamente in tutti i pazienti. Sono stati riportati casi di mialgia e artralgia, a volte associati ad una ridotta tolleranza all�esercizio fisico impegnativo (vedi 4.8 Effetti Indesiderati).
Sono state raccolte segnalazioni sporadiche di aumenti del valore della CPK in pazienti in trattamento con AISOSKIN, soprattutto tra quelli che praticano una intensa attivit� fisica. E� stata osservata una riduzione della visione notturna in corso di trattamento con AISOSKIN, a volte persistente anche dopo la fine della terapia.
Dal momento che in alcuni casi il deficit visivo si � presentato all�improvviso, � bene informare i pazienti di questo possibile effetto collaterale e invitarli a fare attenzione nella guida di veicoli o nell�uso di macchinari nelle ore notturne.
Eventuali problemi della vista devono essere tenuti sotto controllo. La xeroftalmia, le opacit� corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite di solito si risolvono alla sospensione del trattamento.
E� necessario tenere sotto controllo i pazienti con xeroftalmia per prevenire l�insorgenza di cheratite.
Ai pazienti con problemi della visione deve essere prescritta una visita oculistica e deve essere presa in esame la possibilit� di sospendere la somministrazione di AISOSKIN. Sono stati segnalati rari casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri), a volte in concomitanza con la somministrazione di tetracicline (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). E� stata osservata una correlazione tra la somministrazione di AISOSKIN e l�insorgenza di patologie infiammatorie intestinali (compresa l�ileite regionale) in pazienti senza precedenti di disturbi intestinali.
I pazienti che presentano diarrea grave (emorragica) devono sospendere immediatamente l�assunzione di AISOSKIN. In corso di trattamento con AISOSKIN sono stati riferiti episodi di depressione, sintomi psicotici e raramente tentativi di suicidio e suicidio (vedi 4.8 Effetti Indesiderati).
Bench� non sia stata accertata una correlazione causale con il trattamento � necessaria cautela nei pazienti con storia di depressione e tutti i pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretta osservazione per controllare i segni di depressione che necessitano di una terapia appropriata. � Trattamenti locali: Non � indicato il contemporaneo impiego di altri farmaci antiacne ad attivit� cheratolitica o esfoliativa. 3 Non � neppure consigliabile associare una terapia con raggi ultravioletti.
I pazienti devono evitare l'esposizione al sole. Se necessario pu� essere associato un blando trattamento di tipo cosmetico. Si consiglia di non praticare una dermoabrasione aggressiva su pazienti in trattamento con AISOSKIN durante il trattamento e fino a 5.6 mesi dopo la fine della terapia a causa del rischio di formazione di cicatrici ipertrofiche in aree atipiche.
Si sconsiglia inoltre di effettuare la depilazione con ceretta durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione a causa della possibilit� di provocare cicatrici o dermatiti. � Precauzioni per particolari gruppi di pazienti Nei pazienti ad alto rischio (diabetici, obesi, alcolisti o pazienti affetti da disturbi del metabolismo dei lipidi) sottoposti a trattamento con AISOSKIN pu� essere necessario controllare con maggior frequenza i valori dei lipidi sierici e/o la glicemia. Nei pazienti diabetici, o anche solo sospetti diabetici, si consiglia di effettuare frequenti determinazioni della glicemia.
Sono stati riportati casi di iperglicemia a digiuno e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati in corso di trattamento con AISOSKIN. Attenzione: AISOSKIN contiene olio di soia che, raramente, pu� causare gravi reazioni allergiche.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Deve essere evitato l'uso concomitante di AISOSKIN e della vitamina A, in quanto esiste il rischio di intensificare i sintomi di ipervitaminosi A. Rari casi di ipertensione endocranica benigna sono stati segnalati, alcuni dei quali in concomitanza con l�assunzione di tetracicline.
Il trattamento concomitante con tetracicline durante la terapia con isotretinoina deve dunque essere evitato (vedi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso). L�efficacia contraccettiva dei preparati a base di progesterone a basso dosaggio (minipillole) pu� risultare ridotta durante il trattamento con AISOSKIN.
Non sono note interazioni tra AISOSKIN ed altri farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La gravidanza costituisce una controindicazione assoluta all'assunzione del farmaco. Gravidanza: L�isotretinoina � altamente teratogena.
Se una gravidanza dovesse aver inizio nel corso della terapia con isotretinoina per os, assunta a qualsiasi posologia e anche per brevi periodi, esiste un rischio estremamente elevato di malformazioni fetali.
Potenzialmente, ogni feto esposto all'azione del farmaco, pu� presentare malformazioni. AISOSKIN � controindicato in tutte le donne in grado di procreare, a meno che la paziente rispetti tutte le seguenti condizioni:  sia affetta da acne cistica grave e deturpante, resistente alle terapie convenzionali  sia in grado di comprendere e osservare tutte le istruzioni  sia stata informata dettagliatamente dal suo medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della terapia con AISOSKIN e 1 mese dopo la sospensione  sia stata avvertita della eventuale possibilit� di fallimento di ogni misura contraccettiva  dia conferma di aver capito le precauzioni  sia in grado di attenersi alle indispensabili misure contraccettive  segua misure contraccettive efficaci e costanti, intraprese da almeno 1 mese prima dell'inizio della terapia con AISOSKIN, continuate nel corso dell'intera terapia e perlomeno 1 mese dopo la sua sospensione (vedi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso)  abbia effettuato un test di gravidanza affidabile con risultato negativo non pi� di 11 giorni prima dell�inizio del trattamento.
Si consiglia vivamente di ripetere il test di gravidanza ogni mese 4  inizi la terapia con AISOSKIN solo dal 2� o 3� giorno dalla comparsa di un flusso mestruale normale  nel caso in cui il trattamento dovesse essere ripreso per una recidiva della patologia, � necessario che la paziente intraprenda le stesse misure contraccettive efficaci e costanti, da iniziarsi 1 mese prima, da continuare nel corso della terapia e per 1 mese dopo il termine della terapia stessa e che vengano effettuati gli stessi affidabili test di gravidanza  comprenda perfettamente le precauzioni e confermi l�intenzione di attenersi alle misure contraccettive affidabili come le � stato spiegato Anche le donne che abitualmente non utilizzano metodi contraccettivi in quanto non fertili (tranne i casi di pregressa isterectomia) o che affermano di non avere rapporti sessuali, devono essere invitate a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con isotretinoina, secondo quanto previsto dalle istruzioni fin qui riportate. Se malgrado tali precauzioni durante il trattamento con AISOSKIN o nel mese successivo all'interruzione della terapia, dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di gravi malformazioni fetali (coinvolgenti in particolare il sistema nervoso centrale, il cuore ed i vasi sanguigni di grosso calibro).
Vi � pure un aumentato rischio di aborto spontaneo.
Nel caso in cui insorgesse una gravidanza il medico dovrebbe parlare con la paziente a proposito dell�opportunit� o meno di portare avanti la gravidanza. Sono state documentate malformazioni fetali gravi associate all'uso di AISOSKIN quali: idrocefalo, microcefalo, malformazioni dell'orecchio esterno (micropinna, sviluppo limitato o mancanza dei canali auricolari esterni), microftalmia, malformazioni cardiovascolari, dismorfia facciale, malformazioni del timo, carenza dell'ormone paratiroideo e malformazioni cerebellari. A causa della sua spiccata lipofilia, � molto probabile che l�isotretinoina passi nel latte materno. Di conseguenza, tenendo conto dei possibili effetti collaterali, AISOSKIN non deve essere somministrato alle donne nel periodo dell'allattamento. Allo scopo di aiutare i medici prescrittori e i pazienti, ad evitare l�esposizione del feto all�isotretinoina, � stato messo a punto un Programma per la Prevenzione della Gravidanza, mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicit� del prodotto e ad evidenziare la assoluta necessit� di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per le donne in et� fertile Le informazioni sulla prevenzione della gravidanza dovrebbero essere fornite alla paziente sia oralmente che per iscritto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In un certo numero di casi si � assistito ad una riduzione della visione notturna in corso di trattamento con AISOSKIN, a volte persistente anche dopo la fine della terapia.
Dal momento che in alcuni casi il deficit visivo si � presentato all�improvviso, � bene informare i pazienti di questo possibile effetto collaterale e invitarli a fare attenzione nella guida di veicoli o nell�uso di macchinari nelle ore notturne.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La maggior parte degli effetti indesiderati di AISOSKIN sono correlati alla dose utilizzata.
Se la dose � appropriata, la tolleranza del farmaco � generalmente accettabile in rapporto alla gravit� della malattia. � Sintomi riconducibili ad ipervitaminosi A I sintomi elencati di seguito sono i pi� frequenti effetti indesiderati indotti dall�assunzione di AISOSKIN: secchezza della cute e delle mucose, che sulle labbra pu� essere trattata con applicazione di una pomata grassa, secchezza della mucosa nasale che pu� portare ad epistassi, secchezza della mucosa faringea e raucedine.
La secchezza della mucosa congiuntivale pu� essere causa di congiuntivite e di opacit� reversibile della cornea.
La congiuntivite pu� migliorare con l'uso di una blanda pomata oftalmica.
L'intolleranza verso le lenti a contatto pu� obbligare il paziente a portare gli occhiali durante il trattamento. 5 Allergia/Anafilassi Reazioni anafilattiche sono state riferite solo in rari casi e sempre in seguito ad una precedente esposizione a retinoidi per uso topico.
Reazioni allergiche a livello cutaneo vengono riportate con scarsa frequenza; in alcuni pazienti si sono verificati casi di vasculite allergica, spesso accompagnati da porpora (ecchimosi e chiazze rosse) delle estremit� e coinvolgimento di strutture extracutanee.
Le reazioni allergiche gravi impongono di interrompere il trattamento e di tenere il paziente sotto stretto controllo. � Sintomi a carico della cute e degli annessi Possono inoltre verificarsi esantema, prurito, dermatite al viso, sudorazione, granuloma piogeno, paronichia, distrofia delle unghie e aumento della formazione di tessuto di granulazione.
Sono stati riferiti casi rari di diradamento persistente dei capelli.
Sono stati osservati alopecia reversibile, acne fulminante, irsutismo, iperpigmentazione, fotosensibilizzazione, reazioni fotoallergiche, fragilit� della cute.
All�inizio del trattamento si pu� osservare un arrossamento delle lesioni acneiche che pu� perdurare per diverse settimane. � Sintomi a carico dell�apparato muscolo-scheletrico (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) Mialgia (dolore muscolare) con o senza aumento dei valori di CPK nel siero, artralgia, iperostosi, artrite, calcificazione dei legamenti e dei tendini e altre alterazioni a carico delle ossa, tendinite. � Sintomi neuro-psichiatrici (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) Si possono verificare disturbi psichiatrici, quali alterazioni comportamentali, depressione, sintomi psicotici e, raramente, tentativi di suicidio e suicidio, o a carico del sistema nervoso centrale, quali cefalea, ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri) e convulsioni. � Disturbi del sensorio (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) Sono stati osservati rari casi di disturbi della visione, fotofobia, disturbi dell�adattamento al buio (diminuzione della visione notturna), raramente disturbi nella visione dei colori (reversibili alla sospensione del trattamento), opacit� del cristallino e cheratiti, alterazioni uditive a certe frequenze. � Sintomi gastro-enterici (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) Sono state occasionalmente riportate nausea e manifestazioni infiammatorie dell�intestino (quali colite e ileite) ed emorragie.
I pazienti in trattamento con AISOSKIN sono a rischio di sviluppare una pancreatite acuta, soprattutto in presenza di alti livelli di trigliceridi.
In rare occasioni sono stati riportati casi di pancreatite acuta che hanno provocato il decesso del paziente. � Disturbi a carico del fegato e delle vie biliari (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) Sono stati osservati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche ed alcuni casi di epatite correlati con AISOSKIN.
Spesso le modificazioni dei valori dei parametri considerati si sono mantenute nell�ambito della normalit� e sono regredite nel corso del trattamento.
In alcuni casi � stato necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento. � Sintomi respiratori In rari casi sono stati segnalati episodi di broncospasmo, a volte in pazienti gi� conosciuti come asmatici. � Alterazioni ematologiche Neutropenia, alterazioni dei parametri cellulari dei globuli rossi (es, riduzione del numero degli eritrociti e dell�ematocrito), aumento della VES, aumento e diminuzione del numero delle piastrine. � Alterazioni dei test di laboratorio (vedi anche: 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso) 6 Aumento dei trigliceridi sierici e del livello del colesterolo, riduzione delle HDL ed iperuricemia.
Sono stati riportati rari casi di iperglicemia e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati � Alterazioni del sistema immunitario Infezioni locali o sistemiche dovute a microrganismi Gram + (Staphylococcus aureus). � Miscellanea Linfoadenopatie, ematuria e proteinuria, vasculiti, compresa la granulomatosi di Wegener, vasculiti allergiche, reazioni allergiche, ipersensibilit� sistemica, glomerulonefrite.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sebbene la tossicit� acuta di AISOSKIN sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale possono comparire sintomi di ipervitaminosi A. Tali sintomi sono reversibili, tuttavia nelle prime ore successive all'assunzione del farmaco si consiglia lo svuotamento gastrico. 5 PROPRIET� FARMACOLOGICHE

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Retinoidi per il trattamento dell�acne - codice ATC: D10BA01 � Meccanismo d�azione L'isotretinoina, principio attivo di AISOSKIN, � lo stereoisomero di sintesi dell'acido tutto-trans retinoico (tretinoina). Il meccanismo d�azione di AISOSKIN non � stato ancora chiarito nei dettagli, � stato provato tuttavia che il miglioramento osservato nel quadro clinico dell'acne grave si accompagna ad una diminuzione dell'attivit� delle ghiandole sebacee e ad una riduzione, dimostrata istologicamente, del volume delle ghiandole stesse.
E' stata anche dimostrata un'attivit� antinfiammatoria a livello cutaneo dell'isotretinoina. � Efficacia L�eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale dell�unit� pilosebacea comporta un accumulo di cellule cornee all�interno del dotto e il blocco di quest�ultimo a causa della cheratina e dell�eccesso di sebo.
Ne consegue la formazione del comedone e quindi la comparsa di lesioni di tipo infiammatorio.
AISOSKIN inibisce la proliferazione delle cellule produttrici di sebo e la sua efficacia nel trattamento dell�acne sembra correlata alla capacit� di restaurare il normale processo di differenziazione cellulare. Inoltre, dal momento che il sebo � un importante substrato per la crescita di Propionibacterium acnes, riducendo la produzione di sebo si combatte la colonizzazione batterica del dotto sebaceo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le concentrazioni plasmatiche dell�isotretinoina in corso di trattamento possono essere estrapolate dai dati ottenuti dagli studi di farmacocinetica su dose singola, grazie alla cinetica regolare mostrata dall�isotretinoina e dai suoi metaboliti.
Questa caratteristica suggerisce anche che l�isotretinoina non induca l�attivit� degli enzimi in grado di metabolizzare il farmaco a livello epatico. � Assorbimento L�assorbimento dell�isotretinoina da parte del tratto gastrointestinale � variabile.
La biodisponibilit� assoluta non � stata determinata, dal momento che il principio attivo non � disponibile sotto forma di preparazione iniettabile endovenosa per uso umano; tuttavia estrapolando i dati degli studi effettuati sui cani si pu� ipotizzare una biodisponibilit� sistemica 7 piuttosto bassa e variabile.
In pazienti con acne, allo steady state, dopo 2.4 ore dalla somministrazione di 80 mg/die di isotretinoina a digiuno sono stati osservati valori di picco plasmatico (Cmax) pari a 310 ng/ml (range: 188.473 ng/ml).
La concentrazione plasmatica di isotretinoina � circa 1,7 volte la concentrazione ematica, a causa della scarsa penetrazione all�interno degli eritrociti. Quando il farmaco viene assunto con il cibo, la biodisponibilit� raddoppia rispetto all�assunzione a digiuno. � Distribuzione L�isotretinoina si lega alle proteine plasmatiche, principalmente all�albumina, al 99,9%; di conseguenza in un�ampia gamma di concentrazioni terapeutiche, la frazione libera, farmacologicamente attiva, della molecola � inferiore allo 0,1% del totale. Il volume di distribuzione dell�isotretinoina nell�uomo non � stato determinato dal momento che il principio attivo non � disponibile sotto forma di preparazione iniettabile endovenosa per uso umano. Le concentrazioni ematiche di isotretinoina allo steady state (Cmin,ss) in pazienti affetti da acne grave trattati con 40 mg due volte al giorno variano tra 120 e 200 ng/ml; la concentrazione di 4.
ossi-isotretinoina in questi pazienti � risultata pari a 2.5 volte quella dell�isotretinoina.
Esistono pochi dati circa la distribuzione dell�isotretinoina nei tessuti nell�uomo; le concentrazioni di isotretinoina e 4.ossi-isotretinoina nell�epidermide sono la met� delle concentrazioni sieriche. � Metabolismo Dopo somministrazione orale di isotretinoina sono stati identificati nel plasma tre metaboliti principali: 4.ossi-isotretinoina, tretinoina (acido tutto-trans retinoico) e 4.ossi-tretinoina.
Il pi� importante � la 4.ossi-isotretinoina, presente con concentrazioni plasmatiche allo steady state 2,5 volte superiori a quelle del composto originario.
Sono stati localizzati anche altri metaboliti meno importanti non ancora del tutto identificati, tra i quali anche alcuni coniugati glucuronati.
Diversi studi in vitro hanno dimostrato che i metaboliti dell�isotretinoina possiedono una propria attivit� biologica.
Di conseguenza il profilo clinico osservato nei pazienti potrebbe essere il risultato dell�attivit� farmacologica dell�isotretinoina e dei suoi metaboliti. Dal momento che � possibile un metabolismo reversibile (interconversione) tra isotretinoina e tretinoina (acido tutto-trans retinoico), il metabolismo della tretinoina � legato a quello dell�isotretinoina.
Si stima che il 20-30% dell�isotretinoina somministrata venga metabolizzato per isomerizzazione. Sembra che la circolazione enteroepatica giochi un ruolo significativo nella farmacocinetica dell�isotretinoina nell�uomo. Studi sul metabolismo condotti in vitro hanno dimostrato il coinvolgimento di diversi enzimi CYP (sistema del citocromo P450) nella trasformazione metabolica dell�isotretinoina in 4.ossi- isotretinoina e tretinoina.
Non sembra che un singolo isoenzima svolga un ruolo predominante. Il maggiore contributo al metabolismo della isotretinoina in 4.ossi-isotretinoina � dato probabilmente da CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, e forse CYP3A4.
CYP2C9, CYP2B6, e forse CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6, e CYP2E1 contribuiscono al metabolismo dell�isotretinoina.
Si sa che anche CYP 26 interviene nel metabolismo dei retinoidi. � Eliminazione Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcata, nelle feci e nelle urine si ritrovano percentuali della dose approssimativamente equivalenti.
In seguito all�assunzione di isotretinoina per os da parte di pazienti affetti da acne, l�emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato � in media di 19 ore.
L�emivita di eliminazione terminale della 4.ossi- isotretinoina � pi� lunga (29 ore in media). L�isotretinoina � un retinoide fisiologico, e le concentrazioni endogene dei retinoidi vengono raggiunte all�incirca entro due settimane dalla fine del trattamento con AISOSKIN. � Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti Per la scarsit� di dati di farmacocinetica e clinici in soggetti affetti da insufficienza epatica o renale, il farmaco � controindicato in questi tipi di pazienti. 8

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La somministrazione orale ed endoperitoneale di isotretinoina nel topo e nel ratto, ha determinato un basso grado di tossicit�.
La DL50 presenta valori superiori a 4000 mg/kg dopo somministrazione orale ed endoperitoneale nel ratto, valori superiori a 3000 mg/Kg dopo somministazione orale nel topo e valori superiori a 1000 mg/Kg dopo somministrazione endoperitoneale nel topo. I segni rilevabili alle dosi elevate, in entrambe le specie animali, sono stati soprattutto sedazione e depressione respiratoria. Studi condotti per 4 settimane in ratti hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di isotretinoina, a dosaggi variabili fra 5 e 50 mg/Kg, determina la comparsa di sintomi legati ad uno stato di ipervitaminosi A, riduzione ponderale e fratture ossee.
Studi condotti per 13 settimane nel ratto, hanno evidenziato la buona tolleranza a dosaggi giornalieri compresi fra 10 e 25 mg/Kg, mentre la somministrazione di 50 mg/Kg giornalieri ha determinato la comparsa di una sintomatologia riferibile ad uno stato di ipervitaminosi A. Il preparato � stato somministrato ad un gruppo di cani per 13 settimane ed in tre differenti dosaggi: 20-40-80 mg/Kg. Solo nel gruppo che assumeva 80 mg/Kg giornalieri sono stati rilevati lievi segni di steatosi nelle fibrocellule muscolari cardiache ed una riduzione della spermatogenesi.
L'isotretinoina � stata ben tollerata in uno studio di tossicit� cronica condotto sul cane per 52 settimane con dosaggi compresi fra 3 e 20 mg/Kg. L'isotretinoina � stata somministrata a ratte e coniglie gravide: nel ratto � stato osservato che la somministrazione giornaliera di 150 mg/Kg � teratogena; nel coniglio la somministrazione giornaliera di 15 mg/Kg ha portato a fenomeni embriotossici e teratogeni. Questi dati dimostrano che l'isotretinoina pu� determinare malformazioni fetali a dosaggi lievemente superiori a quelli terapeutici.
Per contro, ricerche volte a puntualizzare il potenziale mutageno dell'isotretinoina, hanno dato esito negativo. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Olio di semi di soia, DL-alfa-tocoferolo, disodio edetato, butilidrossianisolo, Lipodan HP-100 (trigliceridi idrogenati Grinsted PS 101), cera gialla, olio di semi di soia parzialmente idrogenato. Costituenti l'involucro gelatinoso: gelatina, glicerolo, sorbitolo 70% (non cristallizzabile), acqua depurata, Ponceau 4R (E 124), titanio diossido (E 171). L'involucro gelatinoso contiene inoltre un ulteriore colorante diverso a seconda della dose: - AISOSKIN 10 mg - ossido di ferro nero (E 172), - AISOSKIN 20 mg - indigotina (E 132).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro correttamente conservato: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 25� C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le capsule sono confezionate in blisters termosaldati di PVC/PVDC ed alluminio.
I blisters sono inseriti, unitamente al foglietto illustrativo, dentro un astuccio di cartone. AISOSKIN 10 mg 30 capsule 9 AISOSKIN 20 mg 30 capsule

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

FIDIA Farmaceutici S.p.A.
- Via Ponte della Fabbrica, 3/A - 35031 Abano Terme (PD)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AISOSKIN 10 mg A.I.C.
035258019 AISOSKIN 20 mg A.I.C.
035258021

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

07.10.2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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