Atryn
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ATryn 1750 UI polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ATryn � disponibile come polvere per soluzione per infusione, contenente 1750 UI nominali di antitrombina alfa per ciascun flaconcino. Il prodotto contiene approssimativamente 175 UI/ml di antitrombina alfa dopo ricostituzione con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Antitrombina alfa � una forma ricombinante di antitrombina umana ed � prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante nel latte di capre transgeniche. La concentrazione (UI) � determinata con il saggio cromogenico della Farmacopea Europea.
L�attivit� specifica di ATryn � di circa 7 UI/mg di proteina. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione.
Polvere di colore da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ATryn � indicato nella profilassi della tromboembolia venosa negli interventi chirurgici in pazienti con deficit congenito di antitrombina.
Di norma Atryn � somministrato unitamente ad eparina o ad eparina a basso peso molecolare.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico esperto nella terapia dei pazienti con deficit congenito di antitrombina. Posologia A causa delle differenze nella farmacocinetica tra antitrombina alfa e antitrombina derivata dal plasma, la terapia con ATryn deve attenersi alle specifiche raccomandazioni posologiche riportate di seguito.
Nel trattamento del deficit congenito di antitrombina, dose e durata del trattamento devono essere adattate al singolo paziente, considerando l�anamnesi familiare relativamente agli episodi tromboembolici, gli effettivi fattori di rischio clinico e le valutazioni di laboratorio. Il numero di unit� di antitrombina alfa somministrata � espresso in Unit� Internazionali (UI), che si riferiscono allo standard corrente dell�OMS per il concentrato di antitrombina.
L�attivit� antitrombinica (AT) nel plasma � espressa in percentuale (in rapporto con il plasma umano) oppure in Unit� Internazionali (in rapporto con lo Standard Internazionale per l�antitrombina nel plasma).
Una Unit� Internazionale (UI) di attivit� antitrombinica equivale alla quantit� di antitrombina in un ml di normale plasma umano.
Per il calcolo della dose necessaria di antitrombina alfa ci si basa sull�attivit� plasmatica di antitrombina pre-trattamento e sul peso corporeo del paziente. L�obiettivo terapeutico del trattamento con ATryn consiste nell�accrescere e mantenere un livello di attivit� antitrombinica fra 80 e 120% (0,8 � 1,2 UI/ml), per la durata della terapia. Il trattamento inizia con una dose di carico di ATryn, nel tentativo di portare al 100% il livello di attivit� antitrombinica.
Questa dose iniziale si basa sul peso corporeo del paziente e sul suo livello di attivit� antitrombinica pre-trattamento. La dose necessaria di carico � determinata con la seguente formula: Dose di carico (UI) = [(100 � livello di attivit� AT pre-trattamento del paziente in %) /2,28] x Peso corporeo in kg La dose standard di carico per i pazienti con deficit congenito di antitrombina (attivit� AT basale 50%, peso corporeo 75 kg) in situazioni di alto rischio clinico � 20-25 UI/kg di peso corporeo.
La dose di carico deve essere somministrata con infusione per 15 minuti, seguita immediatamente dall�infusione della dose di mantenimento. La dose necessaria di mantenimento per i pazienti � somministrata con infusione continua e viene determinata con la seguente formula: Dose di mantenimento (UI/ora) = [(100 � livello di attivit� AT pre-trattamento del paziente in %) /10,22] x Peso corporeo in kg La dose standard di mantenimento per i pazienti con deficit congenito di antitrombina in presenza di situazioni clinicamente rischiose � 4.5 UI/kg/ora.
In stati di debilitazione (es.
interventi chirurgici importanti, uso concomitante di eparina) la dose effettiva pu� essere maggiore.
Si vedano le seguenti raccomandazioni in materia di controllo terapeutico e regolazione della dose. Monitoraggio terapeutico e regolazione della dose La dose deve essere regolata in base alle misurazioni di laboratorio per l�attivit� antitrombinica.
La risposta ad ATryn pu� variare fra pazienti, con diversi livelli di recupero in vivo e con emivite differenti.
Al momento dell�avvio della terapia e immediatamente dopo l�intervento, pu� essere necessario procedere a frequenti controlli dell�attivit� antitrombinica, con conseguenti variazioni della dose. Una volta iniziata l�infusione della dose di mantenimento, devono essere effettuati prelievi ematici per controllare i livelli di attivit� AT dopo 45 minuti dall�avvio dell�infusione della dose di carico.
Se il livello di attivit� AT rientra fra 80 e 120% (0,8 � 1,2 UI/ml) non occorre variare la dose.
Se questo livello � inferiore a 80%, accrescere del 50% il tasso di infusione della dose di mantenimento.
Se invece il livello � superiore a 120%, ridurre del 30% il tasso di infusione.
Il livello di attivit� AT deve essere controllato 30 minuti dopo ogni eventuale variazione del tasso di infusione, oppure quattro ore dal raggiungimento del valore previsto.
Successivamente, procedere a controlli dell�attivit� antitrombinica 1.2 volte al giorno, variando se necessario la dose.
Mantenere il livello di attivit� antitrombinica oltre 80% per l�intera durata della terapia, salvo laddove dettagli clinici indichino un diverso livello di efficacia. � possibile che l�intervento chirurgico influenzi i livelli di attivit� AT, pertanto si deve procedere ad un ulteriore controllo post-operatorio.
Se il livello di attivit� � al di sotto di 80% � possibile somministrare un�infusione con bolo di AT per 15 minuti, per ripristinare velocemente il livello di attivit� AT.
La dose pu� essere calcolata in base all�attivit� AT post-operatoria indicata nella suddetta formula per la dose di carico. Modo di somministrazione: Dissolvere il preparato nel modo descritto al paragrafo 6.6.
Il prodotto deve essere somministrato per via endovenosa. Pazienti pediatrici Non c�� esperienza sull�uso di ATryn nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� ad uno qualsiasi degli eccipienti. Ipersensibilit� alle proteine caprine o ai componenti del latte caprino.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come con qualunque derivato proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilit� di tipo allergico.
I pazienti devono essere accuratamente controllati ed osservati con attenzione per determinare l�esordio di eventuali sintomi nel periodo di infusione.
� necessario informare i pazienti relativamente ai prodromi di reazioni di ipersensibilit�, , inclusi orticaria, orticaria disseminata, senso di costrizione toracica, sibilo, ipotensione e anafilassi.
Se questi sintomi si manifestano dopo la somministrazione, i pazienti devono contattare il medico.
In caso di shock, somministrare cure mediche di tipo standard. I pazienti trattati con ATryn devono essere monitorati per l�esordio di possibili reazioni immunologiche cliniche.
Monitorare e riferire lo stato anticorpale. L�esperienza riguardo al trattamento ripetuto con ATryn � molto limitata.
In queste situazioni � particolarmente importante istituire stretta sorveglianza nei riguardi delle reazioni immunologiche. A causa delle differenze nelle caratteristiche farmacocinetiche di ATryn tra pazienti in gravidanza rispetto a pazienti non in gravidanza, non � possibile avanzare raccomandazioni circa il dosaggio durante la gravidanza o il periodo peri-parto. Istituire controlli clinici e biologici laddove si somministri antitrombina unitamente ad eparina, eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti in grado di potenziare l�attivit� anticoagulante dell�antitrombina: -���Per regolare la dose di anticoagulante ed evitare eccessiva ipocoagulabilit�, procedere a regolari controlli del livello di anticoagulazione (aPTT e, se indicato, attivit� antagonista al Fattore Xa), ad intervalli ravvicinati e soprattutto nei primi minuti/nelle prime ore dall�avvio della somministrazione di antitrombina. -���Per regolare la dose individuale, misurare quotidianamente i livelli di antitrombina.
Considerare il rischio di riduzione dei livelli di antitrombina per via del trattamento prolungato con eparina non frazionata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La sostituzione di antitrombina durante la somministrazione di anticoagulanti potenziatori dell�attivit� anticoagulante dell�antitrombina (come eparina ed eparina a basso peso molecolare) pu� accrescere il rischio di emorragie.
Con la somministrazione concomitante di questi anticoagulanti l�emivita dell�antitrombina ricombinante pu� modificarsi a causa dell�alterato turnover dell�antitrombina.
� dunque necessario controllare dal punto di vista clinico e biologico la somministrazione concomitante di antitrombina ed eparina, eparina a basso peso molecolare o altri anticoagulanti potenziatori dell�attivit� anticoagulante dell�antitrombina, in pazienti con aumentato rischio emorragico.
Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Si dispone di dati limitati circa l�uso di ATryn durante la gravidanza.
I dati disponibili non suggeriscono effetti nocivi per la madre o il bambino.
Tuttavia, per via della differenza nelle caratteristiche farmacocinetiche di ATryn nelle pazienti in gravidanza e non, a questo stadio non � possibile avanzare raccomandazioni posologiche durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
Studi animali sui ratti non indicano effetti nocivi durante il parto, lo sviluppo embrionale/fetale e quello postnatale.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Nel corso di sperimentazioni cliniche su pazienti con deficit congenito di antitrombina (n="3"5) si � registrato un lieve effetto indesiderato, �Prurito nel punto di applicazione�, come riconducibile al trattamento con ATryn.
In altre sperimentazioni cliniche su pazienti con deficit congenito di antitrombina e reduci da interventi cardiochirurgici (n=118) e su volontari sani (n=102), gli effetti indesiderati riportati come correlati  al trattamento con ATryn ed osservati pi� di una volta sono riportati nella tabella seguente, elencati secondo la Classificazione Sistemica Organica. 

 Comuni (1-10% dei soggetti)
Alterazioni del sistema nervoso
Capogiri
Cefalea
Alterazioni del sistema vascolare
Emorragia
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale
Nausea
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
emorragia nel sito della venipuntura
Lesioni e avvelenamento
emorragia postoperatoria
secrezione della ferita

 

 Non comuni (0,1-1% dei soggetti)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Sensazione di calore
Eritema nel punto di infusione
Dolore nel punto di infusione
Rash nel punto di infusione
Ecchimosi nel  sito dell�iniezione

 Non si sono rilevati anticorpi per l�antitrombina alfa fino a 90 giorni dopo il trattamento con ATryn. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antitrombotici: gruppo eparinico.
Codice ATC: B01AB02.
L�antitrombina, una glicoproteina con 432 aminoacidi, di 58 kD, appartiene alla superfamiglia delle serpine (inibitori delle proteasi serinica).
� uno degli inibitori naturali pi� importanti per l�emocoagulazione.
I fattori inibiti con la massima efficacia sono trombina e Fattore Xa, ma anche fattori di attivazione da contatto, fattori sistemici intrinseci e il complesso di Fattore VIIa/Fattore tissutale.
L�attivit� antitrombinica � fortemente potenziata dall�eparina e dagli effetti anticoagulanti dell�eparina che dipendono dalla presenza di antitrombina. L�antitrombina contiene due importanti domini funzionali.
Il primo include il centro reattivo e fornisce un sito di clivaggio per proteinasi come la trombina - prerequisito per la formazione di un complesso proteasi-inibitore stabile.
Il secondo � un dominio di legame per glicosaminoglicano ed � responsabile per l�interazione con eparina e sostanze affini che accelera l�inibizione della trombina.
I complessi enzimatici di inibizione della coagulazione sono eliminati dal sistema reticolo-endoteliale. Negli adulti la normale attivit� antitrombinica si situa tra fra 80 - 120% (0,8.1,2 UI/ml), mentre i livelli neonatali vanno da 40 a 60% (0,4.0,6 UI/ml). In una sperimentazione clinica con esami ecografici duplex seriali, antitrombina alfa si � dimostrata efficace nel prevenire episodi tromboembolici in quattordici pazienti con deficit congenito di antitrombina, in situazioni ad alto rischio clinico.
Altri dati supplementari sono stati ottenuti da alcuni pazienti nell�ambito di un programma d�uso compassionevole. Questo medicinale � stato autorizzato in �circostanze eccezionali�. Ci� significa che data la rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito della somministrazione endovenosa di ATryn (dose bolo i.v.
di 50 UI/kg o 100 UI/kg di peso corporeo) a pazienti con deficit congenito di antitrombina non presentanti sintomi clinici di trombosi e non in terapia con eparina, il recupero incrementale era di 2,07 � 1,54 %/UI/kg di peso corporeo (media � DS).
I parametri farmacocinetici di popolazione relativi ad ATryn, derivati dallo stesso studio, hanno evidenziato quanto segue (media � DS):  Area sotto la curva: 587,88 � 1,63 (% x ora)  Emivita di distribuzione: 1,74 � 1,28 ore, emivita di eliminazione: 10,16 � 1,28 ore.  Tempo medio di permanenza (MRT): 8,57 � 1,24 ore  Clearance: 0,665 � 0,0493 l/ora (Media � ES)

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e tossicit� riproduttiva.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Glicina Sodio citrato Sodio cloruro

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Flaconcini non aperti: 3 anni. Si consiglia di ricostituire il prodotto immediatamente prima dell�uso.
Utilizzare il prodotto ricostituito immediatamente dopo averlo preparato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C � 8C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Polvere contenente 1750 UI di antitrombina alfa in flaconcino trasparente (vetro tipo I) con tappo (gomma bromobutilica siliconata) e sigillato con ghiera (alluminio) e cappuccio rimovibile (plastica).
Confezioni di vendita: 1, 10 o 25 flaconcini. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino di ATryn contiene polvere liofilizzata di 1750 UI di antitrombina alfa ed � esclusivamente monouso.
Lasciare che i flaconcini giungano a temperatura ambiente prima della ricostituzione e non conservarli per oltre 3 ore.
Ricostituire la polvere con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, iniettandola lungo la parete del flaconcino e ruotandola delicatamente (senza agitare), per non formare schiuma.
Ispezionare a vista il prodotto ricostituito, per escludere la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione.
La soluzione deve presentarsi incolore o leggermente opalescente.
Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti depositi.
Dopo aver sciolto completamente la polvere � possibile aspirare il prodotto ricostituito con una siringa monouso sterile.
Somministrare il prodotto ricostituito con infusione endovenosa, utilizzando una siringa monouso sterile o alternativamente una sacca per infusione provvista di filtro in linea, es.
filtro metilcellulosico con pori di 0,2 micron.
� possibile agggiungere una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per diluire il prodotto a una concentrazione adatta alla somministrazione.
Il contenuto delle siringhe per infusione o della soluzione diluita, preparata in sacchetti per infusione, deve essere somministrato entro 8 ore dalla preparazione.
E�stata stabilita la compatibilit� con sistemi di infusione in PVC provviste di filtri in linea. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Danimarca

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/355/001.003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28/07/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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