Avandia 8mg cpr riv
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

AVANDIA 8 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene rosiglitazone maleato equivalente a 8 mg di rosiglitazone.
Eccipienti Contiene lattosio (circa 209 mg). Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film di colore rosso-bruno, con inciso �GSK� su un lato e �8� sull�altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Rosiglitazone � indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2: come monoterapia -���in pazienti (in particolare quelli in sovrappeso) non adeguatamente controllati con la dieta e l�esercizio fisico, per i quali la terapia con metformina sia inappropriata a causa di controindicazioni od intolleranza come terapia orale duplice in combinazione con -���metformina, in pazienti (in particolare quelli in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l�assunzione della dose massima tollerata di metformina in monoterapia -���una sulfanilurea, solo nei pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante l�assunzione di una sulfanilurea in monoterapia, che presentano intolleranza alla metformina o nei quali l�uso di metformina sia controindicato come terapia orale tripla in combinazione con -���metformina ed una sulfanilurea, in pazienti (in particolare quelli in sovrappeso) con insufficiente controllo glicemico nonostante l�assunzione di una terapia orale duplice (vedere paragrafo 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L�esperienza derivante da studi clinici con rosiglitazone � attualmente limitata a tre anni di trattamento.
I benefici a lungo termine della terapia con rosiglitazone non sono stati dimostrati (vedere paragrafo 5.1). La terapia con rosiglitazone � iniziata in genere con 4 mg/die.
Tale dose pu� essere aumentata fino ad 8 mg/die dopo otto settimane qualora sia richiesto un maggior controllo glicemico. Rosiglitazone pu� essere somministrato una o due volte al giorno.
Rosiglitazone pu� essere assunto durante i pasti o lontano dai pasti.
Pazienti anziani Non � richiesto alcun adattamento posologico negli anziani. 1 - 10 Pazienti con insufficienza renale Nessun adattamento posologico � necessario nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato.
Sono disponibili dati limitati in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pertanto rosiglitazone dovrebbe essere usato con cautela in tali pazienti. Pazienti con insufficienza epatica Rosiglitazone non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalit� epatica. Bambini ed adolescenti Non ci sono dati disponibili sull'uso di rosiglitazone in pazienti di et� inferiore a 10 anni.
Vi sono dati limitati sull'uso di rosiglitazone in monoterapia in bambini dai 10 ai 17 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
I dati disponibili non supportano l�efficacia nella popolazione pediatrica e pertanto tale impiego non � raccomandato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

L�uso di rosiglitazone � controindicato in pazienti con: -���Ipersensibilit� nota a rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli eccipienti -���Insufficienza cardiaca o precedenti episodi di insufficienza cardiaca (NYHA classe I-IV), -���Compromissione della funzionalit� epatica. Rosiglitazone � inoltre controindicato per l�uso in combinazione con insulina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca Rosiglitazone pu� causare ritenzione di liquidi in modo dose-dipendente.
Questo pu� esacerbare o precipitare l�insufficienza cardiaca.Segni e sintomi di ritenzione di liquidi, compreso l'aumento di peso, devono essere controllati.
Il possibile contributo dato dalla ritenzione di liquidi all'aumento di peso deve essere verificato caso per caso.
Molto raramente � stato segnalato aumento di peso rapido ed eccessivo come segnale di ritenzione di liquidi.
I pazienti, particolarmente quelli con ridotta riserva cardiaca, devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
Rosiglitazone deve essere sospeso qualora si manifesti un deterioramento della funzione cardiaca.
E� stata osservata una maggior incidenza di episodi di insufficienza cardiaca negli studi clinici quando rosiglitazone � stato usato in combinazione con insulina.
Pertanto rosiglitazone � controindicato in combinazione con insulina.
Insufficienza cardiaca � stata inoltre segnalata con maggior frequenza in pazienti con precedenti episodi di insufficienza cardiaca, in pazienti anziani ed in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato.
Poich� FANS e rosiglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la loro contemporanea somministrazione potrebbe aumentare il rischio di edema. Monitoraggio della funzionalit� epatica Durante l�esperienza post-marketing si sono registrate rare segnalazioni di disfunzione epatocellulare (vedi paragrafo 4.8).
Esiste una esperienza limitata con rosiglitazone in pazienti con elevati valori degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite normale superiore).
Pertanto, gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell�inizio della terapia con rosiglitazone in tutti i pazienti e controllati in seguito di volta in volta in base al giudizio clinico.
Il trattamento con rosiglitazone non deve essere intrapreso in pazienti con un innalzamento basale dei livelli degli enzimi epatici (ALT> 2,5 volte il limite normale superiore) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.
Se durante la terapia con rosiglitazone i livelli di ALT aumentano di oltre 3 volte il limite normale superiore, i livelli di tale enzima epatico devono essere rivalutati non appena possibile.
Se i livelli di ALT rimangono oltre 3 volte il limite normale superiore, il trattamento deve essere interrotto.
Gli enzimi epatici devono essere controllati nel caso in cui un paziente manifesti sintomi di disfunzione epatica, che possono includere nausea di origine non nota, vomito, dolori addominali, affaticamento, anoressia e/o urine ipercromiche.
La decisione di mantenere il paziente in terapia con rosiglitazone in attesa degli esami di laboratorio deve essere guidata dal giudizio clinico.
Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto in caso di ittero. Disturbi oculari Sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, casi post-marketing di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuit� visiva.
Molti di questi pazienti hanno 2 - 10 manifestato edema periferico concomitante.
Non � chiaro se esista o meno un�associazione diretta tra rosiglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilit� di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuit� visiva; si deve considerare l�opportunit� di una appropriata visita oftalmologica. Aumento di peso Negli studi clinici con rosiglitazone si � evidenziato aumento di peso corporeo correlato alla dose, pertanto il peso dei pazienti in trattamento deve essere attentamente controllato. Anemia Il trattamento con rosiglitazone � associato a riduzione correlata alla dose dei livelli di emoglobina.
In pazienti con bassi livelli di emoglobina prima dell�inizio della terapia, esiste un pi� elevato rischio di anemia durante il trattamento con rosiglitazone. Ipoglicemia I pazienti trattati con rosiglitazone in terapia orale duplice o tripla con una sulfanilurea possono essere a rischio di ipoglicemia correlata alla dose e pu� essere necessaria una riduzione nella dose della sulfanilurea. Terapia orale tripla L�impiego di rosiglitazone in terapia orale tripla, in associazione con metformina ed una sulfanilurea, pu� essere associato ad un aumentato rischio di ritenzione di liquidi ed insufficienza cardiaca, come anche ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di incrementare il controllo del paziente e pu� essere necessario modificare la dose della sulfanilurea.
La decisione di iniziare la terapia orale tripla deve includere la valutazione di un eventuale passaggio al trattamento con insulina. Altre avvertenze Durante gli studi clinici sono state trattate con rosiglitazone donne in premenopausa.
Bench� negli studi preclinici (vedi paragrafo 5.3) sia stato osservato uno squilibrio ormonale, non � stato rilevato nessun significativo effetto indesiderato associato a disturbi mestruali.
In conseguenza di un miglioramento della sensibilit� all�insulina, si pu� verificare una ripresa dell�ovulazione nelle pazienti anovulatorie a seguito della resistenza all�insulina.
Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e, se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere sospeso (vedi paragrafo 4.6). Rosiglitazone deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Rosiglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es.
gemfibrozil) o induttori (es.
rifampicina) dell�isoenzima CYP2C8.
Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente.
Va preso in considerazione un aggiustamento della dose di rosiglitazone nell�ambito della posologia raccomandata o una modifica della terapia del diabete (vedere paragrafo 4.5). Le compresse di AVANDIA contengono lattosio e quindi non devono essere somministrate a pazienti portatori di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza dell�enzima Lapp lattasi o il malassorbimento del glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone viene prevalentemente metabolizzato dall�isoenzima CYP2C8, mentre l�isoenzima CYP2C9 rappresenta soltanto una via metabolica secondaria. La co-somministrazione di rosiglitazone con gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) ha comportato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Poich� esiste una possibilit� di aumentato rischio di reazioni avverse correlate alla dose, pu� rendersi necessaria una diminuzione della dose.
Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di rosiglitazone con rifampicina (un induttore del CYP2C8) ha comportato una riduzione del 66% delle concentrazioni plasmatiche di rosiglitazone.
Non si pu� escludere che altri induttori (es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, Hypericum Perforatum) possano anche influenzare l�esposizione al rosiglitazone.
Pu� essere necessario incrementare la dose di rosiglitazone.
Un attento controllo della glicemia deve essere preso in considerazione (vedere paragrafo 4.4). 3 - 10 Non sono attese interazioni clinicamente significative con substrati o inibitori dell�isoenzima CYP2C9.
La contemporanea somministrazione dei farmaci antidiabetici orali metformina, glibenclamide e acarbosio non ha dato luogo ad alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con rosiglitazone.
Una moderata assunzione di alcool con rosiglitazone non ha effetto sul controllo glicemico. Non � stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa con digossina, con warfarin (substrato dell�isoenzima CYP2C9),con nifedipina, etinilestradiolo o noretindrone (substrati dell�isoenzima CYP3A4), a seguito di somministrazione contemporanea di rosiglitazone.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati adeguati provenienti dall�uso del rosiglitazone in donne in gravidanza.
Studi condotti su animali hanno evidenziato tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Rosiglitazone non deve essere usato durante la gravidanza. La presenza di rosiglitazone � stata rilevata nel latte degli animali da laboratorio.
Non � noto se l�allattamento al seno comporti l�esposizione del bambino al farmaco.
Pertanto rosiglitazone non deve essere somministrato a donne in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

AVANDIA non altera o altera in modo trascurabile la capacit� di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Dati derivanti da studi clinici Sono  elencate  di  seguito,  secondo  la   classificazione  sistemica  organica  e  la  frequenza  assoluta,  le  reazioni avverse per ogni regime di trattamento.
Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza si riferisce alla dose pi� alta di rosiglitazone.
Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusa la durata  variabile  dello  studio,  le  condizioni  preesistenti  e  le  condizioni  di  base  del  paziente.  Le  categorie  di frequenza  delle  reazioni  avverse  assegnate  sulla  base  dell�esperienza  con  gli  studi  clinici  possono  non rispecchiare la frequenza delle reazioni avverse che si verificano nella normale pratica clinica.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; e non comune ≥ 1/1-000,  < 1/100. La tabella 1 elenca  le reazioni avverse identificate nella popolazione aggregata di vari studi clinici equivalente ad oltre  5-000  pazienti  trattati  con  rosiglitazone.  Nella  tabella  all�interno  di  ciascuna  classificazione  sistemica organica,  le  reazioni  avverse  sono  presentate  per  frequenza  decrescente  per  il  regime  terapeutico  con rosiglitazone in monoterapia.
All�interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate per gravit� decrescente. Tabella 1- Frequenza delle reazioni avverse identificate da studi clinici 

Reazioni avverse Frequenza delle reazioni avverse in base al regime di trattamento
  RSG RSG + MET RSG + SU RSG  +MET+SU
 
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
anemia Comune Comune Comune Comune
leucopenia     Comune  
piastrinopenia     Comune  
granulocitopenia       Comune
 
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
ipercolesterolemia1 Comune Comune Comune Comune
ipertrigliceridemia Comune   Comune  

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iperlipemia Comune Comune Comune Comune
aumento di peso Comune Comune Comune Comune
aumento dell�appetito Comune   Non comune  
ipoglicemia   Comune Molto comune Molto comune
 
Alterazioni del sistema nervoso
capogiro*   Comune Comune  
cefalea*       Comune
 
Alterazioni cardiache
insufficienza cardiaca2       Non comune
 
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale
stipsi Comune Comune Comune Comune
 
Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
mialgia*       Comune
 
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
edema Comune Comune Molto comune Molto comune

 RSG - Rosiglitazone in monoterapia; RSG + MET - Rosiglitazone con metformina; RSG + SU - Rosiglitazone consulfanilurea; RSG + MET + SU - Rosiglitazone con metformina e sulfanilurea *La categoria di frequenza per l�incidenza naturale di questi eventi, ricavata dai dati degli studi clinici riferiti al gruppo trattato con placebo, � 'comune'. 1  E�  stata  riportata  ipercolesterolemia  fino  al  5,3%  dei  pazienti  trattati  con  rosiglitazone  (monoterapia,  terapia orale duplice o tripla).
Gli elevati livelli di colesterolo totale erano associati ad un aumento sia delle LDLc che delle HDLc, ma il rapporto colesterolo totale:HDLc rimaneva immodificato o migliorava in studi di lunga durata.
Complessivamente, questi aumenti erano generalmente da lievi a moderati e non richiedevano un�interruzionedel trattamento. 2  Insufficienza cardiaca � stata riportata non comunemente durante studi clinici in doppio cieco con rosiglitazonein  monoterapia  (0,2%)  e  in  terapia  orale  duplice  con  sulfanilurea  (0,5%)  o  metformina  (0,2%)  mentre  �  stata segnalata con un�incidenza cinque volte superiore negli studi clinici con rosiglitazone in associazione con insulina(2,5%).
L�incidenza di insufficienza cardiaca nella terapia orale tripla � stata del 1,4% nello studio principale in doppio cieco. Durante  uno  studio  controllato  con  placebo  della  durata  di  un  anno  in  pazienti  con  insufficienza  cardiaca congestizia di grado I-II secondo la classificazione della NYHA, nel 6,4% dei pazienti trattati con rosiglitazone si � verificato un peggioramento o un possibile peggioramento dell�insufficienza cardiaca, rispetto al 3,5% dei pazienti con placebo. Negli studi clinici condotti in doppio cieco con rosiglitazone, l�incidenza di innalzamenti di ALT pari ad oltre tre volte il limite normale superiore � risultata uguale al placebo (0,2%) e inferiore a quella dei confronti attivi (0,5% metformina/sulfaniluree).
L�incidenza di tutti gli eventi avversi relativi al sistema epato-biliare � stata <1,5% in tuttii gruppi di trattamento e simile al placebo. Dati successivi all�immissione in commercio.In aggiunta alle reazioni avverse identificate dai dati degli studi clinici, le reazioni avverse presentate in Tabella 2sono state identificate successivamente all�immissione in commercio di rosiglitazone.
Le frequenze sono definite come: rare ≥1/10-000, <1/1-000 e molto rare <1/10-000 inclusi casi isolati.www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  5 - 10 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Tabella 2- Frequenza delle reazioni avverse identificate da dati successivi all�immissione in commercio.

Reazioni avverse Frequenza
 
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
rapido ed eccessivo aumento di peso Molto raro
 
Disturbi oculari
edema maculare Raro
 
Alterazioni cardiache
insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare Raro
 
Alterazioni del sistema epatobiliare
disfunzioni epatiche, evidenziate principalmente da un aumento degli enzimi epatici3 Raro
 
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
angioedema Molto raro
orticaria Molto raro

 3  Sono stati riportati rari casi di aumento degli enzimi epatici e disfunzione epatocellulare.
In casi molto rari l�esito� stato fatale. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Riguardo al sovradosaggio nell�uomo, � disponibile un limitato numero di dati.
Negli studi clinici sui volontari, rosiglitazone � stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed � stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un appropriato trattamento di supporto, in funzione dello stato clinico del paziente.
Rosiglitazone ha un elevato legame proteico e quindi non viene eliminato per emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: farmaci ipoglicemizzanti orali; tiazolidindioni; Codice ATC: A10 BG 02 Rosiglitazone � un selettivo e potente agonista del recettore nucleare PPAR (peroxisomal proliferator activated receptor gamma), appartenente ai farmaci antidiabetici della classe dei tiazolidindioni.
Rosiglitazone riduce la glicemia mediante riduzione dell�insulino-resistenza a livello di tessuto adiposo, muscolo scheletrico e fegato. Dati preclinici L�attivit� anti-iperglicemizzante di rosiglitazone � stata dimostrata in numerosi modelli animali di diabete di tipo 2.
Inoltre, rosiglitazone ha preservato la funzionalit� delle cellule , come evidenziato dall�aumento della massa delle isole pancreatiche e del loro contenuto di insulina, e ha prevenuto lo sviluppo di iperglicemia manifesta nei modelli animali di diabete di tipo 2.
Rosiglitazone non ha stimolato la secrezione pancreatica di insulina o indotto ipoglicemia nei ratti e nei topi.
Il principale metabolita (para-idrossisolfato) con alta affinit� per il PPARγ umano solubile, ha mostrato una potenza relativamente alta in un test di tolleranza al glucosio nel topo obeso.
La rilevanza clinica di questa osservazione non � stata completamente chiarita. Dati clinici 6 - 10 L�effetto di riduzione della glicemia osservato con rosiglitazone si instaura gradualmente; la riduzione nei valori di glicemia a digiuno (FPG) � pressoch� massimale dopo circa 8 settimane di terapia.
Il miglioramento del controllo glicemico � associato con la riduzione della glicemia sia a digiuno che post-prandiale. Rosiglitazone � associato ad un aumento di peso corporeo.
Studi indirizzati ad esplorare il meccanismo di funzionamento del farmaco hanno dimostrato che l�aumento di peso era dovuto principalmente ad aumento del grasso sottocutaneo, con riduzione sia di quello viscerale che di quello intra-epatico. In accordo con il meccanismo d�azione, rosiglitazone ha ridotto la resistenza all�insulina ed ha migliorato la funzionalit� delle cellule β pancreatiche.
Il miglioramento del controllo glicemico � stato anche associato a significative diminuzioni degli acidi grassi liberi.
In conseguenza di un differente, ma complementare, meccanismo d�azione, la terapia orale duplice di rosiglitazone con una sulfanilurea o con metformina ha prodotto effetti sinergici sul controllo glicemico nei pazienti diabetici di tipo 2.
In studi della durata massima di tre anni, rosiglitazone somministrato una o due volte al giorno ha determinato un persistente miglioramento del controllo glicemico (glicemia a digiuno e HbA1c).
Il pi� marcato effetto di riduzione della glicemia � stato osservato nei pazienti obesi.
Non essendo stato completato uno studio a lungo termine con rosiglitazone, non sono stati ancora dimostrati i benefici a lungo termine correlati al miglioramento del controllo glicemico. A 18 mesi, in uno studio di confronto a lungo termine tuttora in corso, rosiglitazone in terapia orale duplice con metformina o una sulfanilurea � risultato essere non inferiore alla associazione sulfanilurea pi� metformina nel ridurre l�HbA1c. Uno studio clinico controllato (rosiglitazone fino a 8 mg al giorno verso metformina fino a 2000 mg al giorno) della durata di 24 settimane � stato effettuato in 197 bambini/adolescenti (10.17 anni) con diabete di tipo 2.
Il miglioramento del valore di HbA1c rispetto ai valori basali � risultato statisticamente significativo solo nel gruppo trattato con metformina.
Rosiglitazone non ha dimostrato la non-inferiorit� a metformina.
In seguito a trattamento con rosiglitazone, non sono emersi nuovi problemi di sicurezza nei bambini rispetto a pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici. Non sono disponibili studi completati che valutano gli effetti sulla funzionalit� cardiovascolare a lungo termine in pazienti trattati con rosiglitazone.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento La biodisponibilit� assoluta di rosiglitazone a seguito di somministrazione orale di una dose sia da 4 che da 8 mg � approssimativamente del 99%.
Il picco di concentrazione plasmatica di rosiglitazone viene raggiunto dopo circa 1 ora dalla somministrazione.
Nell�intervallo di dosaggio terapeutico, le concentrazioni plasmatiche sono all�incirca proporzionali alla dose. La somministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato una variazione dell�esposizione globale (AUC), bench� siano stati osservati una piccola diminuzione della Cmax (circa 20 fino a 28%) e un ritardo della tmax (circa.
1,75 ore) in confronto con la somministrazione a digiuno.
Queste piccole variazioni non sono clinicamente significative e, pertanto, non � necessario somministrare rosiglitazone in alcun particolare momento in relazione ai pasti.
L�assorbimento di rosiglitazone non � influenzato da aumenti del pH gastrico. Distribuzione Il volume di distribuzione di rosiglitazone � di circa 14 litri nei volontari sani.
Il legame di rosiglitazone alle proteine plasmatiche � elevato (circa 99,8%) e non � influenzato dalla concentrazione o dall�et�.
Il legame proteico del principale metabolita (para-idrossisolfato) � molto elevato (>99,99%). Metabolismo Il metabolismo di rosiglitazone � esteso e nessuno dei suoi metaboliti viene escreto immodificato.
Le principali vie metaboliche sono la N-demetilazione e l�idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Il contributo del principale metabolita (para-idrossisolfato) all�attivit� antidiabetica globale di rosiglitazone non � stato completamente chiarito nell�uomo e non pu� essere escluso che il metabolita possa contribuire all�attivit� del farmaco.
Tuttavia, ci� non costituisce motivo di preoccupazione riguardo a particolari categorie di pazienti dal momento che la compromissione della funzionalit� epatica � motivo di controindicazione e gli studi clinici di fase 7 - 10 III hanno incluso un considerevole numero di pazienti anziani e di pazienti affetti da compromissione renale di grado lieve o moderato.
Studi in vitro dimostrano che rosiglitazone � metabolizzato prevalentemente dall�isoenzima CYP2C8, con un minor contributo da parte dell�isoenzima CYP2C9.
Poich� non c�� una significativa inibizione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A o 4A con rosiglitazone, la probabilit� di significative interazioni farmacocinetiche con sostanze metabolizzate da questi enzimi del citocromo P450 � bassa.
Rosiglitazone ha mostrato una moderata inibizione dell�isoenzima CYP2C8 (IC50 18 M) e una bassa inibizione dell�isoenzima CYP2C9 (IC50 50 M) in vitro (vedere paragrafo 4.5).
Uno studio di interazione in vivo con warfarin ha indicato che rosiglitazone non interagisce con i substrati dell�isoenzima CYP2C9 in vivo. Eliminazione La clearance plasmatica totale di rosiglitazone � attorno ai 3 l/ora e l�emivita di eliminazione terminale di rosiglitazone � di circa 3.4 ore.
Non c�� alcuna evidenza che suggerisca un inaspettato accumulo di rosiglitazone dopo una o due somministrazioni al giorno.
Esso viene escreto principalmente per via urinaria, essendo i due terzi circa della dose eliminati attraverso questa via, mentre l�eliminazione fecale rende conto di circa il 25% della dose.
Nelle urine o nelle feci non viene escreto farmaco immodificato.
L�emivita terminale per la radioattivit� � risultata di circa 130 ore, indicando che l�eliminazione dei metaboliti � molto lenta.
A seguito di somministrazioni ripetute, si prevede un accumulo dei metaboliti nel plasma, specialmente del metabolita principale (para- idrossisolfato), per il quale sono attese concentrazioni plasmatiche otto volte maggiori. Popolazioni speciali Sesso: dall�analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non sono state rilevate marcate differenze nella farmacocinetica di rosiglitazone tra soggetti maschi e femmine. Anziani: dall�analisi farmacocinetica della popolazione studiata, non � stata evidenziata un�influenza significativa dell�et� sulla farmacocinetica di rosiglitazone. Bambini ed adolescenti: un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 96 pazienti pediatrici tra 10 e 18 anni e di peso tra 35 e 178 kg � risultata suggestiva di un valore medio di CL/F simile nei bambini e negli adulti.
La CL/F individuale nella popolazione pediatrica � risultata compresa nello stesso intervallo di valori individuali degli adulti.
La CL/F sembra essere indipendente dall�et� ma aumenta con il peso nella popolazione pediatrica. Compromissione della funzionalit� epatica: in pazienti cirrotici con compromissione della funzionalit� epatica moderata (Child-Pugh B), la Cmax e l�AUC del prodotto non legato sono state 2 e 3 volte pi� elevate che nei soggetti normali.
La variabilit� interindividuale � risultata elevata, con valori dell�AUC del prodotto non legato che differiscono fino a 7 volte tra paziente e paziente. Insufficienza renale: Non ci sono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosiglitazone in pazienti con compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale, in dialisi cronica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Eventi avversi di possibile rilevanza nell�uso clinico, osservati negli studi sull�animale sono stati i seguenti: aumento del volume plasmatico accompagnato da una riduzione dei parametri eritrocitari ed aumento della massa cardiaca.
Sono stati osservati inoltre aumenti del peso del fegato, dei livelli plasmatici di ALT (solo nel cane) e della massa adiposa.
Effetti simili sono stati osservati con altri tiazolidindioni. Negli studi tossicologici sulla funzione riproduttiva, la somministrazione di rosiglitazone a ratti durante le fasi intermedia ed avanzata della gestazione � stata associata a morte fetale e ritardo dello sviluppo fetale.
Sempre nell�animale, rosiglitazone inibisce la sintesi ovarica di estradiolo e progesterone e riduce i livelli plasmatici di questi ormoni, con effetti sui cicli estro/mestruali e sulla fertilit� (vedi paragrafo 4.4). In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP) il trattamento con rosiglitazone ad una dose ben 200 volte superiore alla dose farmacologicamente attiva ha aumentato la possibilit� di insorgenza di tumore al colon.
La rilevanza di questo fenomeno � sconosciuta.
Tuttavia, in test in vitro, rosiglitazone ha provocato differenziazione e reversione delle alterazioni in senso mutageno in cellule tumorali di colon umano.
Inoltre, rosiglitazone non � risultato genotossico in una serie di studi di genotossicit� in vivo ed in vitro e non � stata osservata alcuna evidenza di tumori al colon negli studi di cancerogenesi di rosiglitazone in due specie di roditori. 8 - 10

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Sodio amido glicolato (Tipo A) ipromellosa cellulosa microcristallina lattosio monoidrato magnesio stearato. Film di rivestimento(Opadry rosa OY-L-24803): Ipromellosa 6cP Titanio diossido E171 Macrogol 3000 Lattosio monoidrato Glicerolo triacetato Ossido di ferro rosso E172.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezioni in blister opaco (PVC/alluminio).
7, 28, 84, 90 o 112 compresse rivestite con film.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Regno Unito.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/137/010.012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 11 Luglio 2000.
Data dell�ultimo rinnovo: 11 Luglio 2005.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

12 Luglio 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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