Aranesp siringhe preriempite
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Aranesp 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300, 500 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni siringa preriempita contiene 10 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml); 15 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,375 ml (40 µg/ml); 20 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (40 µg/ml); 30 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (100 µg/ml); 40 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (100 µg/ml); 50 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (100 µg/ml); 60 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (200 µg/ml); 80 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,4 ml (200 µg/ml); 100 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,5 ml (200 µg/ml); 150 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,3 ml (500 µg/ml); 300 microgrammi di darbepoetin alfa in 0,6 ml (500 µg/ml); 500 microgrammi di darbepoetin alfa in 1 ml (500 µg/ml). Darbepoetin alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile (iniettabile) in siringa preriempita.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'anemia associata all'insufficienza renale cronica in adulti e in soggetti pediatrici di età ≥ 11 anni. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Aranesp deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni sopramenzionate. Aranesp viene fornito pronto all’uso in siringhe preriempite.
Le istruzioni per l’impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia in pazienti con insufficienza renale cronica Aranesp può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa.
L’uso sottocutaneo è preferibile nei pazienti non sottoposti a emodialisi per evitare la puntura delle vene periferiche.
Scopo della terapia è aumentare l’emoglobina al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l).
L’esatta concentrazione emoglobinica da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere stabilita per il singolo paziente.
Devono essere evitati aumenti di emoglobina superiori a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di quattro settimane o livelli di emoglobina superiori a 14 g/dl (8,7 mmol/l).
Gli studi clinici hanno dimostrato che la risposta dei singoli pazienti è variabile.
Dovrebbero comunque essere seguite inizialmente, sia negli adulti che nei pazienti pediatrici, le raccomandazioni qui di seguito riportate, che poi potranno essere adattate in base alle necessità cliniche. Il trattamento con Aranesp si articola in due fasi – una fase di correzione e una fase di mantenimento: Fase di Correzione La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa è 0,45 µg/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla settimana.
In alternativa, ai pazienti non dializzati, può essere somministrata una dose iniziale di 0,75 µg/kg come singola iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane.
Se l’aumento dell’emoglobina è inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa.
Gli incrementi di dose non devono essere effettuati più di una volta ogni 4 settimane. Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) in quattro settimane, la dose deve essere ridotta del 25.50%, in base alla rapidità di incremento.
Se l’emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all'ultima somministrata.
L’emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia stabilizzata.
Successivamente l’emoglobina può essere controllata periodicamente. Fase di Mantenimento Durante la fase di mantenimento, è possibile continuare la somministrazione di Aranesp come iniezione singola una volta alla settimana o una volta ogni due settimane.
I pazienti sottoposti a dialisi che passano da una somministrazione di Aranesp una volta alla settimana ad una somministrazione ogni due settimane devono ricevere inizialmente una dose equivalente al doppio della dose settimanale precedente.
Nei pazienti non dializzati, una volta che l’obiettivo della concentrazione emoglobinica viene raggiunto con una somministrazione ogni due settimane, Aranesp può essere somministrato con iniezione sottocutanea una volta al mese iniziando con una dose pari al doppio di quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. Il dosaggio deve essere titolato secondo necessità, per mantenere la concentrazione di emoglobina stabilita come obiettivo. L’esatta concentrazione di emoglobina da raggiungere al di sopra di 11 g/dl (6,8 mmol/l) dovrà essere stabilita per il singolo paziente.
Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere l’emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l’aumento dell’emoglobina è superiore a 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si deve ridurre la dose di circa il 25%, a seconda del tasso di incremento dell’emoglobina.
Se l’emoglobina supera i 14 g/dl (8,7 mmol/l), la terapia deve essere sospesa, finché essa non scende al di sotto di 13 g/dl (8,1 mmol/l); il trattamento deve poi essere iniziato nuovamente con una dose inferiore del 25% circa rispetto all'ultima somministrata. Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte più frequentemente di una volta ogni due settimane. Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere l’emoglobina al livello desiderato. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti che ricevono r-HuEPO una, due o tre volte alla settimana possono passare a una somministrazione di Aranesp alla settimana oppure ogni due settimane.
La dose settimanale iniziale di Aranesp (µg/settimana) può essere calcolata dividendo per 200 la dose settimanale totale di r-HuEPO (UI/settimana).
La dose iniziale di Aranesp da somministrare ogni due settimane (µg per due settimane) può essere calcolata dividendo per 200 la dose totale di r-HuEPO somministrata nel corso di un periodo di due settimane.
Data la variabilità individuale, si prevede di dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
Quando si sostituisce r-HuEPO con Aranesp, l’emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e dovrebbe essere utilizzata la stessa via di somministrazione. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti affetti da tumore Aranesp deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es.
concentrazione di emoglobina ≤ 11 g/dl (6,8 mmol/l)). La dose iniziale raccomandata è 500 µg (6,75 µg/kg), da somministrarsi una volta ogni tre settimane.
Se la risposta clinica del paziente (fatigue, risposta emoglobinica) è inadeguata dopo nove settimane, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace. In alternativa, può essere somministrata una dose di 2,25 µg/kg di peso corporeo una volta alla settimana. La terapia con Aranesp deve essere interrotta approssimativamente 4 settimane dopo il termine del ciclo di chemioterapia. Il livello di emoglobina non deve superare 13 g/dl (8,1 mmol/l) (vedere paragrafo 5.1). Una volta raggiunto l’obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25.50% in modo da mantenere l’emoglobina a tale livello.
Se necessario, si può effettuare un’ulteriore riduzione del dosaggio per far sì che il livello dell’emoglobina non superi i 13 g/dl. Se la risalita dell’emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,3 mmol/l) nell’arco di 4 settimane, si deve operare una riduzione del dosaggio tra il 25% e il 50%.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a darbepoetin alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali Per garantire un’eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro. L’assenza di risposta alla terapia con Aranesp deve indurre a ricercare i fattori causali.
Carenze di ferro, di acido folico o vitamina B12 riducono l’efficacia degli agenti stimolanti l’eritropoiesi e devono quindi essere corrette.
Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.
Una conta reticolocitaria deve essere considerata come parte della valutazione.
Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l’opportunità di effettuare un esame del midollo osseo.
Se il midollo osseo è compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di anticorpi anti eritropoietina. È stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in associazione alla terapia con proteine eritropoietiche ricombinanti, inclusa darbepoetin alfa.
E’ stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetin alfa (vedere paragrafo 4.8). Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Aranesp, pertanto nessun dato è disponibile in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Poiché si pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di Aranesp e di r-HuEPO, Aranesp deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche. Aranesp deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia. L’uso improprio di Aranesp da parte di soggetti sani può causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo può essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato pericolo di vita. Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche. Pazienti con insufficienza renale cronica Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 µg/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%. La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all’inizio della terapia con Aranesp.
Ai pazienti deve essere ricordata l’importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le restrizioni dietetiche.
Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure appropriate, l’emoglobina può essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Aranesp (vedere 4.2). In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso per caso.
In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl, a meno che una sintomatologia severa (ad es.
angina) non richieda altrimenti. I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Aranesp. In alcuni pazienti che ricevevano Aranesp sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al trattamento.
Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in aumento, deve essere considerata l’opportunità di interrompere la somministrazione di Aranesp fino alla correzione di tale livello. Aranesp deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia.
Episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica in terapia con Aranesp. Pazienti affetti da tumore Effetto sulla progressione tumorale Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Come per tutti i fattori di crescita, c’è il timore che le epoetine possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore.
Nell’ambito di due studi clinici controllati, nei quali le epoetine sono state somministrate a pazienti affetti da diversi tipi di tumore, compresi tumori testa e collo e tumori della mammella, è emerso un inspiegato aumento del tasso di mortalità. In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell’emoglobina supera i 13 g/dl, l’aggiustamento della dose descritto nella sezione 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici.
La conta piastrinica e il livello di emoglobina devono essere controllati a intervalli regolari.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Aranesp con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilità di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus.
Se darbepoetin alfa viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata in base all'incremento di emoglobina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per Aranesp non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza. Poiché non ci sono dati clinici su donne che allattano, Aranesp non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
Quando la terapia con Aranesp è assolutamente indicata, l'allattamento deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti di Aranesp sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di Aranesp è stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza relativa a circa 1800 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco perun periodo fino a 24 mesi e 1200 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 4 mesi. Generali Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano dispnea, rash cutaneo e orticaria associati a darbepoetin alfa. Pazienti con insufficienza renale cronica I  dati  presentati  da  studi  clinici  controllati  comprendevano  1578  pazienti  che  hanno  ricevuto Aranesp e 591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO.
La percentuale complessiva di pazienti che hanno  interrotto  il  trattamento  a  causa  di  eventi  avversi  era  il  2%  per  Aranesp  e  il  4%  per  r- HuEPO. Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Aranesp comprendono ipertensione e trombosi dell’accesso  vascolare.
Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era  peraltro  associato  al  livello  di  emoglobina  (<  12  verso  >  12  g/dl)  o  al  tasso  di  incremento dell’emoglobina  (<  1,  da  1  a  <  2,  da  2  a  <  3  e  ≥  3  g/dl  di  emoglobina  per  un  periodo  di  4settimane). Negli  studi  in  cui  Aranesp  veniva  somministrato  per  via  sottocutanea  il  dolore  nel  sito  di iniezione  è  stato  considerato  attribuibile  al  trattamento.  Ciò  è  stato  riscontrato più  di frequente che con r-HuEPO.
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava prevalentemente dopo la prima iniezione. L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Aranesp negli studi clinici controllati è la seguente: 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Sistema         nervoso         centrale/ Sistema nervoso periferico Comune (> 1%, ≤ 10%) Cefalea
Apparato cardiovascolare Comune (> 1%, ≤ 10%) Ipertensione
Disordini vascolari Comune (> 1%, ≤ 10%) Trombosi dell’accesso vascolare
Sede di applicazione Comune (> 1%, ≤ 10%) Dolore a livello del sito di iniezione

 Casi molto rari di episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da insufficienza renalecronica in terapia con Aranesp. In casi isolati, è stata riportata aplasia pura della serie rossa (PRCA) da anticorpi neutralizzati anti eritropoietina  associata  alla  terapia  con  Aranesp.  Nel  caso  venga  fatta  diagnosi  di  PRCA,  laterapia con Aranesp deve essere interrotta ed i pazienti non devono essere avviati al trattamento con un’altra proteina eritropoietica ricombinante. Tutti  gli  altri  eventi  avversi  correlati  al  trattamento  sono  stati  osservati  nell’1%  o  meno  (non comuni  o  rari);  la  maggior  parte  era  di  gravità  da  lieve  a  moderata  ed  era  compatibile  con  le comorbosità attese in tale popolazione di pazienti. Pazienti affetti da tumore Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Aranesp, l'incidenza di ipertensione e di eventi cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r- HuEPO  o  Aranesp.  Inoltre,  questi  eventi  avversi  non  erano  associati  né  alla  concentrazione  di emoglobina (< 13 verso > 13 g/dl) né al rapido aumento dell'emoglobina (> 2g/dl in 4 settimane).
Gli  studi  clinici  hanno  mostrato  una  frequenza  superiore  di  eventi  tromboembolici  tra  cui trombosi  venose  profonde  ed  embolie  polmonari  nei  pazienti  affetti  da  tumore  che  ricevevanoAranesp rispetto ai pazienti che ricevevano placebo. In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Aranesp in pazienti affetti da tumore che  ricevevano  chemioterapia  concomitante  erano  compatibili  con  la  malattia  di  base  e  con  il trattamento chemioterapico. L’incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Aranesp negli studi clinici controllati è la seguente: 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Apparato muscolo-scheletrico Comune (>1% < 10%) Artralgia
Organismo in generale Comune (>1% < 10%) Edema periferico
Sede di applicazione Comune (> 1%, ≤ 10%) Dolore a livello del sito di iniezione
Disordini vascolari Comune (> 1%, ≤ 10%) Eventi tromboembolici

 Il  dolore  nel  sito  di  iniezione  era  l’evento  avverso  considerato  correlato  al  trattamento  conAranesp  riportato  più  di  frequente  (<  5%).  Il  fastidio  a  livello  del  sito  di  iniezione  era generalmente lieve e transitorio. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il margine terapeutico di Aranesp è molto ampio.
Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio anche a livelli sierici molto elevati. In caso di policitemia, Aranesp deve essere temporaneamente sospeso (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Se clinicamente indicato, può essere praticato un salasso.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02. L’eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, è il principale regolatore dell’eritropoiesi attraverso l’interazione specifica con il recettore dell’eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo.
La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello renale in risposta a variazioni dell’ossigenazione tessutale.
La produzione di eritropoietina endogena è ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria dell'anemia in questi pazienti.
Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia dell'anemia è multifattoriale.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all’eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi significativamente all'anemia. Darbepoetin alfa stimola l’eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell’ormone endogeno.
Darbepoetin alfa ha cinque catene di carboidrati legate all’estremità N-terminale, mentre l’ormone endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre.
I residui glucidici addizionali non sono distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull’ormone endogeno.
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetin alfa ha un’emivita terminale più lunga rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attività in vivo.
Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetin alfa mantiene un’elevatissima specificità per il recettore dell’eritropoietina. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314 pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, è stata riscontrata una riduzione significativa della necessità di trasfusioni (p < 0,001). Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetin alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola iniezione una volta ogni 3 settimane, una volta ogni due settimane o settimanalmente senza necessità di aumentare la dose totale. La tollerabilità e l’efficacia della somministrazione della terapia con Aranesp una volta ogni 3 settimane nel ridurre la necessità di trasfusioni, in pazienti sottoposti a chemioterapia, è stata valutata in uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco.
Questo studio è stato condotto in 705 pazienti anemici con neoplasie non mieloidi e sottoposti a diversi cicli di chemioterapia.
I pazienti venivano randomizzati a ricevere Aranesp a dosi di 500 µg una volta ogni 3 settimane o a dosi di 2,25 µg/kg una volta alla settimana.
In entrambi i gruppi, la dose veniva ridotta del 40% rispetto al dosaggio precedente (es.
per la prima riduzione di dose, questa veniva ridotta a 300 µg nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane, ed a 1,35 µg/kg nel gruppo trattato una volta alla settimana), nel caso di un aumento dell’emoglobina di più di 1 g/dl in 14 giorni.
Nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane, il 72% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
Nel gruppo trattato una volta alla settimana, il 75% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
Questo studio dimostra che la somministrazione di 500 µg ogni 3 settimane è paragonabile alla somministrazione una volta alla settimana, per quanto riguarda l’incidenza di pazienti che richiedono almeno una trasfusione nel periodo compreso tra la 5a settimana e la fine del trattamento. In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344 pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, è stata riscontrata una riduzione significativa della necessità di trasfusioni e un miglioramento della risposta emoglobinica (p < 0,001).
È stato inoltre osservato un miglioramento nell’affaticamento, misurato con la scala Functional Assessment of Cancer Therapy – fatigue (FACT – fatigue). Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell’eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire se l’impiego di epoetine possa avere un effetto sfavorevole sul tempo alla progressione del tumore o sulla sopravvivenza libera da progressione. Due studi hanno valutato l’effetto dell’epoetine sulla sopravvivenza e/o sulla progressione del tumore in pazienti portati a target più elevati di emoglobina. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, si è utilizzata epoetina alfa su 939 pazienti con tumore della mammella metastatico, per cercare di mantenere livelli di emoglobina compresi tra 12 e 14 g/dl.
Dopo quattro mesi, la mortalità attribuita alla progressione della malattia era più elevata (6% vs.
3%) nelle donne che ricevevano epoetina alfa.
La mortalità totale era significativamente superiore nel braccio con epoetina alfa. In un altro studio controllato con placebo, si è utilizzata epoetina beta su 351 pazienti con tumore testa e collo, per mantenere il livello di emoglobina a 14 g/dl nelle donne e a 15 g/dl negli uomini. La sopravvivenza in assenza di progressione locoregionale è stata significativamente più breve nei pazienti che ricevevano epoetina beta.
I risultati di questo studio sono stati influenzati da fattori di confondimento quali lo sbilanciamento tra gruppi di trattamento, in particolare riguardo alla localizzazione del tumore, alla condizione di fumatore e all’eterogeneità della popolazione studiata. Inoltre, numerosi altri studi hanno evidenziato una tendenza al miglioramento della sopravvivenza, suggerendo che epoetina non ha alcun effetto negativo sulla progressione del tumore.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetin alfa in circolo si mantiene al di sopra della concentrazione minima stimolante l’eritropoiesi più a lungo della dose molare equivalente di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetin alfa per ottenere la stessa risposta biologica. Pazienti con insufficienza renale cronica La farmacocinetica di darbepoetin alfa è stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.
L’emivita terminale di darbepoetin alfa è di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa.
La clearance di darbepoetin alfa è 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione allo steady state (Vss) è circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg).
La biodisponibilità è del 37% per somministrazione sottocutanea.
Dopo somministrazione sottocutanea mensile di darbepoetin alfa, a dosi da 0,6 a 2,1 µg/kg, l’emivita terminale è stata di 73 ore (DS 24).
).
La cinetica di assorbimento sottocutaneo determina un’emivita terminale di darbepoetina alfa più lunga quando somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa.
Negli studi clinici, è stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie di somministrazione.
Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale è minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull’emivita sierica. I dati di 809 pazienti trattati con Aranesp nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non è stata osservata alcuna differenza fra la dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 µg/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetin alfa è stata raggiunta dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Questi valori erano in accordo con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 µg/kg settimanali e da 3 a 9 µg/kg ogni due settimane).
I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane).
Si è riscontrato un previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Uno studio di farmacocinetica, condotto in pazienti con anemia indotta da chemioterapia trattati con 6,75 µg/kg di darbepoetin alfa somministrato per via sottocutanea ogni 3 settimane in combinazione con la chemioterapia, ha reso possibile la completa caratterizzazione dell’emivita terminale.
In questo studio, l’emivita terminale media (SD) era di 74 (DS 27) ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In tutti gli studi su ratti e cani Aranesp ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi.
Gli eventi avversi verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosità del sangue).
Questi eventi includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso QRS all'elettrocardiogramma nei cani, ma non è stata osservata aritmia né alcun effetto sull'intervallo QT. Aranesp non ha mostrato alcun potenziale genotossico né ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o in vivo di cellule non ematologiche.
In studi di tossicità cronica nessuna risposta oncogenica o mitogenica inattesa è stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto.
Il potenziale carcinogenico di darbepoetin alfa non è stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali. In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Il passaggio transplacentare era minimo.
Non è stata osservata alcuna alterazione della fertilità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilità, Aranesp non deve essere miscelato o essere somministrato per infusione con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero(2°C – 8°C).
Non congelare. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per uso ambulatoriale, Aranesp può essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25C) per una sola volta e per un periodo massimo di sette giorni.
Una volta che la siringa è stata tolta dal frigorifero ed ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25°C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 10 g in 0,4 ml (25 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 15 g in 0,375 ml (40 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 20 g in 0,5 ml (40 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 30 g in 0,3 ml (100 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 40 g in 0,4 ml (100 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 50 g in 0,5 ml (100 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 60 g in 0,3 ml (200 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 80 g in 0,4 ml (200 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 100 g in 0,5 ml (200 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 150 g in 0,3 ml (500 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 300 g in 0,6 ml (500 µg/ml); confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Aranesp soluzione iniettabile 500 g in 1 ml (500 µg/ml). Le siringhe possono essere confezionate con blister (confezioni da 1 e 4 siringhe) o senza blister (solo confezioni da 1 siringa). Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).
Vedere paragrafo 4.4.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Aranesp è un prodotto sterile ma non contiene conservanti.
Non somministrare più di una dose per siringa.
Qualsiasi quantità di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata. Prima di somministrare la soluzione di Aranesp deve essere verificata l’assenza di particelle visibili.
Si devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti.
Non agitare.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione. Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Aranesp soluzione iniettabile 10 g in 0,4 ml (25 µg/ml); EU/1/01/185/001 1 pezzo con blister EU/1/01/185/002 4 pezzi con blister EU/1/01/185/033 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 15 g in 0,375 ml (40 µg/ml); EU/1/01/185/003 1 pezzo con blister EU/1/01/185/004 4 pezzi con blister EU/1/01/185/034 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 20 g in 0,5 ml (40 µg/ml); EU/1/01/185/005 1 pezzo con blister EU/1/01/185/006 4 pezzi con blister EU/1/01/185/035 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 30 g in 0,3 ml (100 µg/ml); EU/1/01/185/007 1 pezzo con blister EU/1/01/185/008 4 pezzi con blister EU/1/01/185/036 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 40 g in 0,4 ml (100 µg/ml); EU/1/01/185/009 1 pezzo con blister EU/1/01/185/010 4 pezzi con blister EU/1/01/185/037 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 50 g in 0,5 ml (100 µg/ml); EU/1/01/185/011 1 pezzo con blister EU/1/01/185/012 4 pezzi con blister EU/1/01/185/038 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 60 g in 0,3 ml (200 µg/ml); EU/1/01/185/013 1 pezzo con blister EU/1/01/185/014 4 pezzi con blister EU/1/01/185/039 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 80 g in 0,4 ml (200 µg/ml); EU/1/01/185/015 1 pezzo con blister EU/1/01/185/016 4 pezzi con blister EU/1/01/185/040 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 100 g in 0,5 ml (200 µg/ml); EU/1/01/185/017 1 pezzo con blister EU/1/01/185/018 4 pezzi con blister EU/1/01/185/041 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 150 g in 0,3 ml (500 µg/ml); EU/1/01/185/019 1 pezzo con blister EU/1/01/185/020 4 pezzi con blister EU/1/01/185/042 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 300 g in 0,6 ml (500 µg/ml); EU/1/01/185/021 1 pezzo con blister EU/1/01/185/022 4 pezzi con blister EU/1/01/185/043 1 pezzo senza blister Aranesp soluzione iniettabile 500 g in 1 ml (500 µg/ml) EU/1/01/185/031 1 pezzo con blister EU/1/01/185/032 4 pezzi con blister EU/1/01/185/044 1 pezzo senza blister

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 8 Giugno 2001 Data dell’ultimo rinnovo: 19 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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