Beromun
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

BEROMUN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino contiene 1 mg di tasonermina (Fattore di Necrosi Tumorale alfa-1a; TNFa-1a) con attivit� compresa tra 3,0 e 6,0 x 107 UI.
Dopo ricostituzione la concentrazione � di 0,2 mg/ml. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per infusione (per perfusione locoregionale dell'arto; ILP) contenente una quantit� di 1 mg di tasonermina. La soluzione ricostituita pu� essere utilizzata solo per uso singolo in terapie perfusive locoregionali degli arti (ILP).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia aggiuntiva alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l'amputazione dell'arto, o come terapia palliativa in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto (ILP).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

BEROMUN: Arti superiori: dose totale 3 mg per perfusione locoregionale. Arti inferiori: dose totale 4 mg per perfusione locoregionale.
Melfalan: La dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink1) fino ad una dose massima di 150 mg. 13 mg/l per volume perfuso dell'arto superiore. 10 mg/l per volume perfuso dell'arto inferiore. Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli degli arti e nelle tecniche di perfusione locoregionale degli arti con un' unit� di terapia intensiva sempre a disposizione e con attrezzature per monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico per una perdita dalla perfusione locoregionale. BEROMUN deve essere somministrato per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore con serbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 ml di perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30. Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per comprendere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri.
La dispersione di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo.
Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione).
Deve essere applicato un tourniquet all'arto prossimale. Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocit� di flusso a 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto e controllare la perdita di liquidi (leakage) dall'arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4). Possono essere necessari aggiustamenti della velocit� del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattivit� ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%.
BEROMUN deve essere somministrato solo se la perdita � inferiore al 10%. Una volta che la temperatura nel tessuto distale subcutaneo dell'arto ha raggiunto un valore > 38�C (ma non deve superare i 39�C) e il pH del perfusato � compreso tra 7,2 e 7,35, BEROMUN deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito.
Dopo 30 minuti di perfusione del solo BEROMUN, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito.
La temperatura deve quindi essere aumentata a > 39�C (ma non deve superare i 40�C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale.
La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti.
In questo modo, la durata totale della perfusione sar� di 90 minuti. Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio � aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocit� di flusso di 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto.
Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato � chiaro (rosa, trasparente; vedere paragrafo 4.4). Non si hanno dati sulla tollerabilit� ed efficacia in bambini ed adolescenti di et� inferiore ai 16 anni.
Quando � possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo.
Se necessario, pu� essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6 - 8 settimane dopo il primo trattamento.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Le controindicazioni all'impiego di BEROMUN per perfusione locoregionale dell'arto (ILP), suddivise per componenti della procedura, sono: Controindicazioni a BEROMUN: Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco (New York Heart Association, Classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico verificatosi nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente. Forme gravi di patologia polmonare. Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva.
Forme gravi di ascite. Alterazioni ematologiche clinicamente significative: es.
leucociti < 2,5 x 109/l, emoglobina < 9 g/dl, piastrine < 60 x 109/l, diatesi emorragica o sanguinamenti. Alterazioni della funzionalit� renale clinicamente significative: es.
sindrome nefrotica, creatinina sierica > 150 moli/l o clearance della creatinina < 50 ml/minuto. Alterazioni della funzionalit� epatica clinicamente significative: es.
livelli di aspartato- aminotransferasi, di alanina-aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalit�; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalit�. Ipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmoli/l). Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori.
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es.
antracicline).
Uso durante la gravidanza e l'allattamento.
(Vedere paragrafo 4.6).
Controindicazioni a melfalan: Per cortesia prendere come riferimento il torna all'INDICE farmaci di melfalan. Controindicazioni alla procedura ILP: Gravi forme di ascite. Grave forma di linfoedema dell'arto. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di agenti vasopressori.
Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo.
Pazienti per i quali sia controindicata l'ipertermia dell'arto. Pazienti in cui si sospetti che l'irrorazione di distretti dell'arto distali rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore.
Questa possibilit� pu� essere verificata con un arteriogramma. Uso in gravidanza e allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La perfusione locoregionale dell'arto deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell'arto e della perfusione locoregionale, con un'unit� di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica.
BEROMUN non deve essere somministrato sistemicamente. Per cortesia fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale. E' necessario indurre l'anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard.
E' importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che pu� influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione. Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, si deve monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale.
Inoltre, � opportuno monitorare costantemente nelle prime 24 - 48 ore, ed anche pi� a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalit� cardiaca attraverso l'elettrocardiogramma.
Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nel periodo post- operatorio, pu� essere usato un catetere di Swan-Ganz. Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzali associati alla somministrazione di BEROMUN, si pu� utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell'arto. Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione.
In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di BEROMUN.
Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un'espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna.
Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poich� � meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare.
Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto sia nel periodo post-operatorio, si pu� somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina.
Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia. Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocit� del flusso di perfusione non deve superare i 40 ml/l di volume dell'arto / minuto.
Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica2,3,4.
Possono essere necessari aggiustamenti della velocit� di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattivit� ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%.
La perfusione deve essere interrotta se la quantit� totale di leakage � superiore al 10%.
In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di un fluido simile. Dopo la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione intravenosa o un fluido simile.
Dopo una perfusione dell'arto inferiore, devono essere usati 3.6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1.2 litri.
In casi di perfusione poplitea o brachiale, pu� essere necessario non pi� di un litro.
Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente). E' necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all'arto siano i pi� brevi possibili (20 minuti al massimo). Se � necessaria una seconda procedura di perfusione loregionale dell'arto, il medico deve tenere in considerazione la velocit� di leakage della precedente procedura di perfusione. La dose massima tollerata (MTD) di BEROMUN per perfusione locoregionle dell'arto (ILP) � 4 mg, che � 10 volte la dose massima sistemica tollerata.
Quindi, ogni volta che c'� una perdita sistemica significativa di BEROMUN, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi.
Dosi superiori a 6 mg di altre preparazioni di TNFasono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose � risultata inaccettabile in termini di tossicit� locoregionale. Se appaiono segni di tossicit�, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un'unit� di terapia intensiva per il controllo.
Si consigliano espansori di volume e vasopressori.
Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) pu� essere richiesto il supporto di respirazione artificiale.
Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale.
Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione. Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l�arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con Beromun.
Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP.
Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti: fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell�arto coinvolto nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell�urina, si raccomanda una diuresi forzata e alcalinizzazione dell�urina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi formali sulla possibile interazione di BEROMUN con altri farmaci.
BEROMUN non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci se non con quanto previsto dalla terapia standard, cio� con melfalan. BEROMUN � stato somministrato con gamma interferone nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, ma non � stato dimostrato valore aggiunto.
L'aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave.
Comunque dati clinici indicano che l'incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma. Le combinazioni con sostanze cardiotossiche (es.
antracicline) devono essere evitate perch� � possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicit�, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche.
Queste includono farmaci anestetici, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti e vasopressori.
Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina.
Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela.
Non � raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione. Si rimanda alla consultazione del torna all'INDICE farmaci di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sull'uso di BEROMUN nell'uomo e nell'animale durante la gravidanza.
BEROMUN non deve essere somministrato alle donne in stato interessante o a donne non in menopausa che non usino adeguati metodi contraccettivi. Non � noto se BEROMUN venga secreto nel latte materno.
Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l'allattamento � controindicato nei 7 giorni successivi al trattamento con BEROMUN.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati possono essere collegati a BEROMUN, a melfalan, o alla procedura di perfusione e alle misure associate. Eventi indesiderati sistemici: La maggior parte dei pazienti accusa febbre, normalmente lieve o moderata.
Altri eventi indesiderati sistemici comunemente verificatisi (superiori al 10%) sono nausea e/o vomito, aritmie cardiache, stanchezza, brividi, epatotossicit� e infezioni. Eventi indesiderati sistemici meno comuni (inferiori al 10%) riportati sono alterazioni della funzionalit� cardiaca, stipsi, trombocitopenia, sudorazione notturna, neurotossicit� periferica, proteinuria, shock/ipotensione, mialgia, alterazioni dello stato di coscienza, cefalea, diarrea, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, leucopenia, insufficienza renale acuta. Gravi eventi indesiderati sistemici riportati (stadio III e IV della World Health Organization; tutti con incidenza inferiore al 10%) sono epatotossicit�, trombocitopenia, febbre, alterazioni della funzionalit� cardiaca, leucopenia, shock, infezioni, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, aritmie cardiache e insufficienza renale acuta. Eventi indesiderati a livello locale: Eventi indesiderati locali comunemente verificatesi (superiori al 10%) comprendono reazioni cutanee, edema, dolore all'arto perfuso, lesioni neurologiche e infezione della ferita.
Eventi indesiderati locali meno comuni (inferiori al 10%) sono trombosi arteriosa e venosa, perdita delle unghie e danni tissutali tali da comportarne l'amputazione. Sono state raramente osservate nei pazienti a cui � stato somministrato BEROMUN reazioni gravi di ipersensibilit� acuta.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Poich� il trattamento con BEROMUN avviene sempre in pazienti ospedalizzati sotto il controllo di gruppi di esperti chirurghi � estremamente improbabile che una dose eccessiva di farmaco venga somministrata accidentalmente.
Nell'eventualit� che si verifichi comunque un sovradosaggio, si deve immediatamente sospendere la perfusione e si deve lavare l'arto usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di soluzioni equivalenti (vedere paragrafo 4.4). Se si rendessero evidenti segni di tossicit� sistemica, per esempio se comparissero febbre, aritmie cardiaca, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) allora si dovrebbero utilizzare le consuete misure e trattamenti di supporto trasferendo il paziente in una unit� di terapia intensiva.
Si consiglia l'uso di espansori del volume plasmatico e la somministrazione di farmaci vasopressori.
Nel caso si sviluppasse la sindrome da distress respiratorio dell'adulto, pu� essere necessario ricorrere ad un respiratore artificiale.
Le funzionalit� renale ed epatica devono essere monitorate strettamente.
Si possono verificare alterazioni ematologiche come leucopenia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione. Attualmente non � disponibile un antidoto specifico per BEROMUN.
Si sconsiglia il trattamento con anticorpi anti-TNFa. Per cortesia prendere come riferimento il torna all'INDICE farmaci di melfalan per informazioni circa il sovradosaggio con melfalan.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: LO3A A Meccanismo d'azione: In vivo L'attivit� antitumorale � basata probabilmente sia su effetti diretti che indiretti: -���Inibizione diretta della proliferazione delle cellule tumorali In vitro la tasonermina si � dimostrata citotossica e citostatica rispetto a parecchie linee cellulari tumorali di varia istogenesi. -���Effetti diretti sul sistema vascolare del tumore La tasonermina agisce sulla morfologia e riduce la proliferazione delle cellule endoteliali e modifica l'espressione di proteine specifiche della superficie cellulare nonch� l'espressione di proteine di tipo secretorio (come le molecole responsabili dei processi di adesione, le proteine che modulano la coagulazione, le interleuchine e i fattori di crescita ematopoietici).
A loro volta tali modificazioni portano ad uno stato procoagulativo che comporta delle trombosi microvascolari.
Inoltre, vengono aumentate le capacit� di adesione e di fuoriuscita dai vasi dei leucociti, favorendo l'infiltrazione della massa tumorale da parte di linfociti, monociti e granulociti.
Per ora non � nota la causa della maggiore sensibilit� alla tasonermina del sistema vascolare del tumore, che ha una alta sensibilit�, rispetto al normale sistema vascolare, caratterizzato invece da una bassa sensibilit�. -���Modulazione immunologica diretta ed indiretta La tasonermina ha effetti di notevole entit� sui componenti cellulari del sistema immunologico.
Vengono aumentate la proliferazione dei linfociti attivati di tipo B e T, lo sviluppo delle cellule citotossiche di tipo T, lo sviluppo delle cellule che producono immunoglobuline.
I monociti e i macrofagi vengono attivati per sopprimere le cellule tumorali, i granulociti vengono attivati per esercitare una maggiore attivit� fagocitaria, un aumento del burst respiratorio e della degranulazione, e una maggiore capacit� di adesione all'endotelio.
Inoltre, in aggiunta agli effetti diretti, la tasonermina modula le risposte immunitarie inducendo sia la produzione di citochine che di mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine, fattori di attivazione delle piastrine).
Molte evidenze sperimentali suggeriscono che queste attivit� immunomodulatrici sono rilevanti per gli effetti antitumorali; ad esempio, le attivit� antitumorali della tasonermina sono molto meno pronunciate in animali immunodeficienti.
Inoltre, gli animali che, a seguito di un trattamento con tasonermina, rigettano i tumori sperimentali possono sviluppare una immunit� specifica contro questo tipo di cellule tumorali. Effetti farmacodinamici: La tasonermina � risultata attiva nel classico saggio del fattore di necrosi del tumore, producendo, a seguito di somministrazione sistemica o locale, una necrosi emorragica dei noduli tumorali nei tumori singenici del topo e in quelli xenogenici dell'uomo. La somministrazione sistemica di tasonermina viene limitata a causa dei suoi effetti tossici, poich� la dose efficace individuata negli studi preclinici � sostanzialmente pi� alta della dose massima tollerata dall'uomo. Il trattamento locoregionale con BEROMUN insieme a melfalan, si � dimostrato altamente efficace contro il sarcoma del tessuto molle degli arti.
Comunque, il trattamento � specificamente un trattamento locoregionale e non � dimostrato che influisca sulla sopravvivenza. Con un'analisi statistica per dati appaiati sulla sopravvivenza di pazienti trattati con BEROMUN e melfalan mediante ILP rispetto a dati storici di confronto non � stato possibile dimostrare nessuna differenza sulla sopravvivenza (p=0,5).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica sistemica: Le informazioni sulla farmacocinetica sistemica della tasonermina sono scarse.
E' stata osservata una dose-dipendenza, come evidente dalla diminuzione della clearance e dall'aumento della emivita all'aumentare delle dosi.
L'emivita terminale alla massima dose tollerata per via intravenosa (150 mg/m2) � di 15.30 minuti. Farmacocinetica nella perfusione locoregionale dell' arto: La perfusione locoregionale dell'arto permette di somministrare, nell'arto, concentrazioni di tasonermina alte e piuttosto stabili.
I dati ottenuti da 51 pazienti sottoposti a ILP hanno dimostrato che le concentrazioni massime di tasonermina nel circuito di perfusione vengono raggiunte in 30 minuti dall'inizio della procedura ILP e sono comprese tra 3000 e 4000 ng/ ml.
In condizioni di perdita sistemica inferiore al 2% (osservate in 38 pazienti su 51), le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono raggiunte in 5 minuti dall'inizio della procedura ILP e sono approssimativamente 200 volte inferiori rispetto al circuito di perfusione.
In condizioni di perdita sistemica superiore al 2% (osservate in 13 pazienti su 51) le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono ancora almeno 10 volte pi� basse rispetto al circuito di perfusione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il profilo tossicologico della tasonermina � stato valutato in studi preclinici usando topi, ratti, conigli, cani e scimmie.
Variazioni ematologiche e circolatorie, diminuzione del benessere e dell'aumento di peso cos� come modifiche delle funzionalit� epatica e renale sono stati i principali effetti collaterali osservati per somministrazioni ripetute di tasonermina.
Le variazioni ematologiche comprendono anemia, aumento dell'ematocrito e aumento o diminuzione di leucociti e piastrine a seconda delle specie e della durata del trattamento.
Le variazioni circolatorie comprendono diminuzione della pressione sanguigna e, in alcuni studi, aumento della frequenza cardiaca e diminuzione della contrattilit�.
Le capacit� di sintesi del fegato vengono diminuite come dimostrato dall'aumento degli enzimi epatici.
Le alterazioni della funzionalit� renale comprendono aumento dell'escrezione di acqua e di sodio e aumento di urea e creatinina.
Negli studi preclinici, con l'eccezione di uno studio durato 7 giorni nelle scimmie cui erano stati somministrati 0,1 mg/kg di tasonermina, non � stato possibile stabilire il livello esente da effetti tossici (No Observed Toxic Effect Level; NOTEL).
Le alterazioni, osservate alla dose pi� bassa negli studi di 13 settimane, possono essere classificate come minime e completamente reversibili. La tasonermina non attraversa in quantit� significativa la barriera ematoencefalica intatta nel topo.
Nelle scimmie Rhesus, la radiografia dell'intero corpo effettuata dopo la somministrazione di tasonermina marcata non ha indicato una modalit� particolare di distribuzione.
La tasonermina non attraversa la placenta n� passa in zone necrotiche del tumore.
Nelle scimmie Rhesus, gli studi di farmacocinetica a seguito di iniezione i.v.
di tasonermina hanno indicato una escrezione non- specifica e non-saturabile attraverso la filtrazione glomerulare renale.
Sembra probabile poi un secondo meccanismo di escrezione, specifico e saturabile, che coinvolge i recettori della tasonermina. In vivo ein vitro non � stato segnalato alcun effetto mutageno.
Non sono stati condotti studi di tossicit� sulla riproduzione o di cancerogenesi, poich� tali studi sono stati ritenuti inappropriati visto che l'uso clinico di BEROMUN � quello della perfusione locoregionale dell' arto per il trattamento di sarcomi dei tessuti molli. Allo scopo di ottenere dati significativi per il previsto uso clinico di BEROMUN, sono state condotte sperimentazioni di perfusione locoregionale negli arti posteriori di ratti sani usando varie dosi nella stessa concentrazione di tasonermina della situazione clinica.
Ad eccezione di lievi aggravamenti degli effetti ischemici alle dosi pi� alte, gli esami istologici standard della pelle, del muscolo, delle ossa, dei nervi e dei vasi non hanno rivelato alcuna differenza tra i risultati ottenuti sugli animali trattati con tasonermina e i risultati ottenuti sui controlli.
Non si sono osservati effetti dannosi a distanza del trattamento con tasonermina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

BEROMUN contiene i seguenti eccipienti: sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato, cloruro di sodio e albumina di siero umano.
La soluzione solvente � costituita da cloruro di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

La tecnica di perfusione locoregionale dell'arto non ha messo in luce particolari incompatibilit� di BEROMUN con gli altri componenti del perfusato, con la situazione di ipertermia, con la membrana dell'ossigenatore o con le cannule e i tubi in silicone.
L'analisi di molteplici campioni di perfusato, prelevati durante diversi trattamenti di perfusione locoregionale dell'arto, ha dimostrato che i livelli di plateau di tasonermina (misurati con metodo ELISA) si mantengono per un periodo superiore ai 100 minuti dall'inizio della perfusione, senza che si verifichi un abbassamento della concentrazione attribuibile alla degradazione di tasonermina. Per cortesia fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di melfalan per le informazioni realtive alle incompatibilit� con melfalan.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Periodo di validit� del farmaco confezionato per la vendita: 3 anni Soluzione ricostituita: La stabilit� chimica e fisica in corso d'uso � stata dimostrata fino a 48 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente.
Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il tempi di conservazione prima dell'utilizzo sono sotto la responsabilit� dell'utilizzatore e dovrebbero normalmente essere non pi� lunghi di 24 ore a temperatura di 2�C - 8�C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature comprese tra 2�C e 8�C (in frigorifero)

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini sterili, di vetro, da 9 ml, dotati di tappo sterile di gomma idoneo per la liofilizzazione e chiusi ermeticamente con un ghiera in alluminio o coperchio flip-off. Fiale di vetro da 5 ml. 4 flaconcini e 4 fiale per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Si raccomanda l'uso dei guanti durante la preparazione e la somministrazione di BEROMUN.
Se la polvere secca o la soluzione ricostituita di BEROMUN dovesse venire a contatto con la pelle o le mucose, lavare a fondo con acqua. Il sovrariempimento rende necessario l'impiego di 5,3 ml di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% (che � fornita in fiale contenenti soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni) per consentire di prelevare 5 ml di soluzione alla concentrazione di 0,2 mg/ml di tasonermina.
Agitando leggermente si otterr� una soluzione omogenea. Si consiglia di sottoporre sempre ad ispezione visiva il flaconcino dopo ricostituzione per accertarsi che non sia presente particolato in sospensione prima della somministrazione.
La soluzione pu� essere incolore o tendere a un giallo pallido. La formulazione non contiene conservanti ed � solamente per uso singolo.
Una volta aperto il flaconcino, normalmente il contenuto deve essere utilizzato immediatamente (vedere paragrafo 6.3). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/097/001 A.I.C.
N.
034483014

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

13/04/99

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

28-01.2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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