INDICE GENERALE

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO



01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

BONVIVA

 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di acido ibandronico (come sodio ibandronato monoidrato).

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, di forma allungata, marcate “BNVA” su un lato e “150” sull’altro lato.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, al fine di ridurre il rischio di fratture vertebrali. Non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture del collo del femore.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Per uso orale.

La dose raccomandata è una compressa rivestita con film da 150 mg una volta al mese. È preferibile assumere la compressa nello stesso giorno di ogni mese.

Bonviva deve essere assunto dopo un digiuno notturno (di almeno 6 ore) e 1 ora prima dell’assunzione di cibi e bevande (a parte l’acqua) del mattino (vedere paragrafo 4.5) o di qualsiasi altro farmaco o integratore orali (compreso il calcio):

Le compresse devono essere inghiottite intere con l’aiuto di un bicchiere di acqua naturale (da 180 a 240 ml) con la paziente in posizione seduta o in piedi. Le pazienti non devono sdraiarsi per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.

L’acqua naturale è l’unica bevanda che può essere assunta con Bonviva. Alcune acque minerali possono presentare una concentrazione elevata di calcio e perciò non devono essere utilizzate.

Le pazienti non devono né masticare né succhiare le compresse per il rischio di ulcerazioni orofaringee.

In caso di dimenticanza di una somministrazione, alle pazienti va indicato di prendere una compressa di Bonviva da 150 mg il mattino successivo al giorno in cui si sono ricordate, a meno che non manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata. In seguito le pazienti devono continuare ad assumere la compressa una volta al mese alla scadenza programmata inizialmente.

Nel caso in cui manchino meno di 7 giorni alla successiva assunzione programmata, le pazienti devono attendere fino al giorno della successiva assunzione e quindi continuare ad assumere una compressa una volta al mese come programmato inizialmente.

Le pazienti non devono assumere due compresse nella stessa settimana.

Le pazienti devono ricevere un’integrazione di calcio e/o vitamina D se l’assunzione con gli alimenti è inadeguata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5).

Pazienti con insufficienza renale:

Nelle pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata con clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento di dose.

In conseguenza della limitata esperienza clinica (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2) il trattamento con Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica:

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani:

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Bambini e adolescenti:

Bonviva non è stato valutato in questi gruppi di età e non deve essere somministrato a questi pazienti.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità all’acido ibandronico o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con Bonviva. Anche gli altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente. È importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D in tutte le pazienti.

I bisfosfonati sono stati associati alla comparsa di disfagia, esofagite e ulcere esofagee o gastriche. Pertanto le pazienti, in particolare quelle con un’anamnesi di prolungato tempo di transito esofageo, devono prestare particolare attenzione alle istruzioni per l’assunzione del farmaco ed essere in grado di seguirle scrupolosamente (vedere paragrafo 4.2).

I medici devono essere attenti a segni o sintomi indicatori di una possibile reazione esofagea durante il trattamento, e le pazienti devono essere informate di sospendere la terapia con Bonviva e di rivolgersi al medico qualora presentassero sintomi di irritazione esofagea come disfagia iniziale o ingravescente, dolore alla deglutizione, dolore retrosternale o bruciori.

Dato che i FANS e i bisfosfonati sono entrambi associati alla comparsa di irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante la somministrazione contemporanea.

A causa della limitata esperienza clinica, Bonviva non è raccomandato nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2).

 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Interazioni farmaco-alimenti:

La biodisponibilità orale dell’acido ibandronico è generalmente ridotta dalla presenza di cibo. In particolare, i prodotti contenenti calcio e altri cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro), tra cui il latte, possono interferire con l’assorbimento di Bonviva, il che è in accordo con quanto rilevato negli studi sull’animale. Le pazienti, perciò, devono assumere Bonviva dopo un digiuno notturno (almeno 6 ore) e continuare a digiunare per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva.

Interazioni farmaco-farmaco:

Gli integratori a base di calcio, gli antiacidi e alcuni farmaci orali contenenti cationi polivalenti (quali alluminio, magnesio e ferro) possono interferire con l’assorbimento di Bonviva. Pertanto le pazienti non devono assumere altri farmaci per via orale per almeno 6 ore prima di assumere Bonviva e per 1 ora dopo l’assunzione di Bonviva. Gli studi di interazione farmacocinetica in donne in post-menopausa hanno dimostrato l’assenza di qualsiasi potenziale interazione con tamoxifene o con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni). Non sono state osservate interazioni durante la somministrazione concomitante con melphalan/prednisone in pazienti affette da mieloma multiplo.

In volontari maschi sani e donne in postmenopausa, la ranitidina per via endovenosa ha determinato un aumento della biodisponibilità dell’acido ibandronico del 20 % circa, probabilmente come risultato della ridotta acidità gastrica. Dato che questo aumento, comunque, è nell’ambito della normale variabilità della biodisponibilità dell’acido ibandronico, non sono ritenuti necessari aggiustamenti di dose quando Bonviva viene somministrato in concomitanza con H2-antagonisti o altre sostanze attive che aumentano il pH gastrico.

Le interazioni metaboliche non sono considerate probabili, dato che l’acido ibandronico non inibisce i principali isoenzimi epatici umani del P450 ed è stato dimostrato che non induce il sistema dei citocromi epatici P450 nel ratto. Inoltre, il legame alle proteine plasmatiche è approssimativamente dell’85 % - 87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco) e vi è quindi un basso rischio potenziale di interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento. L’acido ibandronico è eliminato solamente con l’escrezione renale e non è sottoposto ad alcuna biotrasformazione. La via secretoria non sembra comprendere alcuno dei sistemi di trasporto acidi o basici coinvolti nell’escrezione di altre sostanze attive.

In uno studio di due anni, condotto su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549), l’incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale in pazienti che assumevano contemporaneamente aspirina o FANS è risultata simile nelle pazienti in trattamento con Bonviva alle dosi di 2,5 mg al giorno o 150 mg una volta al mese dopo uno e due anni.

Delle oltre 1500 pazienti arruolate nello studio BM 16549, che metteva a confronto un regime posologico mensile con uno giornaliero di acido ibandronico, il 14 % e il 18 % assumeva bloccanti dei recettori H2 istaminergici o inibitori della pompa protonica, rispettivamente dopo uno e due anni. Tra queste pazienti, l’incidenza di eventi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale in quelle trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese è risultata simile a quella nelle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno.

 



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso dell’acido ibandronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti nei ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Bonviva non deve essere usato durante la gravidanza.

Non è noto se l’acido ibandronico è escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti femmine che allattavano hanno mostrato bassi livelli di acido ibandronico nel latte materno dopo somministrazione endovenosa.

Bonviva non deve essere usato nelle pazienti che allattano.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La sicurezza di 2,5 mg di Bonviva al giorno è stata valutata su 1251 pazienti trattate nel corso di 4 studi clinici controllati verso placebo; il 73 % di queste pazienti proveniva dallo studio principale di tre anni (MF 4411). Il profilo generale di sicurezza di 2,5 mg di Bonviva al giorno in tutti questi studi è risultato simile a quello del placebo. Nello studio principale di trattamento (MF 4411), la percentuale totale di pazienti che ha lamentato una reazione avversa da farmaco, cioè un evento avverso con una relazione possibile o probabile con il farmaco in studio, è stata del 19,8 % nel gruppo trattato con Bonviva e del 17,9 % nel gruppo trattato con placebo.

In uno studio di due anni su donne in post-menopausa affette da osteoporosi (BM 16549) la sicurezza complessiva di 150 mg di Bonviva una volta al mese è risultata simile a quella di 2,5 mg di Bonviva al giorno. La percentuale complessiva delle pazienti che hanno riportato una reazione avversa al farmaco, vale a dire un evento avverso possibilmente o probabilmente correlato al farmaco in studio, è stata del 22,7 % e 25,0 % con la somministrazione di 150 mg di Bonviva una volta al mese e del 21,5 % e 22,5 % con la somministrazione di 2,5 mg di Bonviva al giorno, rispettivamente dopo uno e due anni. La maggior parte delle reazioni avverse al farmaco sono state di intensità da lieve a moderata e il più delle volte non hanno comportato la sospensione del trattamento.

Nella Tabella 1 e nella Tabella 2 sono elencate le reazioni avverse al farmaco verificatesi in oltre l’1 % delle pazienti trattate con 150 mg al mese o 2,5 mg al giorno di Bonviva nello studio BM 16549 e delle pazienti trattate con 2,5 mg al giorno di Bonviva nello studio MF 4411. Le tabelle mostrano le reazioni avverse al farmaco nei due studi che si sono verificate con un’incidenza più elevata rispetto alle pazienti trattate con placebo nello studio MF 4411.

La Tabella 1 presenta i dati a un anno dallo studio BM 16549 mentre la Tabella 2 presenta i dati cumulativi relativi ai due anni dallo studio BM 16549.

Tabella 1: reazioni avverse al farmaco comuni (>1/100, ≤ 1/10) negli studi di fase III nell’osteoporosi, considerate dallo sperimentatore possibilmente o probabilmente correlate al trattamento - Dati a un anno dallo studio BM 16549 e dati a tre anni dallo studio sulle fratture controllato con placebo MF 4411

  Dati a un anno dallo studio BM 16549 Dati a tre anni dallo studio MF 4411
Classificazione degli organi/ reazione avversa al farmaco Bonviva 150 mg una volta al mese (N=396) (%) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=395) (%) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=977) (%) Placebo (N=975) (%)
Apparato gastrointestinale    
Dispepsia 3,3 5,8 4,3 2,9
Nausea 3,3 3,5 1,8 2,3
Dolore addominale 3,5 2,8 2,1 2,9
Diarrea 2,5 1,8 1,4 1,0
Flatulenza 0,5 1,0 0,4 0,7
Malattia da reflusso gastroesofageo 0,5 1,0 0,4 0,1
Sistema nervoso    
Cefalea 0,8 1,5 0,8 0,6
Disordini generali    
Malattia simil-influenzale* 3,3 0,3 0,3 0,2
Affaticamento 1,0 0,3 0,3 0,4
Apparato muscoloscheletrico    
Mialgia 1,5 0,3 1,8 0,8
Artralgia 1,0 0,3 0,4 0,4
Alterazioni della cute    
Eruzione cutanea 0,8 1,0 1,2 0,7

MedDRA versione 6.1

* Sintomi transitori simil-influenzali sono stati segnalati con 150 mg di Bonviva una volta al mese, di solito in concomitanza con la prima somministrazione. Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure correttive.

La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito o dolore alle ossa.

Tabella 2: reazioni avverse al farmaco comuni cumulative (>1/100, ≤ 1/10) negli studi di fase III nell’osteoporosi, considerate dallo sperimentatore possibilmente o probabilmente correlate al trattamento - Dati a due anni dallo studio BM 16549 e dati a tre anni dallo studio sulle fratture controllato con placebo MF 4411

  Dati cumulativi a due anni dallo studio BM 16549 Dati a tre anni dallo studio MF 4411
Classificazione degli organi/ reazione avversa al farmaco Bonviva 150 mg una volta al mese (N=396) (%) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=395) (%) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=977) (%) Placebo (N=975) (%)
Apparato gastrointestinale    
Dispepsia 4,0 6,3 4,0 2,7
Nausea 3,0 3,5 1,8 2,3
Dolore addominale 4,0 3,0 2,1 2,9
Diarrea 2,5 2,0 1,4 1,0
Gastrite 1,0 0,3 0,7 0,5
Malattia da reflusso gastroesofageo 0,8 1,0 0,5 0,1
Esofagite 0 1,0 0,5 0,4
Sistema nervoso    
Cefalea 0,8 1,5 0,8 0,6
Disordini generali    
Malattia simil-influenzale* 3,3 0,3 0,3 0,2
Apparato muscoloscheletrico    
Mialgia 1,5 0,3 1,8 0,8
Artralgia 1,0 0,5 0,4 0,4
Crampi muscolari 0,5 1,0 0,1 0,4
Dolore muscoloscheletrico 1,0 0,5 0 0
Rigidità muscoloscheletrica 1,0 0 0 0
Alterazioni della cute    
Eruzione cutanea 0,8 1,0 1,2 0,7

MedDRA versione 7.1

* Sintomi transitori simil-influenzali sono stati segnalati con 150 mg di Bonviva una volta al mese, di solito in concomitanza con la prima somministrazione. Questi sintomi sono stati in genere di breve durata, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti proseguendo il trattamento senza bisogno di ricorrere a misure correttive.

La malattia simil-influenzale comprende eventi segnalati come reazioni di fase acuta o sintomi quali mialgia, artralgia, febbre, brividi, affaticamento, nausea, perdita dell’appetito o dolore alle ossa.

Reazioni avverse al farmaco segnalate con una frequenza inferiore o uguale all’1 %

La lista seguente fornisce informazioni sulle reazioni avverse al farmaco segnalate nello studio MF 4411, verificatesi più frequentemente con Bonviva 2,5 mg al giorno che con placebo, e nello studio BM 16549, verificatesi più frequentemente con Bonviva 150 mg una volta al mese che con Bonviva 2,5 mg al giorno:

Non comuni (1/100 - 1/1.000)

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: disfagia, vomito, gastrite, esofagite comprese le ulcere esofagee o le stenosi.

Alterazioni del sistema nervoso: vertigini.

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: lombalgia.

Rari (1/1.000 - 1/10.000)

Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: duodenite.

Alterazioni del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità.

Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: edema angioneurotico, edema del volto, orticaria.

Nello studio sul trattamento mensile sono state incluse pazienti con anamnesi positiva per patologie gastrointestinali, comprese le pazienti affette da ulcera peptica, in assenza di sanguinamento o ricovero ospedaliero recenti, e le pazienti affette da dispepsia o reflusso sotto controllo farmacologico. Per queste pazienti non sono emerse differenze nell’incidenza degli eventi avversi a carico del tratto superiore dell’apparato gastrointestinale tra il regime terapeutico con 150 mg una volta al mese e quello con 2,5 mg al giorno.

Riscontri di test di laboratorio:

Nello studio principale di tre anni con 2,5 mg al giorno di Bonviva (MF 4411) non si sono rilevate differenze rispetto a placebo per anomalie di laboratorio indicative di disfunzione epatica o renale, di un apparato ematopoietico malfunzionante, ipocalcemia o ipofosfatemia. Analogamente, non sono state rilevate differenze tra i gruppi nello studio BM 16549 dopo uno e due anni.

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Bonviva. Comunque, sulla base delle conoscenze di questa classe di farmaci, il sovradosaggio orale può determinare reazioni avverse del tratto gastrointestinale superiore (quali disturbi di stomaco, dispepsia, esofagite, gastrite o ulcera) o ipocalcemia. Latte o antiacidi devono essere somministrati per legare Bonviva e ogni reazione avversa deve essere trattata sintomaticamente. Proprio per il rischio di irritazione esofagea, non deve essere indotto il vomito e la paziente deve restare in piedi.

 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: bisfosfonati, codice ATC: M05B A06

Meccanismo d’azione:

L’acido ibandronico è un bisfosfonato estremamente potente, appartenente al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l’attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell’osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L’acido ibandronico porta a progressivi incrementi netti nella massa ossea e a una ridotta incidenza di fratture mediante la riduzione dell’aumentato ricambio osseo verso i valori premenopausali nelle pazienti postmenopausali.

Effetti farmacodinamici:

L’azione farmacodinamica dell’acido ibandronico è l’inibizione del riassorbimento osseo. In vivo, l’acido ibandronico previene la distruzione ossea indotta sperimentalmente, provocata dalla cessazione dell’attività gonadica, da retinoidi, da tumori o da estratti tumorali. Nei ratti giovani (in rapida crescita), è inibito anche il riassorbimento osseo endogeno, il che comporta un aumento della massa ossea normale rispetto agli animali non trattati.

Modelli animali hanno confermato che l’acido ibandronico è un inibitore molto potente dell’attività osteoclastica. Nei ratti in crescita, non vi sono evidenze di un difetto di mineralizzazione anche con dosi 5000 volte superiori a quella necessaria per il trattamento dell’osteoporosi.

La somministrazione a lungo termine, sia giornaliera che intermittente (con prolungati intervalli tra una somministrazione e l’altra), nei ratti, cani e scimmie, è stata associata con la formazione di osso nuovo di qualità normale e di resistenza meccanica conservata o aumentata, anche con dosi nell’intervallo di tossicità. Nell’uomo, l’efficacia dell’acido ibandronico sia per somministrazione giornaliera che intermittente con un intervallo di 9-10 settimane tra una dose e l’altra, è stata confermata in uno studio clinico (MF 4411) nel quale Bonviva ha dimostrato la sua efficacia antifratturativa.

In modelli animali, l’acido ibandronico ha determinato modificazioni biochimiche indicative di una inibizione dose-dipendente del riassorbimento osseo, tra cui la soppressione dei marcatori biochimici urinari della degradazione del collagene osseo (quali la deossipiridinolina e i cross-linked telopeptidi N-terminali del collagene di tipo I (NTX)).

In uno studio di bioequivalenza di fase 1 condotto su 72 donne in post-menopausa trattate con 150 mg per os ogni 28 giorni, per un totale di quattro somministrazioni, l’inibizione del CTX sierico in seguito alla prima somministrazione è stata osservata già dopo 24 ore dalla stessa (inibizione mediana del 28 %); l’inibizione mediana massima (69 %) è stata osservata dopo 6 giorni. Successivamente alla terza e alla quarta somministrazione, l’inibizione mediana massima a 6 giorni dalla somministrazione è stata del 74 %, per scendere a un’inibizione mediana del 56 % 28 giorni dopo la quarta somministrazione. In assenza di ulteriori somministrazioni, la soppressione dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo si riduce.

Efficacia clinica:

Bonviva 150 mg una volta al mese:

Densità minerale ossea (BMD)

In uno studio multicentrico, in doppio cieco, della durata di due anni (BM 16549) condotto su donne in post-menopausa con osteoporosi (BMD T-score basale della colonna lombare inferiore a -2,5 DS), 150 mg di Bonviva una volta al mese hanno dimostrato di essere efficaci almeno quanto 2,5 mg di Bonviva al giorno nell’incrementare la BMD. Ciò è stato dimostrato sia dall’analisi primaria a un anno che da quella di conferma relativa agli endpoint a due anni (Tabella 3).

Tabella 3: variazione relativa media rispetto ai valori iniziali della BMD della colonna lombare, dell’anca in toto, del collo del femore e del trocantere dopo un anno (analisi primaria) e dopo due anni di trattamento (popolazione per protocollo) nello studio BM 16549.

  Dati a un anno dallo studio BM 16549 Dati a due anni dallo studio BM 16549
Variazioni relative medie rispetto ai valori iniziali % [IC 95%] Bonviva 2,5 mg al giorno (N=318) Bonviva 150 mg una volta al mese (N=320) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=294) Bonviva 150 mg una volta al mese (N=291)
BMD della colonna lombare L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD dell’anca in toto 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD del collo del femore 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD del trocantere 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Inoltre, in un’analisi pianificata prospettivamente, 150 mg di Bonviva una volta al mese si sono dimostrati superiori a 2,5 mg di Bonviva al giorno nell’incrementare i valori di BMD della colonna lombare, a un anno (p=0,002) e a due anni (p<0,001).

A un anno (analisi primaria), il 91,3% (p=0,005) delle pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese ha ottenuto un incremento della BMD della colonna lombare superiore o pari ai valori iniziali (responder in termini di BMD) rispetto all’84,0% delle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno. A due anni, sono risultate responder il 93,5% (p=0,004) e l’86,4% delle pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese o con 2,5 mg di Bonviva al giorno rispettivamente.

Per quanto riguarda la BMD dell’anca in toto, a un anno il 90,0% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese e il 76,7% delle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno hanno riportato aumenti della BMD dell’anca in toto superiori o pari ai valori iniziali. A due anni, il 93,4% (p<0,001) delle pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese e il 78,4% delle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno hanno riportato incrementi della BMD dell’anca in toto superiori o pari ai valori iniziali.

Utilizzando un criterio più restrittivo, che associa la BMD della colonna lombare e quella dell’anca in toto, l’83,9% (p<0,001) e il 65,7% delle pazienti trattate rispettivamente con 150 mg di Bonviva una volta al mese o con 2,5 mg di Bonviva al giorno sono state classificate come responder a un anno. A due anni, l’87,1% (p<0,001) e il 70,5% delle pazienti rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno hanno soddisfatto tale criterio.

Marcatori biochimici del turnover osseo:

Riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici del CTX sono state osservate in corrispondenza di ogni misurazione, vale a dire a 3, 6, 12 e 24 mesi. Dopo un anno (analisi primaria), la variazione relativa mediana rispetto ai valori iniziali è stata pari a -76% con 150 mg di Bonviva una volta al mese e a -67% con 2,5 mg di Bonviva al giorno. A due anni, la variazione relativa mediana è stata pari a -68% e a -62% rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno.

A un anno, l’83,5% (p=0,006) delle pazienti trattate con 150 mg di Bonviva una volta al mese e il 73,9% delle pazienti trattate con 2,5 mg di Bonviva al giorno sono state classificate come responder (cioè hanno riportato una riduzione ≥50 % rispetto ai valori iniziali). A due anni, il 78,7% (p=0,002) e il 65,6% delle pazienti sono state classificate come responder, rispettivamente nel braccio dei 150 mg al mese e in quello dei 2,5 mg al giorno.

Sulla base dei risultati dello studio BM 16549 si prevede che 150 mg di Bonviva una volta al mese siano efficaci almeno quanto 2,5 mg di Bonviva al giorno nella prevenzione delle fratture.

Bonviva 2,5 mg al giorno:

Una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali radiologiche, morfometriche e cliniche è stata dimostrata nello studio iniziale sulle fratture della durata di tre anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (MF 4411, Tabella 4). In questo studio, Bonviva è stato valutato alle dosi orali di 2,5 mg al giorno e di 20 mg secondo un regime posologico intermittente esplorativo. Bonviva è stato assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino (periodo di digiuno post-assunzione). Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in post-menopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio pre-menopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1-L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali prevalenti. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L’efficacia è stata valutata in 2.928 pazienti. Bonviva 2,5 mg somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante nell’incidenza di nuove fratture vertebrali. Questo regime ha ridotto l’incidenza di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente del 62 % (p=0,0001) nei tre anni di durata dello studio. Una riduzione del rischio relativo del 61 % è stata osservata dopo 2 anni (p=0,0006). Dopo 1 anno di trattamento non è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa (p=0,056). L’effetto antifrattura è stato continuo per tutta la durata dello studio. Non vi sono state indicazioni di una riduzione dell’effetto nel tempo.

Anche l’incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49 % (p=0,011). Il forte effetto sulle fratture vertebrali si è anche riflesso in una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo (p<0,0001).

Tabella 4: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95 %)

  Placebo (N=974) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=977)
Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche   62 % (40,9-75,1)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 9,56 % (7,5-11,7) 4,68 % (3,2-6,2)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   49 % (14,03-69,49)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 5,33 % (3,73-6,92) 2,75 % (1,61-3,89)
BMD – variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - colonna lombare 1,26 % (0,8-1,7) 6,54 % (6,1-7,0)
BMD – variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - anca in toto -0,69 % (-1,0 - -0,4) 3,36 % (3,0-3,7)

L’effetto del trattamento con Bonviva è stato ulteriormente valutato con un’analisi della sottopopolazione di pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5. La riduzione del rischio di fratture vertebrali è risultata fortemente in accordo con quella osservata nella popolazione globale.

Tabella 5: risultati dello studio sulle fratture della durata di 3 anni MF 4411 (%, IC 95 %) nelle pazienti che all’inizio presentavano un T-score della BMD della colonna lombare inferiore a -2,5

  Placebo (N=587) Bonviva 2,5 mg al giorno (N=575)
Riduzione del rischio relativo di nuove fratture vertebrali morfometriche   59 % (34,5-74,3)
Incidenza di nuove fratture vertebrali morfometriche 12,54 % (9,53-15,55) 5,36 % (3,31-7,41)
Riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali cliniche   50 % (9,49-71,91)
Incidenza di fratture vertebrali cliniche 6,97 % (4,67-9,27) 3,57 % (1,89-5,24)
BMD – variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - colonna lombare 1,13 % (0,6-1,7) 7,01 % (6,5-7,6)
BMD – variazione media a 3 anni rispetto al valore iniziale - anca in toto -0,70 % (-1,1 - -0,2) 3,59 % (3,1-4,1)

In questo studio non è stata osservata alcuna riduzione nelle fratture non-vertebrali o del collo del femore; d’altra parte lo studio non è stato disegnato per dimostrare specificamente questa riduzione.

Il trattamento giornaliero con 2,5 mg ha dato come risultato un progressivo aumento della BMD dello scheletro a livello vertebrale e non vertebrale.

A tre anni l’aumento della BMD della colonna lombare in confronto a placebo è stato del 5,3 % e del 6,5 % rispetto al valore iniziale. Gli aumenti a livello dell’anca rispetto al valore iniziale sono stati del 2,8 % a livello del collo femorale, del 3,4 % a livello dell’anca in toto e del 5,5 % a livello del trocantere.

I marcatori biochimici di turnover osseo (quali il CTX urinario e l’osteocalcina sierica) hanno mostrato l’atteso quadro di soppressione ai livelli premenopausali e hanno raggiunto un massimo di soppressione in un periodo di 3-6 mesi.

È stata osservata una riduzione clinicamente significativa del 50 % dei marcatori biochimici del riassorbimento osseo già a un mese dall’inizio del trattamento con Bonviva 2,5 mg.

Dopo l’interruzione del trattamento, si manifesta un ritorno ai valori patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo associato all’osteoporosi post-menopausale.

L’analisi istologica delle biopsie ossee dopo due e tre anni di trattamento in donne in postmenopausa ha mostrato che l’osso formato ha caratteristiche normali e che non esiste alcuna evidenza di un difetto di mineralizzazione.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Gli effetti farmacologici principali dell’acido ibandronico sull’osso non sono direttamente legati alle effettive concentrazioni plasmatiche, come dimostrato da vari studi condotti sull’animale e sull’uomo.

Assorbimento:

L’assorbimento dell’acido ibandronico nel tratto gastroenterico superiore è rapido dopo somministrazione orale e le concentrazioni plasmatiche crescono proporzionalmente alla dose fino all’assunzione orale di 50 mg, con incrementi più che proporzionali per dosi superiori. Le massime concentrazioni plasmatiche osservate sono state raggiunte in 0,5-2 ore (mediana 1 ora) a digiuno e la biodisponbilità assoluta è risultata di circa lo 0,6 %. L’entità dell’assorbimento è compromessa dall’assunzione contemporanea di cibo o bevande (a parte l’acqua naturale). La biodisponibilità è ridotta di circa il 90 f% quando Bonviva è somministrato con una colazione standard, in confronto alla biodisponibilità rilevata in soggetti a digiuno. Non si verifica una significativa riduzione della biodisponibilità se l’acido ibandronico è assunto 60 minuti prima dell’assunzione di cibi e bevande del mattino. Sia la biodisponibilità sia l’aumento della BMD sono ridotti qualora cibi o bevande siano assunti quando sono passati meno di 60 minuti dall’ingestione di Bonviva.

Distribuzione:

Dopo l’iniziale esposizione sistemica, l’acido ibandronico si lega rapidamente all’osso o è escreto con le urine. Nell’uomo, il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all’osso è stimata essere il 40-50 % della dose circolante. Il legame proteico nel plasma umano è approssimativamente dell’85 % - 87 % (determinato in vitro a concentrazioni terapeutiche di farmaco), e perciò vi è un basso potenziale per interazioni farmacologiche dovute a spiazzamento.

Metabolismo:

Non vi sono evidenze che l’acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell’uomo.

Eliminazione:

La frazione assorbita di acido ibandronico è rimossa dalla circolazione mediante l’assorbimento da parte dell’osso (stimata essere del 40-50 % nelle donne in postmenopausa) e la parte restante è eliminata immodificata dal rene. La frazione non assorbita di acido ibandronico è eliminata immodificata nelle feci.

L’intervallo delle emivite apparenti valutate è ampio, l’emivita terminale apparente è generalmente nell’ambito delle 10-72 ore. Dal momento che i valori calcolati dipendono in gran parte della durata dello studio, dalla posologia utilizzata e dalla sensibilità del test, è probabile che la vera emivita terminale sia notevolmente più lunga, come avviene per altri bifosfonati. I livelli plasmatici iniziali diminuiscono rapidamente raggiungendo il 10 % del valore di picco rispettivamente entro 3 e 8 ore dalla somministrazione endovenosa e da quella orale.

La clearance totale dell’acido ibandronico è bassa con valori medi compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale (circa 60 ml/min in donne sane in postmenopausa) costituisce il 50-60 % della clearance totale ed è correlata alla clearance della creatinina. Si ritiene che la differenza tra la clearance totale apparente e quella renale rifletta la captazione da parte dell’osso.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:

Sesso:

La biodisponibilità e la farmacocinetica dell’acido ibandronico sono simili negli uomini e nelle donne.

Razza:

Non esistono evidenze di differenze interetniche clinicamente rilevanti tra asiatici e caucasici nella disponibilità di acido ibandronico. Vi sono pochi dati disponibili su pazienti di origine africana.

Pazienti con insufficienza renale:

La clearance renale dell’acido ibandronico nelle pazienti che presentano vari gradi di insufficienza renale è correlata linearmente alla clearance della creatinina.

Non sono necessari aggiustamenti di dose per le pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina uguale o superiore a 30 ml/min), come dimostrato nello studio BM 16549 nel quale la maggior parte delle pazienti presentava insufficienza renale da lieve a moderata.

I soggetti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 21 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche 2-3 volte superiori rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale, e la clearance totale dell’acido ibandronico è stata di 44 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 0,5 mg, le clearance totale, renale e non renale sono diminuite rispettivamente del 67 %, 77 % e 50 % in soggetti affetti da insufficienza renale grave; tuttavia non è stata osservata una riduzione della tollerabilità associata con l’aumento dell’esposizione. Per la limitata esperienza clinica, non è raccomandato l’uso di Bonviva nelle pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4). La farmacocinetica dell’acido ibandronico non è stata valutata in pazienti con malattia renale terminale non sottoposte a emodialisi. La farmacocinetica dell’acido ibandronico in queste pazienti è sconosciuta e l’acido ibandronico non deve essere utilizzato in questi casi.

Pazienti con insufficienza epatica:

Non esistono dati di farmacocinetica per l’acido ibandronico in pazienti affette da insufficienza epatica. Il fegato non svolge un ruolo significativo nell’eliminazione dell’acido ibandronico, che non è metabolizzato ma è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell’osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affette da insufficienza epatica.

Anziani:

In un’analisi multivariata, l’età non è risultata un fattore indipendente per nessuno dei parametri farmacocinetici studiati. Dato che la funzione renale diminuisce con l’età, questo è l’unico fattore da tenere in considerazione (vedere sezione sull’insufficienza renale).

Bambini e adolescenti:

Non esistono dati sull’uso di Bonviva in questi gruppi di età.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Nel cane sono stati osservati effetti tossici, ad esempio segni di danno renale, soltanto ad esposizioni considerate significativamente superiori all’esposizione massima nell’uomo, il che depone per una scarsa rilevanza clinica.

Mutagenicità/Cancerogenicità:

Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell’acido ibandronico.

Tossicità riproduttiva:

Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell’acido ibandronico in ratti e conigli trattati per os e non si sono verificati eventi avversi sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un’esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all’esposizione nell’uomo. Gli effetti avversi dell’acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe di farmaci. Tra di essi, un ridotto numero di siti d’impianto, l’interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle variazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato.

Povidone.

Cellulosa microcristallina.

Crospovidone.

Acido stearico.

Silice colloidale anidra.

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa.

Titanio diossido E171.

Talco.

Macrogol 6000.

 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Bonviva compresse rivestite con film da 150 mg è fornito in blister (alluminio/alluminio) contenenti 1 o 3 compresse.

 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/03/265/003

EU/1/03/265/004

A.I.C. N. 036899019

A.I.C. N. 036899021

 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

15/09/2005

 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]

01/10/2005

 



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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