Atracurio Besilato Mayne
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Atracurio Besilato Mayne 10mg/ml Soluzione Iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Atracurio besilato 10 mg/ml (equivalente ad atracurio 7,5 mg/ml).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. Soluzione trasparente, incolore o di colore giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile � indicato come adiuvante in anestesia generale nelle procedure chirurgiche che richiedono il rilasciamento della muscolatura scheletrica, per facilitare l�intubazione endotracheale e la ventilazione controllata.
E� anche indicato per facilitare la ventilazione controllata nei pazienti ricoverati presso le unit� di terapia intensiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Utilizzo in anestesia generale Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile deve essere somministrato solo per via endovenosa.
Non somministrare l�Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile per via intramuscolare.
L�utilizzo della via intramuscolare causa irritazione tissutale e non vi sono dati clinici a supporto di questa via di somministrazione. Al fine di evitare uno stato di sofferenza al paziente, Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile non deve essere somministrato prima dell�induzione dello stato di incoscienza.
Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline (per es.
soluzioni di barbiturici). Come per tutti i farmaci bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzionalita� neuromuscolare durante l�uso di Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile in modo da personalizzare il dosaggio. Dosi iniziali in bolo per intubazione 1 Si raccomanda di trattare il paziente con una dose iniziale di atracurio besilato compresa tra 0,3 e 0,6 mg/kg (in funzione della durata richiesta del blocco completo) da somministrare in bolo endovenoso; si ottiene, in questo modo, un rilasciamento adeguato della durata di circa 15.35 minuti. L�intubazione endotracheale, in genere, pu� essere eseguita entro 90 - 120 secondi dall�iniezione endovenosa di 0,5 � 0,6 mg/kg di farmaco.
Il blocco neuromuscolare massimo si raggiunge, in genere, in 3 - 5 minuti circa dalla somministrazione della dose.
La ripresa spontanea dalla fine del blocco completo avviene in circa 35 minuti, calcolati dalla ricomparsa della risposta tetanica al 95% di ripresa della normale funzionalita� neuromuscolare. Nonostante gli effetti dell�atracurio siano potenziati (del 35% circa) dall�anestesia con isoflurano o enflurano, per l�intubazione endotracheale � possibile utilizzare la stessa dose iniziale di atracurio besilato (0,3 � 0,6 mg/kg) se iniettata prima della somministrazione di questi agenti inalatori.
La dose iniziale di atracurio deve essere invece ridotta di un terzo circa se la dose iniziale di atracurio viene somministrata dopo ottenimento dell�anestesia allo steady-state con isoflurano o con enflurano.
E� opportuno prendere in considerazione una riduzione pi� modesta del dosaggio durante l�anestesia con alotano in quanto questa causa un effetto potenziante solo marginale (il 20% circa) sugli effetti dell�atracurio.
Dosi di mantenimento Iniezione endovenosa intermittente: Il blocco neuromuscolare pu� essere prolungato durante le protratte procedure chirurgiche con dosi di mantenimento di 0,1.0,2 mg/kg di atracurio besilato.
In generale, durante l�anestesia bilanciata, somministrando dosi di mantenimento di 0,1mg/kg, la prima dose di mantenimento � richiesta entro 20-45 minuti dalla dose iniziale in bolo e, successivamente, ogni 15.25 minuti.
La necessit� delle dosi di mantenimento deve, per�, essere determinata a seconda delle richieste e delle risposte individuali del singolo paziente.
Le dosi supplementari successive non provocano accumulo dell�effetto bloccante neuromuscolare. Somministrazione per infusione: Dopo la dose iniziale di atracurio in bolo, il blocco neuromuscolare pu� essere mantenuto, durante procedure chirurgiche prolungate, somministrando atracurio besilato per infusione endovenosa continua ad una velocit� di 0,3.0,6 mg/kg/ora.
L� infusione deve essere iniziata solo dopo evidente recupero spontaneo precoce dalla dose iniziale di atracurio in bolo. Le soluzioni per infusione di Atracurio besilato si preparano diluendo Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile in un adatto diluente (vedere di seguito) per ottenere una concentrazione compresa tra 0,5mg/ml e 5mg/ml . Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile pu� essere somministrato in infusione durante l�intervento di bypass cardiopolmonare alle velocit� di infusione raccomandate.
L�ipotermia indotta, a temperature corporee di 25.
26�C, riduce la velocit� di inattivazione dell�atracurio, pertanto, a tali 2 temperature, il blocco neuromuscolare completo pu� essere prolungato dimezzando all�incirca la velocit� originale di infusione. Compatibilit� con le soluzioni per infusione: Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile diluito a 0,5mg/ml con le seguenti soluzioni per infusione e conservato a 30�C lontano dalla luce � risultato stabile per i periodi di tempo riportati di seguito: Soluzioni per infusione Periodo di stabilit� Fisiologica 0,9% soluzione infusionale endovenosa 24 ore Glucosio 5% soluzione infusionale endovenosa 24 ore Glucosio 4% e Sodio cloruro 0,18% soluzione infusionale endovenosa 24 ore Ringer USP soluzione infusionale 24 ore Ringer lattato soluzione infusionale endovenosa 4 ore Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile diluito a 5 mg/ml con le seguenti soluzioni per infusione e conservato a 30�C lontano dalla luce in siringhe di plastica da 50ml � risultato stabile per i periodi di tempo sotto specificati: Soluzioni per infusione Periodo di stabilit� Fisiologica 0,9% soluzione infusionale endovenosa 24 ore Glucosio 5% soluzione infusionale endovenosa 24 ore Glucosio 4% e Sodio Cloruro 0,18% soluzione infusionale 24 ore endovenosa Ringer USP soluzione infusionale 24 ore Ringer lattato soluzione infusionale endovenosa 8 ore Risoluzione del blocco neuromuscolare Il blocco neuromuscolare indotto dall�atracurio pu� essere invertito dai farmaci anticolinesterasici quali la neostigmina o la piridostigmina solitamente associati ai farmaci anticolinergici quali l�atropina o il glicopirronio che prevengono gli effetti avversi muscarinici indotti dagli anticolinesterasici.
Durante l�anestesia bilanciata il blocco pu� essere risolto dopo 20-35 minuti circa dalla dose iniziale di atracurio o dopo 10.30 minuti circa dall�ultima dose di mantenimento di atracurio con la ricomparsa della contrazione muscolare.
Normalmente l�inversione completa del blocco neuromuscolare avviene, in genere, entro 8.10 minuti dalla somministrazione dei farmaci di inversione. Raramente � stata osservata difficolt� respiratoria, presumibilmente correlata all�incompleta inversione, dopo il tentativo di antagonismo farmacologico del blocco neuromuscolare da atracurio.
In comune con altri farmaci di questa classe, anche per l�atracurio aumenta la tendenza al blocco neuromuscolare residuo se la reversibilit� � attuata in presenza di livelli profondi di blocco oppure se si utilizzano dei dosaggi insufficienti dei farmaci di inversione. 3 Facilitazione della ventilazione meccanica nei pazienti ricoverati presso le unit� di terapia intensiva Il blocco neuromuscolare prodotto dalla dose iniziale in bolo di 0,3 � 0,6 mg/kg pu� essere prolungato somministrando un�infusione continua di atracurio besilato ad una velocit� compresa tra 11 e 13 microgrammi/kg/min (0,65 a 0,78 mg/kg/ora).
Pu� esserci ampia variabilit� inter-paziente per le dosi richieste e queste possono aumentare o diminuire con il tempo.
In alcuni pazienti la velocit� di infusione richiesta pu� essere minore come 4,5 microgrammi/kg/min (0,27 mg/kg/ora), in altri maggiore come 29,5 microgrammi/kg/min (1,77 mg/kg/ora). La velocit� di recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare dopo infusione di atracurio besilato nei pazienti in terapia intensiva � indipendente dalla durata della somministrazione. E� previsto il recupero spontaneo in circa 60 minuti del �TOF ratio� > 0,75 (rapporto tra altezza della prima e della quarta risposta muscolare del �treno di quattro� stimoli); negli studi clinici � stato osservato un intervallo compreso tra i 32 -108 minuti. Considerazioni sui dosaggi Uso nei bambini : Il dosaggio nei bambini al di sopra di un mese di vita, come negli adulti, � proporzionale al peso corporeo, ma per la notevole variabilit� individuale della risposta neuromuscolare dei pazienti pediatrici � essenziale monitorare il blocco neuromuscolare. Uso nei neonati: Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare una dose nei neonati, ma � noto che questo gruppo di pazienti presenta una aumentata sensibilit� ai farmaci miorilassanti non depolarizzanti, per cui � consigliabile una riduzione del dosaggio in questo gruppo di pazienti. Uso negli anziani: Negli anziani puo�usare la dose standard di atracurio che per� deve essere somministrata lentamente. Uso nei pazienti con ridotta funzionalit� renale e/o epatica: Si consigliano i dosaggi standard per tutti i livelli di funzionalit� renale o epatica anche nelle insufficienze terminali. Uso nei pazienti con malattie cardiovascolari: Nei pazienti con gravi patologie cardiovascolari la dose iniziale di atracurio deve essere somministrata in almeno 60 secondi. Consultare anche la sezione � Avvertenze speciali e precauzioni di impiego�.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� nota o presunta al prodotto. 4

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile deve essere somministrato solo da esperti nella gestione della respirazione artificiale e devono essere disponibili immediatamente mezzi adeguati per l�intubazione endotracheale e la ventilazione assistita con possibilit� di somministrazione di ossigeno a pressione positiva e con possibilit� di eliminazione dell�anidride carbonica.
Il clinico deve essere pronto a controllare oppure ad assistere la ventilazione e devono essere disponibili immediatamente farmaci anticolinesterasici per il recupero dal blocco neuromuscolare. L�atracurio non ha alcun effetto noto sulla coscienza, n� sulla soglia del dolore e n� sulle attivit� cerebrali.
In chirurgia deve essere usato solo dopo l�instaurarsi di una adeguata anestesia generale. In comune con gli altri bloccanti neuromuscolari, anche con l�atracurio besilato esiste la possibilit� di rilascio di istamina nei pazienti suscettibili.
Va, quindi, usata cautela nella somministrazione di atracurio nei pazienti che hanno nella storia clinica una sensibilit� aumentata agli effetti dell�istamina. Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile non deve essere somministrato per via intramuscolare. Il pH della soluzione di Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile � acido e pertanto non deve essere mescolato con le soluzioni alcaline (per esempio soluzioni contenenti barbiturici) nella stessa siringa o somministrato simultaneamente, durante l�infusione endovenosa, attraverso lo stesso ago.
A seconda del pH della risultante miscelazione, Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile potrebbe essere inattivato con la precipitazione di acidi liberi. Nel caso in cui come sede di iniezione venga scelta una vena di piccolo calibro si deve perfondere la vena, dopo la somministrazione di Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile, con soluzione fisiologica.
Nel caso in cui vengano somministrati altri farmaci anestetici attraverso lo stesso ago o cannula dell� Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile, � importante che dopo la somministrazione di ciascun farmaco la vena venga perfusa con un volume adeguato di soluzione fisiologica. L�atracurio pu� causare marcati effetti nei pazienti con miastenia gravis, sindrome di Eaton-Lambert o altre malattie neuromuscolari in cui � stato notato il potenziamento degli effetti dei farmaci non-depolarizzanti.
In questi pazienti � particolarmente importante ridurre il dosaggio e utilizzare gli stimolatori dei nervi periferici per stabilire il grado di blocco neuromuscolare indotto.
Simili precauzioni vanno prese nei pazienti affetti da gravi squilibri elettrolitici. 5 L�atracurio, alle dosi terapeutiche raccomandate, non causa un significativo blocco vagale o gangliare, pertanto non contrasta durante l�intervento chirurgico la bradicardia secondaria a molti farmaci anestetici o alla stimolazione vagale.
Rispetto agli altri farmaci miorilassanti, la bradicardia indotta dall�anestesia � quindi pi� frequente dopo atracurio. Come per gli altri farmaci bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, nei pazienti ustionati pu� insorgere resistenza all�atracurio.
In questi pazienti pu� essere necessario aumentare il dosaggio di atracurio a seconda dell�intervallo di tempo trascorso dall�ustione e dell�estensione dell� ustione. L�Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile deve essere somministrato in almeno 60 secondi nei pazienti particolarmente sensibili alle cadute di pressione arteriosa pu� essere particolarmente dannosa, ad esempio nei soggetti ipovolemici. Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile � ipotonico e non deve essere somministrato nella linea di infusione di una trasfusione ematica. Nei pazienti asmatici in terapia intensiva e in trattamento con alte dosi di corticosteroidi e di agenti bloccanti neuromuscolari si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei valori seriali di creatina fosfochinasi (CPK). Poich� esiste la possibilit� di reattivit� crociata con questo prodotto, devono essere introdotte speciali precauzioni nei pazienti con note reazioni anafilattiche ai curarici.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Analogamente agli altri farmaci bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, l�entit� e/o la durata degli effetti dell�atracurio possono aumentare in conseguenza dell�interazione con i seguenti farmaci: Anestetici inalatori: l�atracurio � potenziato dall� anestesia con isoflurano, desflurano, sevoflurano ed enflurano e solo minimamente potenziato dall�anestesia con alotano. Antibiotici: inclusi aminoglicosidi, polimixine, spectinomicina, tetracicline, lincomicina, clindamicina e vancomicina. Anticonvulsionanti (solo somministrazione acuta): fenitoina, carbamazepina.
Farmaci antiaritmici: anestetici locali come la lidocaina, procainamide, chinidina.
Beta-bloccanti: propranololo, oxprenololo. Farmaci antireumatici: clorochina, d-penicillamina. Calcio antagonisti: diltiazem, nicardipina, nifedipina, verapamil. 6 Diuretici: furosemide, tiazidici, acetazolamide e forse il mannitolo. Farmaci bloccanti gangliari: trimetafano, esametonio. Altri: dantrolene, solfato di magnesio per via parenterale, clorpromazina, steroidi, ketamina, sali di litio e chinino. Raramente, alcuni dei suddetti farmaci possono peggiorare o smascherare una miastenia gravis latente oppure indurre una sindrome miastenica.
In questi casi � prevedibile una conseguente maggiore sensibilit� all�atracurio. Il trattamento combinato di farmaci neuromuscolari bloccanti non depolarizzanti e atracurio pu� causare un blocco neuromuscolare di maggiore entit� rispetto a quello atteso con la somministrazione di una dose totale equipotente di atracurio.
Il risultante effetto sinergico pu� variare a seconda dell�associazione dei farmaci usati. Un miorilassante depolarizzante come la succinilcolina cloruro non deve essere somministrato per prolungare gli effetti del blocco neuromuscolare degli agenti bloccanti non-depolarizzanti come l�atracurio in quanto si pu� causare un prolungato e complesso blocco difficilmente reversibile con i farmaci anticolinesterasici. L�uso preventivo della succinilcolina abbrevia il tempo di inizio (per il massimo blocco) di circa 2.3 minuti e pu� aumentare la profondit� del blocco neuromuscolare indotta dall�atracurio.
La dose iniziale di atracurio deve essere, pertanto, ridotta e la dose ridotta non deve essere somministrata prima che il paziente si sia ripreso dagli effetti bloccanti neuromuscolari causati dalla succinilcolina. L�uso dei corticosteroidi per via endovenosa con i farmaci bloccanti neuromuscolari ha causato un effetto antagonista sul blocco neuromuscolare.
Inoltre, il trattamento concomitante prolungato con questi farmaci pu� aumentare il rischio e/o la gravit� della miopatia con conseguente protratta paralisi flaccida dopo interruzione del farmaco bloccante neuromuscolare.
La miopatia � normalmente reversibile con recupero dopo molti mesi. Nei pazienti in trattamento cronico con farmaci anticonvulsionanti (p.es., carbamazepina o fenitoina) l�instaurarsi del blocco neuromuscolare � probabilmente ritardato e la durata del blocco stesso ridotta.
Tuttavia, se gli anticonvulsionanti sono somministrati in maniera acuta, il blocco neuromuscolare pu� essere aumentato. Come principio, � possibile individuare la maggior parte di queste interazioni monitorando il blocco neuromuscolare fino a completa risoluzione. Tuttavia, il blocco neuromuscolare puo� manifestarsi nuovamente, per esempio, trattando con antibiotici il paziente nel periodo post-chirurgico. 7

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza L�Atracurio attraversa la placenta ma non sono stati dimostrati effetti avversi nel feto o nel neonato.
Gli studi negli animali hanno indicato che l�atracurio non possiede effetti avversi sullo sviluppo fetale.
Come per tutti i farmaci bloccanti neuromuscolari, l�uso di atracurio durante i primi tre mesi di gravidanza deve essere evitato e non deve essere usato durante il secondo e terzo trimestre salvo se assolutamente necessario. L� atracurio non attraversa la placenta in quantit� clinicamente significativa dopo impiego dei dosaggi raccomandati pertanto pu� essere impiegato per mantenere il rilasciamento muscolare durante il taglio cesareo.
In uno studio in aperto, l�atracurio besilato (0,3 mg/kg) veniva somministrato a 26 donne durante il parto per taglio cesareo.
L�atracurio non ha causato alcun effetto dannoso sui neonati nonostante si sia osservato il passaggio, di piccole quantit� del farmaco, attraverso la placenta.
Dovr� comunque essere considerata sempre la possibilit� di insorgenza di depressione respiratoria nel neonato dopo taglio cesareo in cui sono stati somministrati farmaci bloccanti neuromuscolari. L�anestesia durante il terzo trimestre di gravidanza espone la madre alla sindrome di Mendelson (pneumopatia acida da aspirazione dell�acido gastrico).
Se si impiega un rilassante muscolare all�induzione dell�anestesia, deve essere scelto un miorilassante a inizio rapido e con breve durata di azione e con basso passaggio in placenta e impiegato alla dose pi� bassa possibile per l�induzione di un adeguato rilasciamento neuromuscolare.
Nei pazienti trattati con solfato di magnesio, la risoluzione del blocco neuromuscolare puo� non essere soddisfacente e il dosaggio dell�atracurio deve essere ridotto come indicato. Allattamento al seno L�atracurio ha un peso molecolare relativamente alto ed � significativamente ionizzato a un pH fisiologico, entrambi fattori che riducono in maniera notevole il trasferimento nel latte.
Inoltre, nonostante il latte sia leggermente pi� acido del plasma, qualsiasi quantit� di atracurio trasferita nel latte sarebbe rapidamente degradata.
Tuttavia, alla luce del potenziale effetto depressivo sulla respirazione del neonato, in particolare se prematuro, si raccomanda qualora l�allattamento al seno venga iniziato entro le 24 ore dalla somministrazione di atracurio di monitorare attentamente il neonato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non e� raccomandato utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi o guidare veicoli nelle 24 ore successive al pieno recupero dall�azione di blocco neuromuscolare dell�atracurio.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

8 Come avviene per la maggior parte dei bloccanti neuromuscolari, esiste per l�atracurio il rischio di effetti indesiderati indicativi di un rilascio di istamina nei pazienti suscettibili.
Dai risultati di studi clinici condotti su 875 pazienti, si evince un� incidenza dell�1% di arrossamento cutaneo per dosaggi fino a 0,3 mg/kg e un picco del 29% per dosaggi di 0,6 mg/kg o superiori.
L�incidenza di ipotensione transitoria variava rispettivamente dall'1 e al 14% per i dosaggi sopra specificati.
Tra gli altri effetti indesiderati riportati si segnalano broncospasmo, tachicardia e rare reazioni anafilattoidi. In studi su larga scala di farmacovigilanza dell�atracurio gli effetti indesiderati indesiderati ritenuti possibili o probabilmente correlati al farmaco sono stati osservati in circa il 10% dei pazienti.
Sono state registrate reazioni cutanee localizzate, arrossamento cutaneo generalizzato e ipotensione nel 2.3% circa dei pazienti.
L�ipertensione, la tachicardia e la bradicardia sono state registrate nell�1% circa dei pazienti.
Il broncospasmo � stato rilevato nello 0,2% circa dei pazienti. Sono stati registrati per l�atracurio i seguenti effetti indesiderati: Generali: Reazioni allergiche (risposte anafilattiche o anafilattoidi) che in rari casi sono risultate gravi (per es.
shock, insufficienza cardiaca, arresto cardiaco), edema angioneurotico. Muscolo- scheletriche: Blocco insufficiente, blocco prolungato Cardiovascolari: Ipotensione, ipertensione, vasodilatazione (arrossamento), tachicardia, bradicardia, ipossiemia.
Respiratori: Dispnea, broncospasmo, laringospasmo, asma.
Dermatologici: Rash, orticaria, eritema generalizzato, arrossamento cutaneo, reazioni nel sito di iniezione. A seguito di trattamenti prolungati con atracurio besilato in pazienti critici in terapia intensiva, sono stati registrati dei casi di debolezza muscolare e/o miopatia.
La maggior parte dei pazienti era trattata contemporaneamente con corticosteroidi.
Non � stato stabilito il rapporto causale con l�atracurio. Sono stati riferiti rari casi di convulsioni in alcuni pazienti ricoverati in unit� di terapia intensiva in trattamento sia con atracurio che con numerosi altri farmaci.
Questi pazienti erano comunque affetti da una o pi� condizioni mediche che predisponevano alle convulsioni (per es.
trauma cranico, edema cerebrale, encefalite virale, encefalopatia ipossica, uremia).
Gli studi clinici non hanno evidenziato alcuna correlazione tra la concentrazione plasmatica di laudanosina e la manifestazione delle convulsioni.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La sintomatologia principale del sovradosaggio � costituita dalla paralisi muscolare prolungata con le sue conseguenze. 9 L�esperienza da sovradosaggio dopo somministrazione parenterale di atracurio � limitata.
Il rischio di sovradosaggio iatrogenico pu� essere ridotto monitorando attentamente la risposta delle contrazioni muscolari dopo stimolazione dei nervi periferici.
Dosaggi eccessivi di atracurio producono i sintomi secondari al prolungamento degli effetti farmacologici normali.
Il sovradosaggio pu� aumentare il rischio di rilascio di istamina e degli effetti avversi cardiovascolari, in particolare di ipotensione.
Qualora risultasse necessario il supporto cardiovascolare, questo deve includere la corretta postura, la somministrazione di liquidi e l�uso di farmaci vasopressori se necessari.
E� essenziale mantenere le vie aeree pervie con la ventilazione assistita a pressione positiva fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata.
Sara� necessaria una sedazione completa poich� l�atracurio non altera lo stato di coscienza.
La durata del blocco neuromuscolare pu� essere prolungata e si deve monitorare il recupero con uno stimolatore dei nervi periferici.
Il recupero pu� essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici come la neostigmina o la piridostigmina in associazione ai farmaci anticolinergici come l�atropina somministrati non appena sono evidenti i segni di un recupero spontaneo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

L�atracurio besilato � un farmaco bloccante neuromuscolare non depolarizzante (codice ATC M03A C04) con una durata d�azione intermedia. Si somministra per via endovenosa per ottenere il rilasciamento della muscolatura scheletrica. I farmaci bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti antagonizzano l�effetto del neurotrasmettitore acetilcolina legandosi competitivamente sui recettori colinergici della membrana post-sinaptica, nella giunzione neuromuscolare.
Questi effetti possono essere inibiti o invertiti somministrando i farmaci anticolinesterasici come la neostigmina o la piridostigmina. Come per gli altri farmaci bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti l�aumento della dose di atracurio comporta la riduzione dell�intervallo di tempo necessario per l�insorgenza della paralisi e inoltre comporta un aumento della durata del massimo blocco. Quando inizia il recupero del blocco neuromuscolare da atracurio, esso procede molto pi� rapidamente rispetto al recupero da tubocurarina, da alcuronio e da pancuronio.
A prescindere dalla dose di atracurio, l�intervallo di tempo dall�inizio del recupero (dal blocco completo) al recupero totale (calcolato con il ripristino della risposta tetanica al 95% della normale) � di circa 30 minuti durante anestesia bilanciata e di circa 40 minuti durante anestesia con alotano, enflurano o isoflurano.
I dosaggi ripetuti non hanno alcun effetto cumulativo sulla velocit� di recupero. Con una dose iniziale di atracurio besilato fino a 0,5 mg/kg, i livelli plasmatici di istamina aumentano in maniera dose dipendente del 15% mentre le 10 variazioni emodinamiche in questo intervallo di dosaggio sono modeste.
A seguito della somministrazione di 0,6 mg/kg di atracurio besilato, i livelli di istamina aumentano del 92% e si correlano ad un calo transitorio (5 minuti) della pressione ematica e ad un breve episodio di arrossamento cutaneo (2.3 minuti).
Per la maggior parte dei pazienti questi effetti hanno solo un modesto valore clinico, mentre la possibilita� di un notevole rilascio di istamina alle dosi raccomandate deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sensibili o nei pazienti in cui un notevole rilascio di istamina potrebbe rappresentare un pericolo (per es.
pazienti con malattie cardiovascolari o respiratorie gravi). Gli studi in maiali suscettibili di ipertermia maligna hanno evidenziato che l�atracurio besilato non provoca tale sindrome.
Gli studi clinici nei pazienti con storia di ipertermia maligna hanno dato gli stessi risultati. L�atracurio besilato non sembra avere effetti sulla pressione intraoculare, il che lo rende idoneo all�impiego nella chirurgia oftalmica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Nell�uomo la farmacocinetica dell�atracurio besilato, nell�intervallo compreso tra 0,3 e 0,6 mg/kg, � essenzialmente lineare.
L�emivita di eliminazione � di circa 20 minuti.
L�atracurio si lega alle proteine nell�ordine dell�82% circa.
Il volume di distribuzione dell�atracurio � di 0,16 l/kg e la clearance plasmatica � di circa 6,5ml/min/kg.
Si ha in parte il passaggio nella placenta umana.
Il rapporto tra la concentrazione del farmaco nella vena ombelicale e nella vena materna � compreso tra 0,03 e 0,33 (media 0,12 + 0,04). La durata del blocco neuromuscolare causato dall�atracurio non si correla con i livelli plasmatici delle pseudocolinesterasi e non � modificata dall�insufficienza renale.
Ci� � coerente con i risultati degli studi in vitro che hanno evidenziato l�inattivazione nel plasma dell�atracurio tramite due meccanismi non ossidativi: l�idrolisi esterica, catalizzata da esterasi aspecifiche, e �l�eliminazione Hofmann�, un processo chimico non enzimatico che avviene a pH fisiologico e temperatura corporea.
La velocit� dell� eliminazione Hofmann, che rappresenta la principale via di eliminazione dell�atracurio, aumenta con l�aumentare del pH o della temperatura, mentre si riduce quando la temperatura o il pH si abbassano. La limitata esperienza clinica sulla somministrazione a lungo termine di atracurio besilato evidenzia che l�emofiltrazione o l�emodialisi influenzano solo minimamente i livelli plasmatici dell�atracurio e dei suoi metaboliti.
Non sono invece noti gli effetti dell�emoperfusione sui livelli plasmatici di atracurio e dei suoi metaboliti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Carcinogenesi / Mutagenesi: Non sono stati eseguiti studi sulla carcinogenesi.
L�atracurio ha dato risultati negativi nei test di mutagenesi su batteri e sul danno cromosomico del midollo osseo di ratti.
Il test � risultato positivo per il linfoma di topo ma solo per concentrazioni del farmaco altamente 11 citotossiche.
Una singola risposta positiva non viene valutata clinicamente rilevante. Tossicit� sulla riproduzione: Studi su animali hanno indicato che atracurio non provoca eventi avversi allo sviluppo fetale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido benzensolfonico e acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il pH di Atracurio Besilato Mayne Soluzione Iniettabile � acido; pertanto il farmaco non deve essere miscelato nella stessa siringa contenente soluzioni alcaline, (per es.
soluzioni di barbiturici) n� pu� essere somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago durante l�infusione endovenosa.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

In confezionamento integro: 18 mesi. In uso: consultare 4.2 per le informazioni sulla stabilit� chimico-fisica dopo diluizione con le diverse soluzioni perfusionali.
Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non usato immediatamente, condizioni e tempi di conservazione del prodotto in uso sono responsabilit� dell�utilizzatore. Eliminare immediatamente dopo l�uso le porzioni di soluzione non utilizzate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a 2�C - 8�C.
Non congelare. Conservare le fiale o il flacone nella loro confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

2,5ml: fiale di vetro di tipo I in Confezioni da 5 fiale. 5ml: fiale di vetro di tipo I in Confezioni da 5 fiale. 25ml: flaconcino di vetro di tipo I con tappo di gomma in Confezioni da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non contiene conservanti.
Dopo l�uso vanno gettate immediatamente le porzioni di soluzione non utilizzate. Non utilizzare se la soluzione appare torbida o presenta dei precipitati. 12

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Atracurio Besilato Mayne 10mg/ml Soluzione Iniettabile � 5 fiale da 25 mg/2,5 ml: AIC 034833018/M Atracurio Besilato Mayne 10mg/ml Soluzione Iniettabile � 5 fiale da 50 mg/5 ml: AIC 034833020/M Atracurio Besilato Mayne 10mg/ml Soluzione Iniettabile � 1 flacone da 250 mg/25 ml: AIC 034833032/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21 Febbraio, 2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01.07 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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