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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ARICLAIM 40 mg capsule rigide gastroresistenti.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Il principio attivo di ARICLAIM � duloxetina. Ogni capsula contiene 40 mg di duloxetina come duloxetina cloridrato. Eccipienti: saccarosio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida gastroresistente. La capsula da 40 mg ha un corpo di colore arancio opaco, con stampato �40 mg� e una testa di colore blu opaco, con stampato �9545�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ARICLAIM � indicato nelle donne per il trattamento dell�Incontinenza Urinaria da Sforzo (SUI) di entit� da moderata a grave (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio raccomandato di ARICLAIM � 40 mg due volte al giorno da assumere indipendentemente dai pasti.
Dopo 2.4 settimane di trattamento, le pazienti devono essere rivalutate al fine di stabilire il beneficio e la tollerabilit� della terapia.
Alcune pazienti possono trarre beneficio da un trattamento iniziale con un dosaggio di 20 mg due volte al giorno per due settimane prima di aumentare al dosaggio raccomandato di 40 mg due volte al giorno.
Questa modulazione del dosaggio pu� diminuire, ma non eliminare, il rischio di comparsa di nausea e capogiro. Tuttavia, i dati disponibili che supportano l�efficacia di ARICLAIM 20 mg due volte al giorno sono limitati. E� disponibile anche una capsula da 20 mg. In studi controllati con placebo l�efficacia di ARICLAIM non � stata valutata per periodi di tempo superiori a 3 mesi.
Il beneficio del trattamento deve essere valutato nuovamente ad intervalli di tempo regolari. L�associazione di ARICLAIM con un programma di esercizio della muscolatura del pavimento pelvico (PFMT) pu� risultare pi� efficace di ciascun trattamento da solo.
Si raccomanda di prendere in considerazione il contemporaneo esercizio della muscolatura del pavimento pelvico. Insufficienza epatica: ARICLAIM non deve essere usato nelle donne con epatopatia che comporta alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale: Nelle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non � necessario un aggiustamento del dosaggio. Pazienti anziane: Si deve osservare cautela nel trattamento delle pazienti anziane. Bambine e adolescenti: La sicurezza e l�efficacia di duloxetina non sono state studiate in soggetti appartenenti a questi gruppi di et�.
Pertanto, non � raccomandata la somministrazione di ARICLAIM a bambine e adolescenti. Sospensione del trattamento: La sospensione brusca deve essere evitata.
Quando si interrompe il trattamento con ARICLAIM la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, � da considerare la possibilit� di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta.
Successivamente, il medico pu� continuare a ridurre la dose, ma in maniera pi� graduale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia che comporta alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6). ARICLAIM non deve essere utilizzato in combinazione con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili (vedere paragrafo 4.5). ARICLAIM non deve essere usato in associazione con inibitori del CYP1A2, come fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina poich� l�associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L'inizio del trattamento con ARICLAIM � controindicato nelle pazienti con ipertensione non controllata, che potrebbe esporre le pazienti ad un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). 4.4 Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego Mania e Convulsioni ARICLAIM deve essere usato con cautela nelle pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Impiego con antidepressivi L�uso di ARICLAIM in associazione con antidepressivi (specialmente con gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina [SSRI], gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina [SNRI] e gli IMAO reversibili) non � raccomandato (vedere pi� avanti a �Depressione, ideazione e comportamento suicida� ed al paragrafo 4.5). Midriasi La midriasi � stata riportata in associazione con duloxetina, perci� deve essere usata cautela quando duloxetina viene prescritta alle pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelle a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcune pazienti duloxetina � stata associata con un aumento della pressione sanguigna e ipertensione clinicamente significativa.
Questo pu� essere dovuto all�effetto noradrenergico di duloxetina.
Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nelle pazienti con ipertensione pre- esistente.
Pertanto, nelle pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente durante il primo mese di trattamento.
Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un�aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna.
Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata insieme a farmaci che possono alterare il suo metabolismo (vedere paragrafo 4.5).
Nelle pazienti che durante terapia con duloxetina presentano un aumento della pressione sanguigna mantenuto nel tempo deve essere considerata o una riduzione della dose, o una graduale interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
La terapia con duloxetina non deve essere iniziata nelle pazienti con ipertensione non controllata (vedere paragrafo 4.3). Alterazione della funzionalit� renale Nelle pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate.Per informazioni sulle pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale, vedere paragrafo 4.3.
Vedere al paragrafo 4.2 per informazioni sulle pazienti con lieve o moderata disfunzione renale. Saccarosio Le capsule rigide gastroresistenti di ARICLAIM contegono saccarosio.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Emorragia Con l�assunzione di SSRI e di SNRI sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale.
Si consiglia cautela nelle pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o prodotti medicinali noti per avere effetti sulla funzione piastrinica, e nelle pazienti con predisposizione accertata al sanguinamento. Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l�interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 44 % delle pazienti trattate con ARICLAIM e nel 24 % delle pazienti trattate con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocit� di riduzione della dose.
Le reazioni pi� comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8.
Generalmente i sintomi sono di intensit� variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcune pazienti possono essere di intensit� grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi nelle pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose.
Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2.3 mesi o pi�).
Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessit� della paziente (vedere paragrafo 4.2). Iposodiemia Durante la somministrazione di ARICLAIM � stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano.
Si richiede cautela nelle pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, cos� come nelle pazienti anziane, cirrotiche o disidratate, o nelle pazienti trattate con diuretici.
L�iposodiemia pu� essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell�ormone antidiuretico (SIADH). Depressione, ideazione e comportamento suicida Sebbene ARICLAIM non sia indicato per il trattamento della depressione, il suo principio attivo (duloxetina) esiste anche come farmaco antidepressivo.
Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dall�interruzione del trattamento sono stati riportati casi isolati di ideazione e comportamenti suicidari.
I medici devono incoraggiare le pazienti a riferire in qualsiasi momento ogni pensiero o senso di angoscia o sintomi depressivi.
Se durante la terapia con ARICLAIM, la paziente presenta agitazione o sintomi depressivi, deve essere chiesto il parere di uno specialista, poich� la depressione � una patologia seria.
Se viene presa la decisione di iniziare una terapia farmacologica antidepressiva, si raccomanda una sospensione graduale del trattamento con ARICLAIM (vedere paragrafo 4.2). Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di et� Nessuno studio clinico � stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici.
ARICLAIM non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di et�.
Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati pi� frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, alla maturit� ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Prodotti medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore cos� come incontinenza urinaria da sforzo). L�uso contemporaneo di pi� di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero.
La maggior parte di essi si verific� durante i primi mesi di trattamento.
Il tipo di danno epatico fu essenzialmente epatocellulare.
Duloxetina deve essere usata con cautela nelle pazienti trattate con altri farmaci che si associano ad un danno epatico. Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L�uso di duloxetina � stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un�irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un�incapacit� a stare seduta o immobile.
Questo � pi� probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento.
Nelle pazienti che sviluppano questi sintomi, l�aumento della dose pu� essere dannoso.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Inibitori della Monoamino Ossidasi: a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, ARICLAIM non deve essere usato in associazione con gli IMAO non selettivi ed irreversibili, o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO.
In base all�emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di ARICLAIM prima di iniziare un trattamento con IMAO (vedere paragrafo 4.3). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nelle pazienti che assumono SSRI in concomitanza a farmaci serotoninergici � stata riportata sindrome serotoninergica.
L�uso di ARICLAIM in associazione con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, venlafaxina, o triptani, tramadolo e triptofano non � raccomandato. Farmaci per il SNC: si consiglia cautela quando ARICLAIM viene assunto in associazione con altri farmaci o con altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l�alcool ed i farmaci sedativi (benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Effetti di duloxetina su altri farmaci Farmaci metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non � risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Farmaci metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina � un inibitore moderato del CYP2D6.
Quando duloxetina � stata somministrata ad un dosaggio di 60 mg due volte al giorno in associazione con una singola dose di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina aument� 3 volte.
La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l�AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71 % ma non influenza le cinetiche del suo metabolita attivo 5.idrossilato, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Si consiglia cautela se ARICLAIM � somministrato contemporaneamente con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un indice terapeutico ristretto (cos� come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri farmaci steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l�attivit� catalitica del CYP3A.
Non sono stati effettuati studi specifici sull�interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti ed agenti antipiastrinici: deve essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in associazione con anticoagulanti orali o con agenti antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento. Inoltre, quando duloxetina � stata somministrata in associazione a warfarin sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Effetti di altri farmaci su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione contemporanea di ARICLAIM con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell�assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Inibitori del CYP1A2: poich� il CYP1A2 � coinvolto nel metabolismo di duloxetina, � probabile che l�uso concomitante di ARICLAIM con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni pi� alte di duloxetina.
La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77 % ed ha aumentato di 6 volte l�AUC0-t.
Pertanto ARICLAIM non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Induttori del CYP1A2: Studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50 % pi� basse rispetto ai non fumatori.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati sull�uso di duloxetina in donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva per l�esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina pi� basse rispetto all�esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l�uomo non � noto.
Sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo l�uso materno di duloxetina in prossimit� del parto.
ARICLAIM � controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, duloxetina viene scarsamente eliminata nel latte materno.
Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14 % della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poich� la sicurezza di duloxetina nei neonati non � nota, ARICLAIM � controindicato durante l�allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sebbene in studi controllati la duloxetina non ha dimostrato di alterare la performance psicomotoria, la funzione cognitiva, o la memoria, la sua assunzione pu� associarsi con un�azione sedativa e capogiro.
Pertanto, le pazienti devono essere avvertite riguardo alle loro capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 7-977 pazienti, di cui 4-371 con duloxetina e 3-606 con placebo) nellaSUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore.Nelle pazienti trattate con ARICLAIM durante studi clinici sulla SUI e in altre alterazioni del tratto urinario inferiore, le reazioni avverse pi� comunemente riportate sono state nausea, secchezza delle fauci ed affaticamento. L�analisi dei dati di 4 studi clinici della durata di 12 settimane, controllati con placebo e condotti in pazienti con SUI, di cui 958 trattate con duloxetina e 955 trattate con placebo, indic� che l�inizio delle reazioni avverse riportate si manifestava tipicamente durante la prima settimana di terapia.
Comunque,la maggior parte delle reazioni avverse pi� frequenti si sono presentate da lievi a moderate e si sono risolte entro 30 giorni dalla comparsa (ad es., la nausea). Tabella 1: Reazioni avverseValutazione della frequenza: Molto comune ( 10 %), comune ( 1 % e < 10 %), non comune( 0,1 % e < 1 %), raro ( 0,01 % e  0,1 %), molto raro (< 0,01 %), frequenza non nota (la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili). 

Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota  
Infezioni ed infestazioni
    Laringite      
Disturbi del sistema immunitario
    Disturbo diipersensibilit�     Reazioneanafilattica
Patologie endocrine
      Ipotiroidismo        
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
  Diminuzionedell�appetito Disidratazione     IposodiemiaSIADH
Disturbi psichiatrici
  InsonniaDisturbi del sonnoAnsiaDiminuzione della libidoAgitazione Bruxismo Disorientamento Orgasmo anormaleApatiaSogni anormali     AllucinazioneMania
Patologie del sistema nervoso
  CefaleaCapogiro Tremore Nervosismo Letargia Sonnolenza DisgeusiaDisturbo dell'attenzione MioclonoDiscinesia   Sindromeserotoninergica Sintomi extrapiramidali Convulsioni Acatisia
               


 

  Parestesia       Irrequietezzapsicomotoria
Patologie dell'occhio
  Visione offuscata Midriasi Disturbi della visione Glaucoma    
Patologie dell'orecchio e del labirinto
  Vertigini Otalgia      
Patologie cardiache
  Palpitazioni Tachicardia     Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazioneatriale
Patologie vascolari
  Vampate di calore VampataAumento della pressione sanguigna Sincope1 Estremit�fredde Ipotensione ortostatica1Crisi ipertensiva   Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    Sbadiglio Costrizione alla gola    
Patologie gastrointestinali
Nausea (22 %)Secchezza delle fauci (11,2 %) StipsiDiarrea Vomito Dispepsia EruttazioneGastroenterite Stomatite Alitosi Gastrite Flatulenza      
Patologie epatobiliari
    Enzimi epaticielevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Epatite2Danno epatico acuto     ItteroInsufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
  Aumentatasudorazione Sudorazioninotturne Sudorazione fredda Eruzione cutanea Reazioni difotosensibilit �   Edemaangioneurotico Sindrome di Stevens-Johnson Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    Rigidit� muscolareDolore muscolo- scheletrico Trisma Spasmi muscolari    

 1Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all�inizio del trattamento2Vedere paragrafo 4-4 La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione.
Le reazioni pi� comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea.Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entit� da lieve a moderata ed auto- limitanti, tuttavia, in alcune pazienti possono essere gravi e/o prolungati.
Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non � pi� necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4-2 e 4-4). Negli studi clinici della durata di 12 settimane sono stati ottenuti elettrocardiogrammi da 755 pazienti con SUI trattate con duloxetina e da 779 pazienti trattate con placebo.
Nelle pazienti trattate con duloxetina l�intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non � diverso da quello osservato nelle pazienti trattate con placebo. In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, � stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entit� ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina.
Il valore di HbA1c  risult� stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo.
Nella fase di estensione di questistudi, che dur� fino a 52 settimane, ci fu un aumento del valore di HbA1c  in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l�aumento medio fu maggiore dello0,3 % nel gruppo trattato con duloxetina. Ci fu anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio mostrarono una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nell�uomo si ha un�esperienza clinica limitata con il sovradosaggio di duloxetina.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di quasi 2.000 mg, da sola o in combinazione con altri farmaci.
Si sono verificati alcuni decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari farmaci, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg.
Segni e sintomi di sovradosaggio (soprattutto in associazione con altri farmaci) comprendevano la sindrome serotoninergica, sonnolenza, vomito e convulsioni. Non � conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica pu� essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura).
Deve essere mantenuta la perviet� delle vie respiratorie.
Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche.
Il lavaggio gastrico pu� essere indicato se viene effettuato poco dopo l�ingestione o in pazienti sintomatici.
Il carbone attivo pu� essere utile nel ridurre l�assorbimento.
Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l�emoperfusione e la perfusione a scambio � improbabile che siano di beneficio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi.
Codice ATC: N06AX21.
Duloxetina � un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5.HT) e noradrenalina (NA).
Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinit� significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici. In studi su animali, aumentati livelli di 5.HT e NA a livello del midollo spinale sacrale, portano ad un aumentato tono uretrale attraverso un�accresciuta stimolazione del nervo pudendo sulla muscolatura striata dello sfintere uretrale solo durante la fase di riempimento del ciclo della minzione.
Nelle donne un meccanismo simile d� luogo ad una chiusura uretrale pi� forte durante il riempimento di urina con sforzo fisico, ci� pu� spiegare l�efficacia di duloxetina nel trattamento delle donne con SUI. L�efficacia di duloxetina 40 mg somministrata due volte al giorno nel trattamento della SUI � stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati con placebo, in cui sono state randomizzate 1.913 donne (da 22 a 83 anni) con SUI; di cui, 958 pazienti sono state randomizzate a duloxetina e 955 a placebo.
I principali parametri dell�efficacia sono stati la Frequenza degli Episodi di Incontinenza (IEF) riportati su un diario ed un questionario a punteggio sulla qualit� della vita specifico per l�incontinenza (I-QOL). Frequenza degli Episodi di Incontinenza: in tutti e quattro gli studi il gruppo trattato con duloxetina ha avuto una riduzione media della IEF del 50 % o pi� rispetto al 33 % nel gruppo trattato con placebo.
Differenze sono state osservate ad ogni visita dopo 4 settimane (duloxetina 54 % e placebo 22 %), 8 settimane (52 % e 29 %) e 12 settimane (52 % e 33 %) di trattamento. In uno studio aggiuntivo limitato alle pazienti con grave SUI, tutte le risposte con duloxetina sono state ottenute entro 2 settimane. In studi controllati con placebo l�efficacia di ARICLAIM non � stata valutata per un periodo di tempo superiore a 3 mesi.
Il beneficio clinico di ARICLAIM rispetto al placebo non � stato dimostrato in donne con lieve SUI, identificate negli studi randomizzati come quelle aventi un numero di IEF < a 14 per settimana.
In queste donne, ARICLAIM non pu� fornire alcun beneficio oltre a quello determinato da interventi comportamentali pi� conservativi. Qualit� della vita: Il questionario a punteggio sulla Qualit� della Vita rispetto all�Incontinenza (I- QOL) � risultato significativamente migliorato nel gruppo delle pazienti trattate con duloxetina rispetto al gruppo trattato con placebo (punteggio di miglioramento 9,2 rispetto a 5,9, p < .001).
Utilizzando una scala di valutazione del miglioramento generale (PGI), pi� donne che assumevano duloxetina considerarono che i loro sintomi di incontinenza da sforzo erano migliorati significativamente con il trattamento rispetto alle donne che assumevano placebo (64,6 % rispetto al 50,1 %, p < .001). ARICLAIM e Precedente Intervento Chirurgico di Continenza: vi sono pochi dati che indicano che i benefici di ARICLAIM non risultano diminuiti nelle donne con SUI che si sono precedentemente sottoposte ad un intervento chirurgico di continenza. ARICLAIM ed Esercizio della Muscolatura del Pavimento Pelvico (PFMT): in uno studio di 12 settimane in cieco, randomizzato controllato, ARICLAIM ha dimostrato maggiori riduzioni della IEF nei confronti sia del trattamento con placebo che del PFMT da solo.
La terapia combinata (duloxetina + PFMT) ha mostrato un miglioramento maggiore sia riguardo l�uso del pannolino sia riguardo la qualit� della vita condizione-specifica, rispetto all�uso di ARICLAIM da solo o del PFMT da solo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero.
Duloxetina � ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione.
La farmacocinetica di duloxetina dimostra un�ampia variabilit� da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60 %), in parte dovuta al sesso, et�, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.
Duloxetina � ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose.
La biodisponibilit� orale assoluta di duloxetina varia dal 32 % all�80 % (in media del 50 %; N = 8 soggetti).
Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l�entit� dell�assorbimento (circa l�11 %). Duloxetina � legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96 %.
Duloxetina si lega sia all�albumina che all�alfa-1 glicoproteina acida.
Il legame con la proteina non � influenzato dall�alterazione della funzionalit� renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell�urina.
Sia CYP2D6 che CYP1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4.idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5.idrossi,6.metossi duloxetina.
In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi.
La farmacocinetica di duloxetina nelle pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non � stata studiata in maniera specifica.
Pochi dati suggeriscono che in queste pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono pi� alti. L�emivita di eliminazione di duloxetina dopo una dose orale varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora).
Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Particolari popolazioni: Et�: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne pi� giovani e quelle anziane ( 65 anni) (nell�anziano l�AUC aumenta di circa il 25 % e l�emivita � pi� lunga di circa il 25 %), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio. Alterazione della funzionalit� renale: le pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell�AUC di duloxetina 2 volte pi� alti rispetto ai soggetti sani.
Nelle pazienti con alterata funzionalit� renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Insufficienza epatica: l�epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child- Pugh) influenza le propriet� farmacocinetiche di duloxetina.
Nelle pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere pi� bassa del 79 %, l�emivita terminale apparente � 2,3 volte pi� lunga e l�AUC � 3,7 volte pi� elevata rispetto ai soggetti sani.
La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non � stata studiata nelle pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l�allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane.
La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma.
La quantit� di duloxetina nel latte materno fu circa 7 �g/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno.
L�allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Duloxetina non si � rivelata genotossica in una serie di test standard e non si � rivelata cancerogena nei ratti.
In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche.
Il meccanismo sottostante e l�importanza clinica sono sconosciute. Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un�aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio pi� alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all�induzione del sistema microsomale epatico.
La rilevanza di questi dati sul topo con gli esseri umani � sconosciuta.
Ratti femmina in trattamento con duloxetina prima e durante l�accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un�interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalit� alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC).
In uno studio di embriotossicit� effettuato nel coniglio, fu osservata una pi� alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell�esposizione clinica massima (AUC).
In un altro studio effettuato per testare una dose pi� alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni.
In uno studio di tossicit� pre- e post-natale effettuato sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell�esposizione clinica massima (AUC).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Ipromellosa Idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato Involucro della capsula: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Inchiostro nero commestibile Inchiostro commestibile: Ferro ossido sintetico nero (E172) Glicole propilenico Shellac Colore della testa della capsula: Blu opaco Colore del corpo della capsula: Arancio opaco

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.
Non conservare a temperatura superiore ai 30 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. Confezioni da 28, 56, 98, 140 e 196 (2 x 98) capsule. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1.5, NL-3991 RA Houten, Paesi Bassi.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/283/002 EU/1/04/283/003 EU/1/04/283/004 EU/1/04/283/005 EU/1/04/283/006

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11 Agosto 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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