Ammonaps 940mg granulato
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AMMONAPS 940 mg/g granulato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Fenilbutirrato sodico: 940 mg/g di granulato Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Granuli

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

AMMONAPS � indicato come terapia adiuvante nel trattamento di lunga durata dei disturbi del ciclo dell�urea, compresa la carenza della sintetasi carbamilfosfatica, della transcarbamilasi dell�ornitina, o della sintetasi arginino-succinica. E� indicato per tutti i pazienti con comparsa neonatale (mancanza totale di enzimi, che si manifesta nei primi 28 giorni di vita).
� indicato anche in pazienti con manifestazionetardiva della malattia (carenza enzimatica parziale, che si presenta dopo il primo mese di vita) e che hanno un passato di encefalopatia iperammonemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento a base di AMMONAPS deve essere seguito sotto il controllo di un medico esperto nella cura di disturbi del ciclo dell�urea. I granuli di AMMONAPS vanno somministrati per via orale (per neonati e bambini che non sono in grado di inghiottire le compresse) o per gastrostomia o per tubo nasogastrico. La dose giornaliera deve essere valutata individualmente secondo il grado di tolleranza alle proteine e l' assunzione proteica giornaliera nella dieta necessaria per facilitare la crescita e lo sviluppo.
AMMONAPS contiene sodio.
Leggere le avvertenze alla al punto 4.4.
Nella pratica clinica la dose totale giornaliera di fenilbutirrato sodico �: 450-600 mg/kg/giorno in bambini che pesano meno di 20 kg. 9,9.13,0 g/m2 al giorno in bambini che pesano pi� di 20 kg, in ragazzi e adulti. La sicurezza e l�efficacia di dosi che superano i 20 g al giorno non sono ancora state stabilite. La dose totale giornaliera deve essere suddivisa in parti uguali e presa ad ogni pasto o poppata cio� 4 -6 volte al giorno per i bambini piccoli.
Se assunti per via orale, i granuli vanno mescolati con il cibo (solido o liquido). Sono forniti tre misurini per somministrare sia 0,95 g, 2,9 g o 8,6 g di fenilbutirrato sodico.
Agitare leggermente il flacone prima della somministrazione. Monitoraggio terapeutico: i livelli plasmatici di ammoniaca, dell�arginina, degli amminoacidi essenziali e delle proteine sieriche devono essere mantenuti entro i limiti normali.
La glutamina plasmatica deve essere mantenuta a livelli inferiori a 1000 �mol/l. Trattamento nutritivo: AMMONAPS deve essere associato ad una dieta a restrizione proteica e, in alcuni casi, con un supplemento in aminoacidi essenziali. Ai pazienti a cui � stata riscontrata carenza neonatale di sintetasi carbamilfosfatica o di transcarbamilasi dell�ornitina, deve essere somministrata della citrullina o dell�arginina in dose di 0,17 g/kg/giorno o di 3,8 g/m2 al giorno. Ai pazienti a cui � stata diagnosticata una mancanza di sintetasi arginino-succinica si consiglia di somministrare dell�arginina in dosi di 0,4 - 0,7 g/kg/giorno o di 8,8.15,4 g/m2 al giorno. Se necessita un supplemento calorico, si raccomanda un prodotto non proteico.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Gravidanza Allattamento Ipersensibilit� nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

AMMONAPS contiene 124 mg o 5,4 mmol di sodio per grammo di fenilbutirrato sodico, corrispondente a 2,5 g o 108 mmol di sodio per 20 g di fenilbutirrato sodico, dose massima giornaliera.
Deve quindi essere somministrato con cautela in pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia o grave insufficienza renale, come pure in condizioni cliniche in cui si riscontri ritenzione di sodio con edema. Dato che il metabolismo e l�eliminazione del fenilbutirrato sodico interessano il fegato e i reni, l' AMMONAPS deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La somministrazione contemporanea di probenicid potrebbe influenzare la secrezione renale del prodotto di coniugazione del fenilbutirrato sodico. Sono stati pubblicati lavori secondo cui aloperidolo e valproato causerebbero iperammoniemia.
I corticosteroidi possono causare la dissociazione delle proteine dell' organismo e con questo far aumentare i livelli di ammoniaca plasmatica.
Si consiglia di controllare pi� frequentemente i livelli di ammoniaca plasmatica quando si devono usare questi farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: La sicurezza d' uso di questo medicinale in donne in gravidanza non � stata stabilita.
Studi su animali da laboratorio hanno rivelato fenomeni di tossicit� riproduttiva come ad esempio effetti negativi sullo sviluppo dell' embrione o del feto.
L�esposizione prenatale di neonati di ratto al fenilacetato (il metabolita attivo del fenilbutirrato) ha causato lesioni nelle cellule cortico- piramidali; le spine dendritiche erano pi� lunghe e sottili del normale e meno numerose.
Non si conosce l�importanza di questi dati per le donne in stato di gravidanza perci� l�uso di AMMONAPS durante la gravidanza � controindicato (vedere 4.3.). Donne in et� riproduttiva devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci Allattamento: Quando furono somministrate per via sottocutanea forti dosi di fenilacetato (190 - 474 mg/ kg) a neonati di ratto, si sono osservate una diminuita proliferazione e una maggiore perdita di neuroni nonch� una riduzione della mielina del SNC.
La maturazione delle sinapsi cerebrali era ritardata ed era ridotto il numero delle terminazioni nervose cerebrali funzionanti ostacolando in tal modo lo sviluppo cerebrale ottimale.
Non si � ancora determinato se il fenilacetato sia escreto nel latte umano, per cui l' uso di AMMONAPS � controindicato durante l�allattamento (vedere 4.3.).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Data la natura dello sviluppo clinico, la frequenza degli effetti indesiderati deve essere considerata come approssimativa.
La migliore valutazione � la seguente. In esperimenti clinici con AMMONAPS le conseguenze negative pi� frequentemente riscontrate sono le seguenti: amenorrea e cicli mestruali irregolari (23 % delle pazienti in mestruazione), diminuzione dell�appetito, (4 % della totalit� dei pazienti), odore corporale causato probabilmente dal metabolita, il fenilacetato (3 %), e cattivo gusto o altre alterazioni gustative (3 %). I disturbi seguenti sono stati riscontrati nel 2 %, o meno, dei pazienti: gastrointestinali: dolori addominali, gastriti, nausea o vomito, stitichezza, sanguinamenti rettali, ulcera peptica, pancreatite. ematologici: anemia aplastica ed ecchimosi cardiovascolari: aritmia ed edema renali: acidosi tubulare renale psichiatrici: depressione cutanei: irritazioni varie: mal di testa, sincope e aumento di peso Sono state riportate diverse irregolarit� dei parametri di laboratorio: metaboliche: acidosi (14 %), alcalosi (7 %), ipercloremia (7 %), ipofosfatemia (6 %), iperuricemia (2 %), iperfosfatemia (2 %), ipernatremia (1 %) e ipopotassemia (1 %). nutrizionali: ipoalbuminemia (11 %) e diminuzione della quantit� totale di proteine (3 %) epatiche: aumento della fosfatasi alcalina (6 %), aumento delle transaminasi epatiche (4 %) e iperbilirubinemia (1 %) ematologiche: anemia (9 %), leucopenia (4 %), leucocitosi (4 %), trombocitopenia (3 %) e trombocitosi (1 %). Si � riscontrata unaneurotossicit� rapidamente reversibile negli studi di fase I realizzati su malati di cancro che assumevano fenilacetato per endovena in dosi fino a 400 mg/kg/ giorno.
I sintomi prevalentemente riscontrati erano: sonnolenza, stanchezza e vertigini; pi� raramente confusione, mal di testa, disgeusia, ipoacusia, disorientamento, memoria incerta, e peggioramento di una eventuale neuropatia gi� esistente.
Questi eventi avversi erano in genere di gravit� moderata.
La loro relazione temporale e quella alla concentrazione del fenilacetato sierico suggeriscono che questi sintomi sono legati al farmaco.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nel caso di sovradosaggio, interrompere il trattamento e istituire misure di sostegno.
Possono essere utili l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16A X03 Il fenilbutirrato sodico � un pro-farmaco ed � trasformato rapidamente in fenilacetato.
Il fenilacetato � un composto metabolicamente attivo che si combina con la glutamina per acetilazione per formare fenilacetilglutamina che viene poi escreta dai reni.
Su una base molare la fenilacetilglutamina si pu� paragonare all' urea (ognuna di esse contiene 2 moli di azoto).
Per cui la fenilacetilglutamina fornisce una via alternativa per la escrezione dell' azoto.
Sulla base di studi della escrezione della fenilacetilglutamina in pazienti con disturbi del ciclo dell' urea, � possibile calcolare che per ogni grammo di fenilbutirrato sodico somministrato, si sviluppano tra 0,12 e 0,15 g di azoto. Di conseguenza l' AMMONAPS riduce gli alti livelli di glutamina e di ammoniaca plasmatiche in pazienti con alterazioni del ciclo dell' urea. � importante che la diagnosi sia fatta precocemente e il trattamento iniziato immediatamente per migliorare la speranza di vita. Nel passato, lacomparsa neonatale di disturbi del ciclo dell' urea era quasi sempre letale entro il primo anno di vita, anche se trattata con dialisi peritoneale e con somministrazione di aminoacidi essenziali o di loro analoghi azoto-privi.
Con la emodialisi, con l' uso di percorsi alternativi per l' escrezione dell' azoto eliminato (fenilbutirrato sodico, benzoato sodico, e fenilacetato sodico), con limitazioni di proteine dietetiche, e, in alcuni casi, con l' aggiunta di supplementi di aminoacidi essenziali, il tasso di sopravvivenza dei neonati diagnosticati dopo la nascita (ma entro il primo mese di vita) aument� a quasi l' 80 % e la maggioranza delle morti avvenivano durante un episodio di encefalopatia iperammonica acuta.
Tuttavia, pazienti affetti da malattia di origine neonatale avevano un elevato tasso di ritardo mentale. Nei pazienti diagnosticati durante la gravidanza e trattati prima dell' insorgenza di un episodio di encefalopatia iperammonica, la sopravvivenza era del 100 % ma anche tra questi pazienti molti manifestavano successivamente carenze cognitive o altri deficit neurologici. Nei pazienti con carenze adinsorgenza tardiva, compresi i soggetti femmina eterozigoti per la carenza di transcarbamilasi dell'ornitina che avevano superato un episodio di encefalopatia iperammonica ed erano stati poi trattati per lungo tempo con limitazioni proteiche dietetiche e con AMMONAPS, il tasso di sopravvivenza � stato del 98 %.
La maggioranza di questi pazienti presentavano un QI a livelli tra il medio e il medio-basso al limite del ritardo mentale, e le capacit� cognitive sono rimaste relativamente stabili durante la terapia con fenilbutirrato. Anche durante la terapia, l' encefalopatia iperammonica acuta si � ripresentata nella maggioranza dei pazienti (71 %). In genere, non ci si pu� aspettare durante il trattamento alcuna inversione delle carenze neurologiche preesistenti, e in alcuni pazienti il deterioramento neurologico pu� anche continuare. Il trattamento con AMMONAPS pu� essere necessario per tutta la vita, a meno che non si scelga una procedura di trapianto epatico ortotopico.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Si sa che il fenilbutirrato viene ossidato a fenilacetato, che si coniuga enzimaticamente alla glutamina per formare fenilacetilglutamina nel fegato e nei reni.
Il fenilacetato � anche idrolizzato dalle esterasi epatiche ed ematiche. Le concentrazioni di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti nel plasma e nell�urina sono state misurate in adulti normali tenuti a digiuno dopo aver ricevuto un' unica dose di 5 g di fenilbutirrato sodico, ed in pazienti affetti da disturbi del ciclo dell�urea, da emoglobinopatie e cirrosi, ai quali sono state somministrate una sola o ripetute dosi orali fino a 20 g/ giorno (studi senza controlli).
L' eliminazione di fenilbutirrato e dei suoi metaboliti � stata anche studiata in malati di cancro dopo una trasfusione endovenosa di fenilbutirrato sodico (fino a 2 g/ m2) o di fenilacetato. Assorbimento I granuli di AMMONAPS assunta a digiuno sono rapidamente assorbiti; dopo aver ingerito una sola dose di 5 g di fenilbutirrato sodico, livelli misurabili di fenilbutirrato nel plasma sono rilevabili gi� 15 minuti dalla somministrazione; il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima � di 1 ora e la concentrazione media � di 195 �g/ml.
L' emivita di eliminazione � calcolata essere di 0,8 ore.
Non si conoscono gli effetti del cibo sull�assorbimento.
Distribuzione Il volume di distribuzione del fenilbutirrato � di 0,2 l/kg.
Metabolismo Dopo una unica dose di 5 g di fenilbutirrato sodico sotto forma di granulato, gi� a 30 e 60 minuti dalla somministrazione si riscontrano livelli plasmatici misurabili di fenilacetato e fenilacetilglutamina, rispettivamente; il tempo medio per arrivare alla massima concentrazione � rispettivamente di 3,55 ore e di 3,23 ore e la concentrazione media massima � 45,3 e 62,8 �g/ml, rispettivamente. L' emivita di eliminazione � stata calcolata in 1,3 ore e di 2,4 ore rispettivamente. Studi con forti dosi endovenose di fenilacetato hanno mostrato una farmacocinetica non lineare caratterizzata da metabolizzazione saturabile in fenilacetilglutamina con induzione della clearance. La conversione del fenilacetato in fenilacetilglutamina pu� essere relativamente pi� lenta in pazienti con funzione epatica insufficiente.
Tre pazienti malati di cirrosi (su 6) che assumevano varie volte per via orale fenilbutirrato sodico (20 g/giorno in tre dosi), il terzo giorno hanno evidenziato elevati livelli plasmatici di fenilacetato che erano cinque volte maggiori di quelli raggiunti dopo la prima dose. Tuttavia, nella maggioranza dei pazienti con disturbi del ciclo dell�urea o con emoglobinopatie che prendevano diverse dosi di fenilacetato (300-650 mg/kg al giorno fino a 20 g al giorno) al mattino a digiuno non � stato possibile rilevare nel plasma nessun livello di fenilacetato. In volontari normali si sono riscontrate differenze tra i sessi nei parametri farmacocinetici di fenilbutirrato e di fenilacetato (AUC e Cmax all�incirca maggiori del 30-50 % nelle donne) ma non di fenilacetilglutamina.
Questo fenomeno pu� essere dovuto alla lipofilia del fenilbutirrato di sodio e alle conseguenti differenze nel volume della distribuzione. Escrezione All�incirca 80-100 % del farmaco � eliminato dai reni nelle 24 ore come prodotto coniugato, fenilacetilglutamina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il fenilbutirrato di sodio � risultato negativo in due test di mutagenesi, il test Ames e il test micronucleare.
I risultati del test di Ames indicano che il fenilbutirrato sodico non induce effetti mutageni con o senza attivazione metabolica. I risultati del test micronucleare non hanno mostrato effetti clastogenici del fenilbutirrato sodico in ratti trattati a livelli tossici o non tossici (esaminati 24 e 48 ore dopo unica somministrazione orale di una dose compresa tra 878 e 2800 mg/kg).
Non sono ancora stati effettuati studi per valutare la cancerogenicit� e gli effetti sulla fertilit� del fenilbutirrato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Stereato di calcio e silicio colloidale anidro.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 30�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi HDPE contenenti 266 g o 532 g di granulato. I flaconi sono chiusi con tappi a capsula che non possono essere aperti dai bambini, con un elemento essiccante all�interno. Tre misurini sono forniti.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Si raccomanda di riempire completamente il misurino nel flacone e pareggiarlo con qualcosa di piatto come ad esempio il dorso di un coltello.
In tal modo si ottengono le dosi seguenti: misurino piccolo 0,95 g, misurino medio 2,9 g, e misurino grande 8,6 g di sodio fenilbutirrato Se un paziente necessita somministrazione per intubazione, � possibile ricostituire l' AMMONAPS in acqua prima dell' uso (la solubilit� del fenilbutirrato sodico � di 5 g in 10 ml di acqua).
Da notare che i granuli cos� ricostituiti in genere producono una sospensione lattiginosa. Se i granuli di AMMONAPS devono essere aggiunti a cibo, liquidi o acqua, � importante che il medicinale sia assunto Immediatamente dopo il miscelamento.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Orphan Europe Immeuble �Le Guillaumet� F - 92046 Paris La Defense Francia

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
034701033 - EU/1/99/120/003 (266 g di granulato) EU/1/99/120/004 (532 g di granulato)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

8 dicembre 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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