Assieme
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ASSIEME

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene: budesonide 160 microgrammi/inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/inalazione. �Assieme� 160/4,5 microgrammi/inalazione fornisce quantit� di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamente 200 microgrammi/inalazione di budesonide (dose erogata) e 6 microgrammi/inalazione di formoterolo (dose erogata), quest�ultima indicata sulle confezioni come 4,5 microgrammi/inalazione (dose inalata). Formoterolo INN � noto anche come eformoterolo BAN.
Per gli eccipienti vedi paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per inalazione.
Polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Asma �Assieme� � indicato nel regolare trattamento dell�asma quando l�uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta-agonista a lunga durata d�azione) � appropriato in: pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2 agonisti a breve durata d�azione usati �al bisogno�. o pazienti che sono gi� adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2 agonisti a lunga durata d�azione. Broncopneumopatia cronica ostruttiva Indicato nel trattamento sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva severa (FEV1 <50% del normale) e storia di ripetute esacerbazioni, con sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d�azione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Asma �Assieme� non � destinato alla gestione iniziale dell�asma.
La dose dei componenti di �Assieme� � individuale e deve essere adattata alla gravit� della malattia.
Ci� deve essere tenuto in considerazione non solo quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione ma anche quando il dosaggio viene modificato.
Se un singolo paziente necessita di un dosaggio diverso da quello disponibile in associazione nell�inalatore, si devono prescrivere dosi appropriate di beta- agonisti e/o di corticosteroidi con inalatori separati. Dosi raccomandate Adulti (dai 18 anni in su): 1.2 inalazioni due volte al giorno.
Alcuni pazienti possono necessitare fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno. Adolescenti (12.17 anni): 1.2 inalazioni due volte al giorno. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico in modo da mantenere un dosaggio ottimale regolato al livello pi� basso terapeuticamente efficace.
Raggiunto il controllo dei sintomi con il dosaggio pi� basso raccomandato, si potrebbe provare la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno, l�aggiustamento del dosaggio al livello pi� basso terapeuticamente efficace potrebbe includere la somministrazione di �Assieme� una volta al giorno nel caso in cui, nell�opinione del medico, sia richiesto l�uso di un broncodilatatore a lunga durata d�azione in terapia di mantenimento. Bambini ( da 6 anni in su): per i bambini da 6 a 11 anni � disponibile una formulazione a dosaggio inferiore. Broncopneumopatia cronica ostruttiva Dosi raccomandate Adulti: 2 inalazioni 2 volte al giorno. Speciali gruppi di pazienti: non � necessario modificare la dose nei pazienti anziani.
Non vi sono dati disponibili sull�uso di �Assieme� nei pazienti con danno epatico o renale.
Essendo budesonide e formoterolo eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si pu� aspettare un�aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica. Istruzioni per il corretto uso del Turbohaler: Il Turbohaler � azionato dal flusso inspiratorio; ci� significa che quando un paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree con l�aria inspirata.
NOTA: � importante istruire il paziente a: leggere attentamente le istruzioni per l�uso riportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione; inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio per assicurare che la dose ottimale giunga ai polmoni; non espirare mai attraverso il boccaglio; sciacquare la bocca dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni a livello orofaringeo. Il paziente pu� non avvertire alcun sapore o alcuna sensazione di medicinale durante l�uso del Turbohaler a causa della piccola quantit� di farmaco che viene somministrata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� (allergia) a budesonide, formoterolo o lattosio inalato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si pone fine al trattamento, che non deve essere interrotto bruscamente. Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento o se eccedono nelle dosi raccomandate dell�associazione fissa, si deve richiedere un parere medico.
Un ricorso crescente ai broncodilatatori �al bisogno� indica un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia antiasmatica.
Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell�asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visita medica d�urgenza.
In tale situazione si deve considerare la necessit� di aumentare la terapia con corticosteroidi o di accompagnarla ad una terapia anti-infiammatoria sistemica, quale un ciclo di corticosteroidi per via orale o un trattamento antibiotico in caso di infezione. Non vi sono dati disponibili sull�uso di �Assieme� nel trattamento di attacchi di asma acuto.
Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio broncodilatatore a rapida azione. Si deve ricordare ai pazienti di assumere �Assieme� tutti i giorni secondo prescrizione medica, anche in assenza di sintomi. La terapia non deve essere iniziata durante una riacutizzazione. Come con altre terapie inalatorie, si pu� osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato del respiro sibilante dopo l�assunzione.
In tale situazione �Assieme� deve essere sospeso, si deve rivalutare la terapia impostata e, se necessario, istituire una terapia alternativa. Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte e prescritte per lunghi periodi.
La comparsa di questi effetti � molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale.
I possibili effetti sistemici includono soppressione surrenale, ritardo nella crescita di bambini e adolescenti, diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma. Si raccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori.
Se la crescita � rallentata si deve rivalutare la terapia in atto per ridurre la dose del corticosteroide inalatorio.
Si devono valutare con attenzione i benefici della terapia corticosteroidea rispetto ai possibili rischi di soppressione della crescita.
Si deve inoltre considerare l�opportunit� di una visita specialistica da parte di un pneumologo pediatra. Dati limitati emersi in studi a lungo termine suggeriscono che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti trattati con budesonide per via inalatoria raggiunge un�adeguata statura da adulto.
Tuttavia � stata osservata una piccola riduzione iniziale, ma transitoria, nell�accrescimento (circa 1 cm), generalmente durante il primo anno di trattamento. Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densit� ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi, per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l�insorgenza di osteoporosi. Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose erogata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose erogata) non hanno mostrato effetti significativi sulla densit� minerale ossea.
Non sono disponibili informazioni sull�effetto di �Assieme� a dosi pi� elevate. Se la crescita � rallentata e per ridurre al minimo il rischio di possibili effetti sistemici, � importante riconsiderare la terapia in atto e ridurre la dose del corticosteroide inalatorio a quella minima necessaria per il mantenimento di un efficace controllo. Se sussistono ragioni per supporre una compromissione della funzione surrenale causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve porre attenzione quando si avvia la terapia con �Assieme�. I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessit� di steroidi per via orale.
Nei pazienti che gi� provengono da una terapia con steroidi per via orale pu� permanere il rischio di compromissione surrenale per un lungo periodo di tempo.
Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno richiesto terapia di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi o trattamento prolungato con dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria. In periodi di stress o in caso di interventi chirurgici di elezione deve essere presa in considerazione una copertura supplementare con corticosteroide per via sistemica. Per ridurre al minimo il rischio di infezione da Candida a livello orofaringeo si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca dopo ogni inalazione. Il trattamento concomitante con ketoconazolo o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedi paragrafo 4.5).
Se ci� non fosse possibile, l�intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il pi� lungo possibile. �Assieme� deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa, aneurisma o altri severi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca severa. Deve essere osservata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell�intervallo QTc poich� il formoterolo pu� indurne un prolungamento. Devono essere rivalutate la necessit� e la dose di corticosteroidi inalatori in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree. Una ipopotassiemia potenzialmente grave pu� essere causata da dosaggi elevati di beta2.agonisti.
L�effetto di un trattamento concomitante con beta2.agonisti e farmaci che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali derivati xantinici, steroidi e diuretici, pu� sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico dei beta2.agonisti.
Si raccomanda particolare cautela nell�asma instabile (che necessita di un uso variabile di broncodilatatori di emergenza), nell�asma severo acuto (poich� il rischio di ipopotassiemia pu� essere aumentato dall�ipossia) e in altre condizioni in cui la probabilit� di insorgenza di effetti collaterali da ipopotassiemia � aumentata.
In tali circostanze si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico. Come per tutti i beta2.agonisti, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia nei pazienti diabetici. �Assieme� contiene lattosio (<1 mg/inalazione).
Questa quantit� non causa normalmente problemi nei soggetti con intolleranza al lattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacocinetiche Ketoconazolo 200 mg somministrato 1 volta/die aumenta di circa 6 volte i livelli plasmatici di budesonide somministrata contemporaneamente per via orale (dose singola di 3 mg).
Quando ketoconazolo � stato somministrato a distanza di 12 ore dalla budesonide, la concentrazione di questa risultava aumentata in media di 3 volte.
Non sono disponibili dati relativamente alla budesonide somministrata per via inalatoria ma se ne possono attendere evidenti aumenti dei livelli plasmatici.
Non essendo disponibili dati circa il dosaggio da raccomandare, l�associazione dei due farmaci deve essere evitata.
Se ci� non fosse possibile, l�intervallo di tempo intercorrente tra la somministrazione di ketoconazolo e di budesonide deve essere il pi� lungo possibile.
Deve essere anche presa in considerazione una riduzione della dose di budesonide.
Altri potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare in modo evidente i livelli plasmatici di budesonide. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti possono indebolire o inibire l�effetto del formoterolo.
Pertanto, �Assieme� non deve essere somministrato contemporaneamente ai beta-bloccanti (compresi i colliri) a meno che ci� non sia indispensabile. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), inibitori delle monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici possono prolungare l�intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tirossina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2.simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresi farmaci con propriet� simili quali, furazolidone e procarbazina, possono scatenare crisi ipertensive. Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. L�uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici pu� avere un potenziale effetto additivo.
L�ipopotassiemia pu� accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi di digitale. Non sono state osservate interazioni di budesonide con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell�asma.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di �Assieme� o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente a donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi di tossicit� riproduttiva nell�animale inerenti la somministrazione della associazione. Non sono disponibili dati adeguati sull�uso di formoterolo in donne in gravidanza.
In studi di riproduzione nell�animale formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedi paragrafo 5.3). I dati su circa 2.000 gravidanze di pazienti esposte all�uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi � un aumento di rischio di teratogenicit� associato all�uso del farmaco.
In studi condotti nell�animale i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedi paragrafo 5.3). Ci� non sembra rilevante nel caso delle dosi raccomandate per l�uomo. Studi nell�animale, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato che un eccesso di glicocorticoidi in et� prenatale � coinvolto nell�aumentato rischio di: crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell�animale adulto, modifiche permanenti di densit� dei recettori glicocorticoidi, del turnover e funzionalit� dei neurotrasmettitori. Durante la gravidanza �Assieme� deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi.
La budesonide deve essere somministrata alla dose pi� bassa terapeuticamente efficace necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dell�asma. Non � noto se formoterolo o budesonide passino nel latte materno umano.
Nel ratto, piccole quantit� di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno.
La somministrazione di �Assieme� a donne durante l�allattamento deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

�Assieme� ha effetti irrilevanti o non ha alcun effetto sulla capacit� di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Poich� �Assieme� contiene sia budesonide che formoterolo, si pu� verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze.
Non � stato osservato alcun aumentodi incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti.
Le reazioni avverse pi� comuni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili della terapia con beta2-agonisti, come tremori e palpitazioni.
Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall�inizio del trattamento.
In uno studio clinico di 3 anni con budesonide nella broncopneumopatia cronicaostruttiva si sono verificate ecchimosi e polmonite con una frequenza rispettivamente del 10% e del6% in confronto al gruppo placebo che ha riportato una frequenza del 4% e del 3% (rispettivamente p<0,001 e p<0,01). Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito: 

Comuni (>1/100 <1/10) Sistema nervoso centrale: Sistema cardiovascolare: Sistema muscoloscheletrico: Vie respiratorie: Cefalea Palpitazioni TremoriInfezioni da Candida del tratto orofaringeo lievi irritazioni della gola, tosse, raucedine
Non comuni (>1/1-000 <1/100) Sistema cardiovascolare: Sistema muscoloscheletrico: TachicardiaCrampi muscolari Stati d�ansia, irrequietezza, nervosismo, nausea,

 

     
  Sistema nervoso centrale: Cute: vertigini, disturbi del sonno Ecchimosi
Rari (>1/10-000<1/1000) Cute:Vie respiratorie: Alterazionimetaboliche: Sistema cardiovascolare: Esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedema Broncospasmo Ipopotassiemia Fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli
Molto rari (<1/10-000) Alterazioni metaboliche:Disturbi psichiatrici: Sistema nervosocentrale: Sistema cardiovascolare: Iperglicemia, segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi  (compresa ipofunzionalit� della ghiandola surrenale) Depressione, disturbi del comportamento (soprattutto nei bambini) Disturbi del gusto Angina pectoris, variazioni della pressione arteriosa

  Come con  altre terapie inalatorie,  in casi molto rari si pu� verificare broncospasmo paradosso(vedi paragrafo 4-4). Effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria si possono verificare soprattutto a dosi alte prescritte per periodi prolungati (vedi paragrafo 4-4). Il trattamento con  beta-2 agonisti pu� risultare in un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e corpi chetonici.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici dei beta2.agonisti adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni.
Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell�intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito.
Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici.
Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni circa la sicurezza. Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenale. In caso di sospensione della terapia con �Assieme� a causa di un sovradosaggio del formoterolo (componente dell�associazione) si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie Classificazione ATC: R03AK07 Meccanismi d�azione ed effetti farmacodinamici �Assieme� contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d�azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell�asma.
I meccanismi d�azione delle due sostanze sono discussi di seguito. Budesonide Budesonide, somministrata per via inalatoria, alle dosi raccomandate � dotata di attivit� antiinfiammatoria glucocorticoide a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle riacutizzazioni dell�asma, con minori effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
L�esatto meccanismo di azione, responsabile di tale effetto antinfiammatorio, non � noto. Formoterolo Formoterolo � un agonista selettivo beta2.adrenergico che produce rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree.
L�effetto broncodilatatore si esercita rapidamente entro 1.3 minuti dall�inalazione e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. �Assieme� Asma Negli studi clinici negli adulti, l�aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell�asma e la funzionalit� polmonare, e ridotto le riacutizzazioni. In due studi di 12 settimane l�effetto sulla funzionalit� polmonare di �Assieme� era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide.
Non vi � stato segno di attenuazione dell�effetto antiasmatico nel tempo. In uno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di et� compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con �Assieme�Mite (2 inalazioni da 80/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die) che ha migliorato la funzionalit� polmonare ed � stato ben tollerato. Broncopneumopatia cronica ostruttiva In due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva severa � stato valutato l�effetto sulla funzionalit� polmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/o di antibiotici e/o ospedalizzazioni).
La mediana del FEV1 all�inclusione negli studi era il 36% del normale.
Il numero medio di esacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con �Assieme� rispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8.1,9 nel gruppo placebo/formoterolo).
Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lievemente ridotto nel gruppo �Assieme� (7.8 giorni/paziente/anno rispetto a 11.12 e 9.12 giorni rispettivamente nel gruppo placebo e formoterolo).
�Assieme� non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguarda le modifiche dei parametri di funzionalit� polmonare quale il FEV1.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento �Assieme� e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo.
Nonostante ci�, un leggero aumento della soppressione di cortisolo � stato osservato dopo la somministrazione di �Assieme� rispetto ai monocomposti.
La differenza � considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica.
Non vi � alcuna evidenza di interazione farmacocinetica tra budesonide e formoterolo. I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto �Assieme�.
Per budesonide, l�AUC era lievemente pi� elevata, il tasso di assorbimento pi� rapido e la concentrazione di picco nel plasma pi� alta dopo la somministrazione della associazione fissa.
Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione della associazione fissa. Budesonide per via inalatoria viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l�inalazione.
Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 32 al 44% della dose inalata.
La biodisponibilit� sistemica � di circa il 49% della dose inalata. Formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l�inalazione.
Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28 al 49% della dose inalata.
La biodisponibilit� sistemica � di circa il 61% della dose inalata. Distribuzione e metabolismo Il legame alle proteine plasmatiche � di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide.
Il volume di distribuzione � di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide.
Formoterolo � inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo pi� rilevati come coniugati inattivi).
Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attivit� glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L�attivit� glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi- prednisolone, � inferiore all�1% di quella di budesonide.
Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide. Eliminazione La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale.
Dopo inalazione, dall�8 al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine.
Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1.4 l/min) e l�emivita terminale � in media 17 ore. Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dall�enzima CYP3A4.
I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata.
Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata.
Budesonide ha un�elevata eliminazione sistemica (circa 1.2 l/min) e l�emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione i.v.
� in media 4 ore. La farmacocinetica di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non � nota.
L�esposizione di budesonide e formoterolo pu� risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalit� epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� osservata negli studi nell�animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, � data da effetti associati ad attivit� farmacologica esagerata. Negli studi di riproduzione nell�animale, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) .
Tuttavia, tali risultati sperimentali nell�animale non paiono di rilevanza nell�uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate.
Gli studi di riproduzione nell�animale con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilit� nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, cos� come sono state osservate, ad una esposizione molto pi� elevata rispetto a quella osservata durante l�uso clinico, aumentata mortalit� postnatale e riduzione del peso alla nascita.
Comunque, questi risultati sperimentali nell�animale non paiono rilevanti nell�uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato (contenente proteine del latte)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 30 �C.
Tenere il contenitore ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Turbohaler � un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio. L�inalatore � bianco con una ghiera rotante di colore rosso ed � costituito da diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT).
Ogni inalatore contiene 60 dosi o 120 dosi.
In ogni confezione secondaria vi sono 1, 2, 3, 10 o 18 inalatori.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non vi sono requisiti particolari

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Simesa S.p.A. Palazzo Galileo, Via F.
Sforza Basiglio (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 Turbohaler da 120 dosi: A.I.C.
035362060/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Maggio 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2004

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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