Angiox
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Angiox 250 mg, polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 250 mg di bivalirudina. Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 50 mg di bivalirudina.
Dopo la diluizione 1 ml contiene 5 mg bivalirudina. Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione.
Polvere liofilizzata di colore da bianco a bianco avorio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Per il trattamento di pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (angina instabile/infarto miocardio senza innalzamento del tratto ST (UA/NSTEMI)) nel caso di intervento di urgenza ed immediato. Angiox deve essere somministrato con aspirina e clopidogrel. Anticoagulante in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Angiox � destinato all�uso endovenoso.
Angiox deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia intensiva coronarica o nelle procedure invasive coronariche. Adulti/Anziani Sindrome coronarica acuta (SCA) La dose iniziale raccomandata per Angiox nei pazienti con SCA consiste in un bolo endovenoso di 0,1 mg/kg seguito da una infusione di 0,25 mg/kg/ora.
I pazienti destinati al solo trattamento farmacologico possono proseguire la infusione di 0,25 mg/kg/ora fino a 72 ore. In pazienti in cui si proceda al PCI deve essere somministrato un bolo addizionale di 0,5 mg/kg e la velocit� di infusione durante la procedura deve essere aumentata a 1,75 mg/kg/ora. Dopo il termine del PC, la dose ridotta di infusione di 0,25 mg/kg/ora pu� essere ripresa da 4 a 12 ore se clinicamente necessario. Per i pazienti in cui si procede ad un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) senza circolazione extracorporea, l�infusione EV di bivalirudina deve essere continuata per il tempo dell�intervento. Proprio prima dell�intervento deve essere somministrato un bolo di 0,5 mg/kg seguito da un�infusione di 1,75 mg/kg/h per la durata dell�intervento. Per i pazienti sottoposti ad un intervento CABG con circolazione extracorporea, l�infusione EV di bivalirudina deve essere continuata fino ad un�ora prima dell�intervento poi l�infusione deve essere interrotta ed il paziente trattato con eparina non frazionata. PCI La dose raccomandata di Angiox per pazienti sottoposti a PCI consiste in un bolo endovenoso di 0,75mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da una infusione endovenosa di 1,75mg/kg peso corporeo/ora almeno per la durata della procedura.
L�infusione pu� essere continuata fino a 4 ore dopo la PCI come da esigenze cliniche.
La sicurezza e l�efficacia della sola dose in bolo di Angiox non sono state valutate e non sono raccomandate anche se viene pianificata una procedura PCI breve. Non sono necessari aggiustamenti della dose a condizione che la funzionalit� renale sia normale.
In presenza di insufficienza renale la dose e la velocit� di infusione devono essere aggiustate.
Occorre prudenza negli anziani in conseguenza della riduzione della funzionalit� renale associata all�et�. Il Tempo di Coagulazione Attivato (ACT) pu� essere usato per valutare l�attivit� della bivalirudina.
I valori di ACT 5 minuti dopo un bolo di bivalirudina sono in media 365 + 100 secondi.
Se l�ACT a 5 minuti � inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata. Allo scopo di ridurre il potenziale per bassi valori di ACT, il prodotto ricostituito e diluito deve essere mescolato attentamente prima della somministrazione e la dose in bolo deve essere somministrata con una rapida iniezione endovenosa.
Quando il valore di ACT � superiore a 225 secondi non � pi� necessario alcun controllo a condizione che la dose per infusione di 1,75 mg/kg sia somministrata in modo appropriato. L�introduttore arterioso pu� essere rimosso 2 ore dopo la sospensione dell�infusione della bivalirudina senza ulteriore controllo dell� ACT. Insufficienza renale La dose destinata alla SCA (0,1 mg/kg in bolo e 0,25 mg/kg/ora per infusione) non deve essere aggiustata in pazienti con insufficienza renale. Pazienti con moderata insufficienza renale (VFG 30-59 ml/min) sottoposti a PCI (trattati con bivalirudina per SCA o no) devono ricevere l�infusione ad una velocit� ridotta a 1,4 ml/kg/ora.
La dose in bolo non deve essere modificata dalla posologia precedentemente descritta al paragrafo SCA o PCI. Durante il PCI, � raccomandato nei pazienti con insufficienza renale il monitoraggio dei tempi di coagulazione come l� ACT. L�ACT deve essere controllato 5 minuti dopo la dose in bolo.
Se l� ACT � inferiore a 225 secondi, una seconda dose in bolo di 0,3 mg/kg deve essere somministrata e l� ACT deve essere ricontrollato 5 minuti dopo la somministrazione della seconda dose in bolo. In pazienti con insufficienza renale moderata inclusi in uno studio di registrazione di fase III (REPLACE-2) i valori di ACT misurati 5 minuti dopo il bolo di bivalirudina erano in media 366 +/- 89 secondi senza aggiustamenti posologici.
Alla fine della procedura di angioplastica, i valori di ACT in questi pazienti erano in media 355+/-81 secondi. Angiox � controindicato in pazienti con insufficienza renale severa (VFG < 30 ml/min) ed anche in pazienti dipendenti dalla dialisi (vedere paragrafo 4.3). Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti delle dosi.
Studi di farmacocinetica indicano che il metabolismo epatico della bivalirudina � limitato, e di conseguenza la sicurezza e l�efficacia di bivalirudina non sono state oggetto di studi specifici in pazienti con compromissione epatica. Bambini e adolescenti Non vi sono indicazioni rilevanti per Angiox nei bambini o adolescenti. Uso con eparina a basso peso molecolare o non frazionata I pazienti possono ricevere Angiox 30 minuti dopo la sospensione di eparina non frazionata somministrata per via endovenosa, o 8 ore dopo la sospensione di eparina a basso peso molecolare somministrata per via sottocutanea. Uso con gli inibitori GPIIb/IIIa Angiox pu� essere usato congiuntamente a inibitori GPIIb/IIIa.
Far riferimento al paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni relative all�uso di bivalirudina con o senza inibitore GPIIb/IIIa.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Angiox � controindicato in pazienti con:  ipersensibilit� accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti , o alle irudine  sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento a causa di disordini della emostasi e/o disordini irreversibili della coagulazione  ipertensione severa non controllata e con endocardite batterica subacuta  compromissione renale severa (VFG < 30 ml/min) e in pazienti dipendenti dalla dialisi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Angiox non � indicato per uso intramuscolare.
Non somministrare per via intramuscolare. Emorragia: I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione per eventuali sintomi o segni di sanguinamento durante il trattamento.
Sebbene la maggior parte dei casi di sanguinamento associati alla bivalirudina avvengano nella sede della puntura arteriosa in pazienti sottoposti a PCI, una emorragia pu� avvenire in qualunque sede nel corso della terapia.
Una emorragia pu� essere segnalata da una inspiegabile diminuzione dell�ematocrito, dell�emoglobina o della pressione sanguigna.
In caso si osservi o si sospetti una emorragia � necessario interrompere immediatamente il trattamento. Non � noto alcun antidoto alla bivalirudina ma il suo effetto si esaurisce rapidamente (emivita 35.40 minuti). Ipersensibilit�: Reazioni di ipersensibilit� di tipo allergico sono state riportate non comunemente negli studi clinici.
Le preparazioni necessarie per fronteggiare tale eventualit� devono essere approntate.
I pazienti dovrebbero essere istruiti sui primi segni di reazioni di ipersensibilit� comprendenti eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, oppressione toracica, dispnea sibilante, ipotensione e anafilassi.
In caso di shock, devono essere rispettati gli standard medici attuali previsti per il trattamento degli shock.
Anafilassi, incluso un caso di shock anafilattico con esito fatale, � stata riscontrata molto raramente nella esperienza successiva alla commercializzazione (vedi paragrafo 4.8). La comparsa in corso di trattamento di anticorpi contro bivalirudina � rara e non � stata associata ad evidenza clinica di reazioni allergiche o anafilattiche.
Deve essere usata cautela di fronte a pazienti trattati precedentemente con lepirudina e che abbiano sviluppato anticorpi verso la stessa. La formazione intraprocedurale di un trombo � stata osservata durante procedure di gamma- brachiterapia con Angiox. Angiox deve essere usato con cautela durante le procedure di beta-brachiterapia.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati eseguiti studi sull�interazione farmacologica con inibitori piastrinici, compreso l�acido acetilsalicilico, la ticlopidina, il clopidogrel, l�abciximab, l�eptifibatide, o il tirofiban.
I risultati non suggeriscono interazioni farmacodinamiche con questi prodotti medicinali. Per quanto noto sul loro meccanismo d�azione, dall�uso combinato di medicinali anti-coagulanti (eparina, warfarina, trombolitici o agenti antipiastrinici) ci si pu� attendere un aumentato rischio di sanguinamento. In ogni caso, quando la bivalirudina � combinata con un inibitore piastrinico o con un farmaco anticoagulante, i parametri clinici e biologici dell�emostasi devono essere regolarmente monitorati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall�uso di bivalirudina in donne in gravidanza.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto. Angiox non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�. Non � noto se la bivalirudina passi nel latte materno.
Angiox deve essere somministrato con cautela nelle madri in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Lo studio ACUITY (SCA) I seguenti dati relativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico con bivalirudina in13-819 pazienti con SCA; 4612 erano  randomizzati a bivalirudina da sola, 4604 erano randomizzati a bivalirudina pi� inibitore GPIIb/IIIa e 4603  erano  randomizzati a eparina non frazionata oenoxaparina pi� inibitore GPIIb/IIIa.
Le reazioni avverse sono state pi� frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei  pazienti con pi� di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o pi� giovani. Circa il 23,3 % dei pazienti che hanno ricevuto bivalirudina ha presentato almeno un evento avversoed il 2,1 % ha presentato una reazione avversa al farmaco.
Le reazioni avverse correlate sono elencate attraverso la classificazione sistemica organica nella Tabella 1- Piastrine, sanguinamento e coagulazione Nello studio ACUITY i dati relativi al sanguinamento sono stati raccolti separatamente dagli eventi avversi. Casi di sanguinamento maggiore sono stati misurati mediante scale di sanguinamento maggioreACUITY e TIMI come definite nella didascalia di Tabella 2- Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di unsanguinamento maggiore.
Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (� 1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (� 1/100 e < 1/10). Sia i casi di sanguinamento maggiore che i casi di sanguinamento minore erano significativamente meno frequenti con la sola bivalirudina rispetto ai  gruppi trattati con eparina in associazione ad uninibitore GPIIb/IIIa e con bivalirudina pi� inibitore GPIIb/IIIa (vedi Tabella 2).
Una simile riduzionenel sanguinamento fu osservata nei pazienti trasferiti a bivalirudina da terapie basate su eparina (N ="2"078). Tabella 1-  Studio clinico ACUITY; dati relativi agli episodi di reazioni avverse al farmaco 

 Classificazione sistemica organica Molto comune(≥1/10) Comune (da≥1/100 a <1/10) Non comune(da ≥1/1-000 a≤1/100) Raro(da ≥1/10-000 a ≤1/1-000)
Patologie del sistemaemolinfopoietico     Allungamento INR,Trombocitopenia, Anemia  
Disturbi del sistemaimmunitario     Ipersensibilit�  
Patologie del sistemanervoso     Cefalea  
Patologie cardiache       Bradicardia
Patologie vascolari Sanguinamentominore Sanguinamentomaggiore Ematoma,Ipotensione Emorragia,Pseudo- aneurisma vascolare
Patologie gastrointestinali     Nausea, vomito  
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo       Rash,orticaria
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo     Lombalgia,  doloretoracico, dolore inguinale  
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione       Reazioni nelsito di iniezione


  Tabella  2-  Studio clinico ACUITY; endpoint pertinenti al sanguinamento a 30 giorni per la popolazione intent-to-treat1ACUITY sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracraniale, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematoma con diametro ≥ 5cm al sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥ 4g/dL senza una fonte di sanguinamento aperta, riduzione nella concentrazione di emoglobina ≥ 3g/dL con unafonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna2TIMI sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracraniale o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥ 5g/dLI casi di sanguinamento maggiore si sono verificati pi� frequentemente nella sede di puntura dell�introduttore (vedere la Tabella 3).
Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in �altre sedi� di puntura, retro-peritoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola. Tabella 3-  Studio clinico ACUITY; dati sulla frequenza delle sedi di sanguinamento a 30 giorni per la popolazione intent-to-treat. 

   Sede di sanguinamento  bivalirudin(N="4"612)% bivalirudin+ inibitore GPIIb/IIIa (N="4"604)% UFH/enox+ inibitore GPIIb/IIIa (N="4"603)%
Ematoma nella sede di puntura< 5 cm  4,5  7,4  7,5
Perdita ematica nella sede dipuntura  3,8  7,7  8,5
Ecchimosi 3,7 6,0 5,8
Epistassi 0,7 1,9 1,4
Ematoma nella sede di puntura> 5 cm  0,7  2,2  2,2
Sanguinamento gengivale 0,3 1,5 0,6
Genito-urinario 0,3 1,1 0,9
Gastro-intestinale 0,5 0,7 0,9
Sede di punturadell�introduttore 0,4 0,7 0,5
Retroperitoneale 0,2 0,6 0,5
Emottisi 0,1 0,5 0,3
Melena 0,3 0,3 0,4
Orecchio, naso o gola 0,1 0,2 0,1
Cardio/polmonare <0,1 0,1 0,1
Intracraniale <0,1 <0,1 0,1
Altro 3,5 4,4 5,4


  E� stata  riferita piastrinopenia in 10 pazienti trattati con bivalirudina che partecipavano allo studioACUITY (0,1%).
La maggioranza di questi pazienti riceveva contemporaneamente acidoacetilsalicilico e clopidogrel, e 6 su 10 ricevevano anche un inibitore GPIIb/IIIa.
Non ci sono stati casi di decessi fra questi pazienti. Lo studio REPLACE-2 (PCI) I seguenti datirelativi alle reazioni avverse sono basati su uno studio clinico di bivalirudina in 6000pazienti sottoposti a PCI, la met� dei quali � stata trattata con bivalirudina (REPLACE-2).
Gli eventi avversi sono stati pi� frequenti nei pazienti di sesso femminile e nei pazienti con pi� di 65 anni sia nel gruppo trattato con bivalirudina sia nel gruppo di riferimento trattato con eparina, rispetto ai pazienti di sesso maschile o pi� giovani. Circa il 30% dei pazienti che hanno ricevuto la bivalirudina ha presentato almeno un evento avversoed il 3% ha presentato una reazione avversa al farmaco.
Gli eventi avversi al farmaco sono elencati attraverso la classificazione sistemica  organica nella Tabella 4-Tabella 4-  Studio REPLACE-2;dati relativi agli episodi di reazioni avverse al farmaco 

Classificazione sistemicaorganica Molto comune(≥1/10) Comune (da≥1/100 a<1/10) Non comune(da ≥1/1-000 a≤1/100)
Patologie del sistemaemolinfopoietico     Piastrinopenia, anemia
Disturbi del sistemaimmunitario     Reazione allergica
Patologiedel sistema nervoso     Cefalea
Patologie cardiache     Tachicardiaventricolare, angina pectoris, bradicardia
Patologievascolari Sanguinamentominore Sanguinamentomaggiore Trombosi,ipotensione, emorragia, disturbi vascolari, anomalie vascolari
Patologierespiratorie, toracichee mediastiniche     Dispnea
Patologie gastrointestinali     Nausea, vomito
Patologiedella cute e del tessutosottocutaneo     Rash cutaneo
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo     Lombalgia
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione     Emorragia nel sito diiniezione, dolore nel sito di iniezione, dolore toracico


  Piastrine, sanguinamento e coagulazione I dati sul sanguinamento nello studio clinico REPLACE-2 sono stati raccolti separatamente rispetto agli altri eventi avversi. Casi di sanguinamento maggiore sono stati definiti in presenza di: emorragia endocranica, emorragia retro-peritoneale, perdita di sangue che ha portato ad una trasfusione di almeno due sacche di sangue intero o di sacche di globuli rossi, o sanguinamento con conseguente calo di emoglobina maggiore di3 g/dL, o calo di emoglobina > 4 g/dL (o calo > 12% dell'ematocrito) senza identificazione di una sededi sanguinamento.
Casi di sanguinamento minore sono stati definiti in presenza di qualsiasi evento emorragico osservato che non avesse i criteri di un sanguinamento maggiore.
Casi di sanguinamento minore sono stati molto comuni (> 1/10), casi di sanguinamento maggiore sono stati comuni (> 1/100 e < 1/10). Sia i casi di sanguinamento minore che i casi di sanguinamento maggiore erano significativamente meno frequenti con bivalirudina rispetto ai gruppi trattati con eparina in associazione ad un inibitore GPIIb/IIIa.
I casi di sanguinamento maggiore si sono verificati pi� frequentemente nella sede di puntura dell�introduttore (vedere la Tabella 5 ).
Si sono osservate altre sedi di sanguinamento meno frequenti, con una frequenza > 0,1% (non comune): sanguinamento in �altre sedi� di puntura, retro- peritoneale, gastrointestinale, nell'orecchio, nel naso o nella gola.Tabella  5-  Studio REPLACE-2; dati sulla frequenza delle sedi di sanguinamento (bivalirudina verso eparina + inibitore GPIIb/IIIa) 
 

  Sede di sanguinamento  bivalirudina(N="2"994)% eparina+ inibitore GPIIb/IIIa (N="3"008)%   Valore di p
Sede di punturadell�introduttore 0.8 2-5 0.001
Altra sede di puntura 0.2 0.2 1-000
Retroperitoneale 0.2 0.5 0.062
Gastrointestinale 0.1 0.6 0.003
Orecchio, Naso o Gola 0.1 0.3 0.085
Genitourinario <0.1 0.2 0.125
Intracranico <0.1 0.1 1-000
Cardio/polmonare 0.1 0.3 0.035
Altro 0.4 0.5 0.556

 Esperienza successiva alla commercializzazione Le reazioni avverse che sono state segnalate dall�esperienza post-marketing (circa 1-200.000 pazientiesposti) e che non sono state segnalate nei paragrafi precedenti sono riportati per classificazione sistemica organica nella Tabella 6- Tabella 6-  Reazioni avverse post-marketing segnalate per bivalirudina 

Organo Sistema Frequenza non nota
Disturbidel sistema immunitario Reazione anafilattica, shock anafilattico, incluso loshock fatale, ipersensibilit� al farmaco, orticaria
Patologievascolari Trombosi, inclusa la trombosi fatale, ematoma
Patologie del sistema nervoso Emorragia intracranica


  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici sono stati riferiti casi di sovradosaggio per somministrazione sino a 10 volte la dose raccomandata .
Sono state inoltre segnalate dosi singole in bolo di bivalirudina fino a 7,5mg/kg . Nessuno di questi casi fu associato con sanguinamento o altri eventi avversi. In caso di sovradosaggio, il trattamento con bivalirudina deve essere immediatamente interrotto ed il paziente deve essere controllato molto attentamente per eventuali segni di sanguinamento. In caso di sanguinamento maggiore, il trattamento con bivalirudina deve immediatamente essere interrotto.
Non � noto alcun antidoto per la bivalirudina, tuttavia la bivalirudina � emodializzabile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombinico diretto, codice ATC: B01AE06.Angiox contiene la bivalirudina, un inibitore diretto e specifico della trombina che si lega sia al sito catalitico sia all�esosito che lega gli anioni della trombina sia in fase liquida che legata al coagulo.La trombina svolge un ruolo centrale nel processo trombotico, in quanto agisce scindendo il fibrinogeno in monomeri di fibrina e attivando la conversione del Fattore XIII a Fattore XIIIa,permettendo che la fibrina sviluppi una rete con legami incrociati covalenti che stabilizza il trombo.
La trombina inoltre attiva i Fattori V e VIII, promuovendo un�ulteriore generazione di trombina, ed attiva le piastrine, stimolando l'aggregazione ed il rilascio del contenuto dei granuli.
La bivalirudina inibisce ognuno di questi effetti della trombina. Il legame della bivalirudina con la trombina, e quindi la sua attivit�, � reversibile poich� la trombina scinde lentamente il legame Arg3-Pro4  della bivalirudina, con conseguente ripresa della funzionalit�del sito attivo della trombina.
Quindi, la bivalirudina inizialmente funge da inibitore completo non competitivo della trombina, ma si trasforma con il tempo in un inibitore competitivo, permettendo a molecole di trombina inizialmente inibite di interagire con altri substrati della coagulazione e, se necessario, di consentire la coagulazione.Studi in vitro hanno indicato che la bivalirudina inibisce sia la trombina solubile (libera) sia la trombina legata al coagulo.
La bivalirudina rimane attiva e non � neutralizzata dai prodotti della reazione di rilascio piastrinico. Studi in vitro hanno inoltre indicato che la bivalirudina prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di trombina (TT) e il tempo di protrombina (PT) del normale plasma umano in modo concentrazione dipendente e che la bivalirudina non induce una risposta di aggregazione piastrinica quando � cimentata con i sieri di pazienti con una storia di sindrome di Trombocitopenia/Trombosi indotte dall� eparina (HIT/HITTS).In volontari sani ed in pazienti, la bivalirudina mostra una attivit� anticoagulante dipendente dalla concentrazione e dalla dose, come evidenziato dal prolungamento di ACT, aPTT, PT, INR e TT.
La somministrazione endovenosa di bivalirudina produce in pochi minuti un effetto anticoagulante misurabile. Gli effetti farmacodinamici di bivalirudina possono essere valutati usando misure di anticoagulazionefra cui l�ACT.
Il valore dell�ACT � correlato positivamente con la concentrazione nel plasma e con la dose di bivalirudina somministrata.
I dati ottenuti in 366 pazienti indicano che l�ACT non � influenzato da un trattamento concomitante con un inibitore GPIIb/IIIa.Negli studi clinici � stato dimostrato che bivalirudina � in grado di svolgere una adeguata funzione anticoagulante durante le procedure di PCI. Studio ACUITY  Lo studio ACUITY era uno studio prospettico, randomizzato aperto, di bivalirudina con o senza inibitore GPIIb/IIIa (Braccio B e C rispettivamente) verso eparina non frazionata o enoxaparina con inibitore GPIIb/IIIa (Braccio  A) in 13-819 pazienti SCA ad alto rischio. Nei Bracci B e C dello studio ACUITY, la dose raccomandata di bivalirudina fu un bolo iniziale endovenosa post-randomizzazione di 0.1 mg/kg seguito da un�infusione EV continua di 0.25 mg/kg/h durante l�angiografia o come da esigenze cliniche. Per i pazienti sottoposti a PCI, fu somministrato un bolo addizionale EV di 0.5 mg/kg di bivalirudina e la velocit� di infusione EV � stata aumentata a 1-75 mg/kg/h. Nel Braccio A dello studio ACUITY, fu somministrata UFH o enoxaparina in accordo con le relative linee guida per il trattamento di SCA in pazienti con UA e NSTEMI.
Pazienti nel Braccio A e Bfurono anche randomizzati  a ricevere un inibitore GPIIb/IIIa sia prima del  tempo di randomizzazione(prima dell�angiografia) sia al momento della PCI.
Un totale di 356 (7-7%) dei pazienti randomizzati al Braccio C hanno anche ricevuto un inibitore GPIIb/IIIa.Le caratteristiche dei pazienti ad alto rischio della popolazione di ACUITY che richiese un�angiografia entro 72 ore furono bilanciate attraverso i 3 bracci di trattamento.
Approssimativamente il 77% dei pazienti presentava ischemia ricorrente, circa il 70% presentava modificazioni dinamiche dell�ECG o aumentati biomarcatori cardiaci, circa il 28% era affetto da diabete ed approssimativamente il 99% dei pazienti fu sottoposto ad angiografia entro le 72 ore. Dopo la valutazione angiografica, i pazienti furono passati ad altro trattamento medico (33%), PCI(56%) o CABG (11%).
La terapia addizionale anti-piastrinica utilizzata nello studio includeva aspirina e clopidogrel. L�analisi primaria e i risultati per ACUITY a 30 giorni e 1 anno per la popolazione (ITT) complessivae per i pazienti che hanno ricevuto aspirina o clopidogrel secondo il protocollo (pre-angiografia o pre- PCI) sono riportati nelle Tabelle 7 e 8- Tabella 7- Studio ACUITY; differenze di rischio al giorno 30 e 1 anno per l�endpoint composito ischemico ed i suoi componenti per la popolazione (ITT) complessiva 

  Popolazione (ITT) complessiva
Braccio AUFH/enox + inibitore GPIIb/IIIa (N="4"603)% Braccio Bbival + inibitore GPIIb/IIIa (N="4"604)%  B � A Diff.
rischio (95% CI)
 Braccio Cbival da sola (N="4"612)%  C � A Diff.
rischio (95% CI)
Giorno 30
Compositoischemico 7-3 7-7 0.48(-0.60, 1-55) 7-8 0.55(-0.53, 1-63)
Morte 1-3 1-5 0.17(-0.31, 0.66) 1-6 0.26(-0.23, 0.75)
IM 4-9 5-0 0.04(-0.84, 0.93) 5-4 0.45(-0.46, 1-35)
Rivasc.
nonpianificata
2-3 2-7 0.39(-0.24, 1-03) 2-4 0.10(-0.51, 0.72)
1 anno
Compositoischemico 15-3 15-9 0.65(-0.83, 2-13) 16-0 0.71(-0.77, 2-19)
Morte 3-9 3-8 0.04(-0.83, 0.74) 3-7 -0.18(-0.96, 0.60)
IM 6-8 7-0 0.19(-0.84, 1-23) 7-6 0.83(-0.22, 1-89)
Rivasc.
nonpianificata
8-1 8-8 0.78(-0.36, 1-92) 8-4 0.37(-0.75, 1-50)


 Tabella 8- Studio ACUITY; differenza di rischio al giorno 30 e 1 anno per l�endpointcomposito ischemico ed i suoi componenti per i pazienti che hanno ricevuto aspirinae clopidogrel secondo il protocollo* 
 

  Pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel secondo il protocollo
Braccio AUFH/enox + inibitore GPIIb/IIIa (N="2"842)% Braccio Bbival + inibitore GPIIb/IIIa (N="2"924)%  B � A Diff.
rischio (95% CI)
 Braccio Cbival da sola (N="2"911)%  C � A Diff.
rischio (95% CI)
Giorno 30
Compositoischemico 7-4 7-4 0.03(-1-32, 1-38) 7-0 -0.35(-1-68, 0.99)
Morte 1-4 1-4 -0.00(-0.60, 0.60) 1-2 -0.14(-0.72, 0.45)
IM 4-8 4-9 0.04(-1-07, 1-14) 4-7 -0.08(-1-18, 1-02)
Rivasc.
nonpianificata
2-6 2-8 0.23(-0.61, 1-08) 2-2 -0.41(-1-20, 0.39)
1 anno
Compositoischemico 16-1 16-8 0.68(-1-24, 2-59) 15-8 -0.35(-2-24, 1-54)
Morte 3-7 3-9 0.20(-0.78, 1-19) 3-3 -0.36(-1-31, 0.59)
IM 6-7 7-3 0.60(-0.71, 1-91) 6-8 0.19(-1-11, 1-48)
Rivasc.
nonpianificata
9-4 10-0 0.59(-0.94, 2-12) 8-9 -0.53(-2-02, 0.96)


 *clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI L�incidenza degli eventi di sanguinamento secondo entrambe le scale ACUITY e TIMI fino al giorno30 � riportata nella Tabella 9 per la popolazione (ITT) complessiva e per i pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel come da protocollo.Tabella 9 -  Studio ACUITY; episodi di sanguinamento fino a giorno 30 per la popolazione (ITT) complessiva e la popolazione di pazienti che hanno ricevuto aspirina e clopidogrel secondo il protocollo* 
 

   Popolazione (ITT) complessva Pazienti che hanno ricevuto aspirina eclopidogrel come da protocollo
UFH/enox+ inibitore GPIIb/IIIa (N="4"603)% bival+ inibitoreGPI Ib/IIIa (N="4"604)% bivalda sola(N="4"612)% UFH/enox+ inibitoreGPI Ib/IIIa (N="2"842)% bival+ inibitore GPIIb/IIIa (N="2"924)% bivalda sola(N="2"911)%
ScalaACUITYmaggiore1 5-7 5-3 3-0 5-9 5-4 3-1
Scala TIMImaggiore2 1-9 1-7 0.9 1-9 1-9 0.8


 *clopidogrel pre-angiografia o pre-PCI 1ACUITY sanguinamento maggiore definito come uno dei seguenti: intracraniale, retroperitoneale, intraoculare, accesso al sito di emorragia che richiede intervento radiologico o chirurgico, ematomacon diametro ≥ 5cm al sito di iniezione, riduzione della concentrazione di emoglobina ≥ 4g/dL senza una fonte di sanguinamento aperta, riduzione nella concentrazione di emoglobina ≥ 3g/dL con unafonte di sanguinamento evidente, re-intervento per sanguinamento, uso di un prodotto per trasfusione sanguigna2TIMI sanguinamento maggiore definito come sanguinamento intracraniale o una diminuzione della concentrazione di emoglobina ≥ 5g/dL Il vantaggio della bivalirudina su UFH/enoxaparina pi� inibitore GPIIb/IIIa in termini di eventi di sanguinamento fu osservato solo nel braccio di bivalirudina in monoterapiaI risultati al giorno 30basati su endpoint quadrupli e tripli da uno studio randomizzato, doppio cieco effettuato su pi� di 6000 pazienti sottoposti a PCI (REPLACE-2), sono riportati in tabella 10- Il sanguinamento maggiore in REPLACE-2 � stato definito mediante criterio non-TIMI Tabella 10  Risultati dello studio REPLACE-2: endpoint a 30 giorni (popolazioni intent-to-treate per-protocol) 

  Endpoint Intent-to-treat Per-protocol
bivalirudina(N="2"994)% eparina+ inibitore GPIIb/IIIa (N="3"008)%  bivalirudina(N="2"902)% eparina+ inibitore GPIIb/IIIa (N="2"882)%
Endpoint quadruplo 9-2 10-0 9-2 10-0
Endpoint triplo* 7-6 7-1 7-8 7-1
Componenti:        
Morte 0.2 0.4 0.2 0.4
Infarto miocardico 7-0 6-2 7-1 6-4
Sanguinamento maggiore**(basato su criteri noncoincidenti con i criteri TIMI �vedere paragrafo 4-8) 2-4 4-1 2-2 4-0
Rivascolarizzazione urgente 1-2 1-4 1-2 1-3

* con l�esclusione della  componente: sanguinamento maggiore.            **p<0,001 Sindrome di Trombocitopenia indotta dall�eparina (HIT) e sindrome di Trombocitopenia-Trombosi indotte dall� eparina (HIT/HITTS): studi clinici in un piccolo numero di pazienti hanno fornito informazioni limitate sull�uso di Angiox in pazienti con HIT/HITTS. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le propriet� farmacocinetiche della bivalirudina sono state studiate con il riscontro di una farmacocinetica lineare in pazienti sottoposti ad Intervento Coronarico Percutaneo  ed in pazienti con SCA. Assorbimento: La biodisponibilit� della bivalirudina per via endovenosa � completa ed immediata.
La concentrazione media all�equilibrio della bivalirudina dopo un'infusione endovenosa costante di 2,5 mg/kg/h � 12,4 �g/mL. Distribuzione: La bivalirudina si distribuisce velocemente fra plasma e fluido extracellulare.
Il volume di distribuzione all�equilibrio � 0.1 litri/kg.
La bivalirudina non si lega alle proteine del plasma (tranne che alla trombina) n� agli eritrociti. Metabolismo: Essendo un peptide, la bivalirudina dovrebbe essere catabolizzata sino ai propri amminoacidi costituenti, con la susseguente riutilizazione degli stessi nel relativo pool corporeo.
La bivalirudina � metabolizzata da proteasi, fra cui la trombina.
Il metabolita primario derivante dalla scissione del legame Arg3-Pro4  della sequenza N-terminale da parte della trombina non � attivo a causa della perdita di affinit� per il sito attivo catalitico della trombina.
Circa 20% della bivalirudina � escreta in forma immodificata mediante le urine.Eliminazione: Il profilo concentrazione/tempo a seguito di una somministrazione endovenosa � ben descritto da un modello bicompartimentale.
L�eliminazione segue un processo di primo ordine con un�emivita terminale di 25+12 minuti in pazienti con una funzionalit� renale normale.
La clearance corrispondente � circa 3,4+,5 mL/min/kg.Insufficienza Epatica: La farmacocinetica della bivalirudina non � stata studiata in pazienti con compromissione epatica ma si ritiene che essa non debba essere alterata perch� la bivalirudina non � metabolizzata dagli enzimi epatici quali gli isoenzimi del citocromo P-450. Insufficienza Renale: La clearance sistemica della bivalirudina diminuisce con la velocit� di filtrazione glomerulare (VFG).
La clearance della bivalirudina � simile in pazienti con funzionalit� renalenormale e in quelli con compromissione renale lieve.
La clearance � ridotta di circa il 20% in pazienti con compromissione renale moderata o severa e dell�80% in pazienti dipendenti dalla dialisi (Tabella 11 ). Tabella 11- Parametri di farmacocinetica per la bivalirudina in pazienti con funzionalit� renale normale e compromessa 

Funzione renale (VFG) Clearance(mL/min/kg) Emivita (minuti)
Funzionalit� renale normale (≥ 90mL/min) 3-4 25
Compromissione renale lieve (60-89 mL/min) 3-4 22
Compromissione renale moderata (30-59mL/min) 2-7 34
Compromissione renale severa (10-29 mL/min) 2-8 57
Pazienti dipendenti dalla dialisi (al di fuori delleprocedure di dialisi) 1-0 3-5 ore

 In pazienti con insufficienza renale, i parametri di coagulazione quali ACT devono essere controllati durante la terapia con Angiox.Anziani: La farmacocinetica � stata valutata in pazienti anziani nel contesto di uno studio farmacocinetico renale.
Aggiustamenti della dose per questa fascia di et� devono basarsi sulla funzionalit� renale, vedere paragrafo 4-2-Sesso: Non vi sono effetti relativi al sesso per quanto riguarda la farmacocinetica della bivalirudina.
Peso: La dose della bivalirudina deve essere proporzionata al peso corporeo (mg/kg).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety, pharmacology tossicit� a dose ripetute, genotossicit�, o tossicit� riproduttiva. Gli effetti tossici in animali sottoposti ad esposizioni ripetute o continue (da 1 giorno a 4 settimane con livelli di esposizione fino a 10 volte la concentrazione plasmatica all�equilibrio nel contesto clinico) erano limitati ad una attivit� farmacologica eccessiva.
La comparazione di studi di dose singola e di dosi ripetute ha rivelato che la tossicit� era legata soprattutto alla durata di esposizione.
Tutti gli effetti indesiderati, primari e secondari, derivanti dall'attivit� farmacologica eccessiva erano reversibili.
Gli effetti indesiderabili risultanti da uno stress fisiologico prolungato in risposta ad una condizione di coagulazione non-omeostatica non si sono notati dopo un�esposizione di breve durata paragonabile a quella del contesto clinico, nemmeno a dosi molto pi� elevate. Bivalirudina � indicata per una somministrazione a breve termine e quindi non sono disponibili dati sul potenziale cancerogeno a lungo termine della bivalirudina.
Tuttavia, la bivalirudina non � risultata mutagena o clastogenica nei tests standard eseguiti per evidenziare tali effetti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Idrossido di sodio 2% (per regolarizzare il pH).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

I seguenti prodotti medicinali non devono essere somministrati nella stessa linea endovenosa di bivalirudina poich� danno luogo ad intorbidimento, formazione di microparticolati o precipitazione grossolana: alteplasi, amiodarone HCl, amfotericina B, clorpromazina HCl, diazepam, proclorperazina edisilata, reteplase, streptochinasi e vancomicina HCl.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

4 anni. Soluzione ricostituita: la stabilit� chimica e fisica in uso � stata dimostrata per 24 ore a 2.8� C.
Soluzione diluita: la stabilit� chimica e fisica in uso � stata dimostrata per 24 ore a 25� C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non usato immediatamente, il tempo di stoccaggio in uso e le condizioni precedenti all�uso sono di responsabilit� dell�utilizzatore e normalmente non dovrebbero eccedere 24 ore alla temperatura da 2� a 8� C, a meno che la ricostituizione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Polvere liofilizzata: non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Soluzione ricostituita: conservare in frigorifero (2�C - 8�C).
Non congelare. Soluzione diluita: non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Angiox � fornito come una polvere liofilizzata in flaconcini in vetro monouso (tipo 1) da 10 ml chiusi con un tappo di gomma butilica e sigillati con una guarnizione di alluminio ripiegata. Angiox � fornito in confezioni da 2 e 10 flaconcini. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Istruzioni per la somministrazione. Devono essere usate procedure asettiche per la preparazione e la somministrazione di Angiox.
Aggiungere 5 ml di acqua sterile per iniezioni ad un flaconcino di Angiox e ruotare dolcemente sino a che la dissoluzione � completa e la soluzione � limpida. Prelevare 5 ml dal flaconcino, e diluire ulteriormente in un volume totale di 50 ml di soluzione glucosata 5% per iniezione o di soluzione fisiologica salina 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per ottenere una concentrazione finale di bivalirudina di 5 mg/ml. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente La soluzione ricostituita/diluita deve essere controllata visivamente per verificare l�assenza di particelle o di scolorimento.
Non si devono usare soluzioni contenenti particelle. La soluzione ricostituita/diluita avr� una colorazione che andr� dal trasparente al leggermente opalescente, dall�incolore al giallino.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Medicines Company UK Ltd Suite B, Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS REGNO UNITO

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/289/001.002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20.09.2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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