Bifrizide
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Bifrizide 30 mg/12,5 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di zofenopril calcio (pari a 28,7 mg di zofenopril) e 12,5 mg di idroclorotiazide. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse rotonde, di colore rosso pastello, leggermente biconvesse, con barra di frattura su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell�ipertensione essenziale da lieve a moderata. Questa associazione a dose fissa � indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata solo con zofenopril.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

In generale Bifrizide deve essere assunto una volta al giorno, con o senza cibo. Prima di passare all�associazione a dose fissa si raccomanda il raggiungimento di un adeguato dosaggio delle singole componenti (cio� zofenopril e idroclorotiazide). Quando clinicamente appropriato, pu� essere considerato il passaggio diretto dalla monoterapia all�associazione fissa. Per facilitare la deglutizione, le compresse possono essere divise in due parti e, al momento della somministrazione, assunte una met� dopo l�altra. Adulti (da 18 a 65 anni) Pazienti non ipovolemici e senza deplezione salina La dose solitamente efficace � una compressa una volta al giorno. Pazienti con sospetta ipovolemia o deplezione salina L�uso di Bifrizide non � raccomandato. Anziani (oltre 65 anni) Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti anziani con clearance della creatinina normale. Nei pazienti anziani con clearance della creatinina ridotta (inferiore a 45 mL/min) l�uso di Bifrizide non � raccomandato. La clearance della creatinina pu� essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula di Cockroft-Gault: [(140-et�) * peso (Kg)] CrCl (mL/min) = 72 *Cr sierica (mg/dL) Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell�uomo.
Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.
1 Bambini e adolescenti (sotto 18 anni) Non sono state stabilite l�efficacia e la sicurezza di Bifrizide nei bambini e negli adolescenti.
L�uso, pertanto, non � raccomandato. Pazienti con compromissione della funzionalit� renale e dializzati Nei pazienti ipertesi con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 mL/min) Bifrizide pu� essere usato con lo stesso dosaggio e lo stesso regime di somministrazione (una volta al giorno) dei pazienti con funzione renale normale. L�uso non � raccomandato in pazienti con compromissione da moderata a grave (clearance della creatinina <45 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). Bifrizide � controindicato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.3). L�uso di Bifrizide non � raccomandato nei pazienti ipertesi sottoposti a dialisi. Pazienti con compromissione della funzionalit� epatica Nei pazienti ipertesi con compromissione della funzionalit� epatica da lieve a moderata, nei quali si � raggiunta in monoterapia la dose di 30 mg di zofenopril, pu� essere usato lo stesso regime posologico dei pazienti con funzionalit� epatica normale. Bifrizide � controindicato nei pazienti ipertesi con compromissione della funzionalit� epatica grave.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).  Allattamento (vedere paragrafo 4.6).  Ipersensibilit� a zofenopril o verso qualsiasi altro ACE-inibitore.  Ipersensibilit� ad idroclorotiazide o altre sostanze sulfonamide-derivate.  Ipersensibilit� verso uno qualsiasi degli eccipienti  Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori.  Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.  Grave compromissione della funzionalit� epatica.  Grave compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <30 mL/min)  Stenosi dell�arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con un solo rene.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

ZOFENOPRIL Ipotensione Come con altri ACE-inibitori e diuretici, in alcuni pazienti pu� manifestarsi ipotensione sintomatica. Ci� � pi� probabile che si verifichi in pazienti con ipovolemia e deplezione elettrolitica in seguito a trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito.
L�ipotensione � stata riportata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave, con o senza insufficienza renale associata.
Questo � pi� probabile che si verifichi in pazienti trattati con dosi elevate di diuretici dell�ansa, o in pazienti con iponatriemia o funzionalit� renale compromessa.
In questi pazienti il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, a basso dosaggio e con un accurato aggiustamento della posologia.
Queste considerazioni si applicano anche a pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali una eccessiva ipotensione pu� causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. In caso di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione supina.
Pu� essere necessario il ripristino della volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina.
La comparsa di ipotensione in seguito alla dose iniziale dell'associazione non preclude, una volta risolto completamente l'evento, la possibilit� di un successivo trattamento con ciascun componente, previa un'attenta titolazione del dosaggio. Pazienti con ipertensione renovascolare 2 Nei pazienti con stenosi bilaterale dell�arteria renale o stenosi dell�arteria renale del solo rene funzionante trattati con ACE-inibitori aumenta il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.
Il trattamento con diuretici pu� essere una concausa.
La perdita della funzione renale pu� verificarsi in presenza anche solo di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell�arteria renale unilaterale. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica, con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzionalit� renale. Pazienti con insufficienza renale Si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come ritenuto appropriato.
� stata riportata insufficienza renale in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori, principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresa la stenosi dell�arteria renale.
Alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti hanno sviluppato aumenti della azotemia e della creatininemia, in particolare quando sottoposti a concomitante somministrazione di un diuretico.
Pu� rendersi necessaria una riduzione della dose delle singole componenti.
Si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia. Pazienti sottoposti a dialisi I pazienti in dialisi che utilizzano membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile e che sono trattati con ACE-inibitori possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come edema facciale, vampate di calore, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall�inizio dell�emodialisi.
Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o un altro tipo di farmaco antiipertensivo. L�efficacia e la sicurezza di zofenopril in pazienti con infarto miocardico che si sottopongono ad emodialisi non � stata stabilita.
Pertanto non deve essere usato in tali pazienti. Pazienti sottoposti ad LDL aferesi In pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti ad LDL aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle osservate nei pazienti sottoposti ad emodialisi con membrane ad alto flusso (vedere sopra).
Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente ad un�altra classe di farmaci antipertensivi. Reazioni anafilattiche in corso di terapia iposensibilizzante o in caso di punture di insetti Raramente i pazienti che assumono ACE-inibitori hanno riportato, in corso di terapia iposensibilizzante o dopo puntura di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita.
Queste reazioni si evitano sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni trattamento iposensibilizzante.
Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti in trattamento con ACE- inibitori che vengono sottoposti a tali terapie iposensibilizzanti. Trapianto renale Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di Bifrizide in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.
Pertanto, l�uso nei trapiantati non � raccomandato. Aldosteronismo primario I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono attraverso una inibizione del sistema renina-angiotensina.
Pertanto, l�uso di zofenopril non � raccomandato. Angioedema In pazienti trattati con ACE-inibitori pu� manifestarsi angioedema al viso, alle estremit�, alle labbra, alle mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento.
In rari casi, comunque, l�insorgenza di angioedema grave pu� verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell�enzima di conversione dell�angiotensina.
Il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e sostituito da terapia con un agente appartenente ad un�altra classe di farmaci antipertensivi. 3 L�angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe pu� essere fatale.
Si deve attuare immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente si limitati a, una iniezione sottocutanea immediata di adrenalina soluzione 1: 1000 (0,3.0,5 ml) o una infusione lenta di adrenalina per via endovenosa 1 mg/ml (che deve essere diluita secondo indicazione), sotto attento monitoraggio dell'elettrocardiogramma e della pressione arteriosa.
Il paziente deve essere ospedalizzato e tenuto in osservazione per almeno 12.24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi. Tosse Durante il trattamento con ACE-inibitori pu� insorgere tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione della terapia. Insufficienza epatica Raramente, gli ACE inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso la necrosi epatica fulminante e (talvolta) il decesso.
Il meccanismo di questa sindrome non � noto.
I pazienti sottoposti a terapia con ACE inibitori che manifestino ittero o marcato incremento degli enzimi epatici devono interrompere la terapia con l�ACE inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico. Iperkaliemia Durante il trattamento con un ACE-inibitore pu� verificarsi iperkaliemia.
Questo effetto � generalmente attenuato dalla perdita di potassio indotta dai diuretici tiazidici.
Fra i pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia sono inclusi quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; o i pazienti che assumono altre sostanze attive che si associano ad aumento di potassio sierico (per esempio eparina).
Qualora si ritenga adeguato procedere all�uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda di effettuare un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Chirurgia/Anestesia In pazienti sottoposti ad importanti interventi di chirurgia o durante l�anestesia, l�uso degli ACE- inibitori pu� provocare ipotensione o addirittura shock ipotensivo.
Se non � possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, si deve monitorare attentamente la volemia. Stenosi dell�aorta/cardiomiopatia ipertrofica Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamicamente significativa. Neutropenia/Agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.
Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e dipende dallo stato clinico del paziente.
Si osserva raramente in pazienti che non presentano complicazioni, ma pu� insorgere in pazienti con compromissione renale di vario grado, specialmente in associazione con collagenopatie, ad es.
lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, terapia con farmaci immunosoppressivi, trattamento con allopurinolo o procainamide, o un�associazione di queste complicazioni.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di zofenopril in questi pazienti, si deve effettuare il conteggio dei leucociti e della formula leucocitaria prima dell�inizio della terapia, ogni due settimane nel corso dei primi 3 mesi di terapia con zofenopril, e periodicamente in seguito.
Durante il trattamento, i pazienti devono essere istruiti a segnalare qualsiasi segno di infezione (ad es.
mal di gola e febbre) quando si deve eseguire la conta della formula leucocitaria.
Deve essere sospesa la somministrazione di zofenopril o altre terapie concomitanti (vedere paragrafo 4.5) se viene evidenziata o sospettata neutropenia (neutrofili meno di 1000/mm3).
E� reversibile con la sospensione dell�ACE-inibitore. Psoriasi Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti con psoriasi. 4 Proteinuria Proteinuria pu� verificarsi specialmente in pazienti con preesistente alterazione della funzionalit� renale o a seguito di dosi relativamente alte di ACE-inibitori.
I pazienti con preesistente patologia renale devono essere sottoposti ad un controllo delle proteine urinarie prima del trattamento (test con strisce reattive sulle prime urine del mattino) ed, in seguito, periodicamente. Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici gi� in terapia con antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore i valori della glicemia devono essere monitorati con particolare attenzione (vedere paragrafo 4.5) Differenze etniche Come con altri inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina, zofenopril pu� essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei soggetti di razza nera rispetto a quelli di altre razze. IDROCLOROTIAZIDE Compromissione renale Nei pazienti con patologia renale, i diuretici tiazidici possono incrementare l�azotemia.
Effetti cumulativi di questo principio attivo possono verificarsi in pazienti con funzionalit� renale compromessa.
Qualora si evidenzi una progressione della compromissione renale, indicata da un aumento dell�azoto non proteico, � necessario procedere ad una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione anche la sospensione del diuretico. Compromissione epatica I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con funzionalit� epatica compromessa o patologia epatica progressiva, poich� lievi alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono portare al coma epatico. Effetti metabolici ed endocrini La terapia con diuretici tiazidici pu� alterare la tolleranza al glucosio.
Possono rendersi necessari aggiustamenti del dosaggio dell�insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5).
Durante la terapia con diuretici tiazidici pu� divenire clinicamente manifesto un diabete mellito latente. Incrementi nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici.
La terapia con diuretici tiazidici pu� portare ad iperuricemia e/o gotta in certi pazienti. Squilibrio elettrolitico Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad opportuni intervalli. I diuretici tiazidici, inclusa l�idroclorotiazide, possono provocare squilibri idro-elettrolitici (ipokaliemia, iponatremia ed alcalosi ipocloremica).
Spie di uno squilibrio idro-elettrolitico sono: secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari e crampi, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene in corso di terapia con diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con zofenopril pu� ridurre l�ipokaliemia indotta dal diuretico.
Il rischio di ipokaliemia � maggiore in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che vanno incontro ad una sostenuta diuresi, in pazienti che non ricevono un adeguato apporto dietetico di elettroliti e in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Iponatriemia da diluizione pu� verificarsi in pazienti edematosi nella stagione calda.
Il deficit di cloruri � generalmente lieve e di solito non richiede trattamento. I diuretici tiazidici possono diminuire l�escrezione renale di calcio e possono causare un aumento lieve ed intermittente del calcio sierico in assenza di disfunzioni note nel metabolismo del calcio.
Una marcata ipercalcemia pu� essere espressione di un iperparatiroidismo non diagnosticato.
E� necessario interrompere la somministrazione di diuretici tiazidici prima di effettuare gli esami della funzionalit� paratiroidea. E� stato dimostrato che i diuretici tiazidici aumentano l�escrezione urinaria di magnesio, con possibile 5 conseguente ipomagnesiemia. Lupus eritematosus L�esacerbazione o l�attivazione di lupus eritematoso sistemico � stata riportata in concomitanza con l�uso di diuretici tiazidici. Test anti-doping L�idroclorotiazide contenuta in questo farmaco pu� portare ad un risultato positivo al test anti-doping. Altre Reazioni di sensibilizzazione possono verificarsi in pazienti con o senza storia clinica di allergia o asma bronchiale. COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle avvertenze relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti: Gravidanza L�impiego di Bifrizide non � raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6) Pazienti con insufficienza renale In considerazione dell�effetto di zofenopril e dell�idroclorotiazide nei pazienti con funzionalit� renale compromessa, Bifrizide non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <45 mL/min). Rischio di ipokaliemia La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico non esclude la possibilit� che si verifichi ipokaliemia.
Deve essere effettuato un regolare monitoraggio del potassio sierico. Intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio Questo prodotto contiene lattosio.
Il farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

ZOFENOPRIL ASSOCIAZIONI NON RACCOMANDATE Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.
I diuretici risparmiatori di potassio, ad es.
spironolattone, triamterene, o amiloride, i supplementi di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare a significativi aumenti del potassio sierico.
Se l�uso concomitante � indicato a causa di ipokaliemia accertata, devono essere usati con cautela e con un frequente controllo del potassio sierico e dell�ECG (vedere paragrafo 4.4). ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA Diuretici (diuretici tiazidici o diuretici dell�ansa) Un precedente trattamento con elevate dosi di diuretici pu� portare a deplezione di liquidi e al rischio di ipotensione all�inizio della terapia con zofenopril (vedere paragrafo 4.4).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, con l�incremento nell�apporto di liquidi e sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril. Anestetici Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici. Narcotici/Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Barbiturici Pu� verificarsi ipotensione posturale. Altri farmaci antipertensivi (ad es.
Beta-bloccanti, alfa-bloccanti, calcio-antagonisti) 6 Possono verificarsi effetti ipotensivi additivi o di potenziamento.
Il trattamento con nitroglicerina ed altri nitrati, o altri vasodilatatori, deve essere condotto con cautela. Cimetidina Pu� potenziare il rischio ipotensivo. Ciclosporina Aumento del rischio di disfunzione renale con l�uso concomitante di ACE-inibitori. Allopurinolo, procainamide, agenti citostatici o immunosoppressivi Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilit� con l�uso concomitante di ACE inibitori.
I dati relativi ad altri ACE-inibitori indicano un aumento del rischio di leucopenia in caso di uso concomitante. Antidiabetici Raramente gli ACE inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell�insulina e degli antidiabetici orali, come le sulfaniluree, nei diabetici.
In tali casi pu� rendersi necessario ridurre la dose dell�antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE inibitori. Emodialisi con membrane da dialisi ad alto flusso Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi con l�uso concomitante di ACE-inibitori. Simpaticomimetici Possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per confermare l�ottenimento dell�effetto antipertensivo desiderato. Antiacidi Riducono la biodisponibilit� degli ACE-inibitori. Cibo Pu� ridurre la velocit� ma non la quantit� assorbita di zofenopril. ALTRE INTERAZIONI ENZIMI CYP Non sono disponibili dati clinici sull�interazione di zofenopril con altre sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP.
Tuttavia, studi metabolici in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni potenziali con sostanze attive metabolizzate dagli enzimi CYP. IDROCLOROTIAZIDE ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA Colestiramina e resine di colestipolo L�assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso dalla presenza di resine a scambio ionico.
Dosi singole di colestiramina o resine di colestipolo si legano con idroclorotiazide e ne riducono l�assorbimento a livello del tratto gastrointestinale nella misura dell�85% e del 43%, rispettivamente. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un�ora prima o da quattro a sei ore dopo l�assunzione di questi medicinali. Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, lassativi stimolanti Possono intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l�ipokaliemia nei casi di uso concomitante di idroclorotiazide. Sali di calcio Un incremento dei livelli del calcio sierico, in conseguenza della diminuita escrezione, pu� verificarsi a seguito di somministrazione concomitante con diuretici tiazidici. Glicosidi cardiaci L�ipokaliemia o l�ipomagnesiemia indotte dai diuretici tiazidici favoriscono l�insorgenza delle aritmie 7 cardiache indotte da digitale. Farmaci associati a torsione di punta A causa del rischio di ipokaliemia, si deve prestare attenzione alla somministrazione contemporanea di idroclorotiazide e farmaci associati a torsione di punta, come ad esempio alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici, o altri farmaci a rischio noto di induzione di torsione di punta. Amine pressorie (ad es.
adrenalina) Possibile riduzione della risposta alle amine pressorie, ma non sufficiente da precluderne la somministrazione con idroclorotiazide. Rilassanti muscolo-scheletrici, non depolarizzanti (ad es.
tubocurarina) Possibile potenziamento della responsivit� al miorilassante in caso di uso con idroclorotiazide. Amantadina I diuretici tiazidici possono incrementare il rischio di effetti indesiderati causati dall�amantadina. Farmaci usati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo) L�aggiustamento del dosaggio del farmaco uricosurico pu� rendersi necessario in quanto l�idroclorotiazide pu� aumentare i livelli di acido urico sierico.
Pu� essere necessario aumentare il dosaggio di probenecid o sulfinpirazone.
La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici pu� aumentare l�incidenza di reazioni di ipersensibilit� all�allopurinolo. ALTRE INTERAZIONI Interazioni con test di laboratorio A causa degli effetti sul metabolismo del calcio, i diuretici tiazidici possono interferire con le prove di funzionalit� paratiroidea. COMBINAZIONE ZOFENOPRIL/IDROCLOROTIAZIDE Oltre alle interazioni relative ai monocomponenti, si devono tener presenti anche le seguenti: ASSOCIAZIONI NON RACCOMANDATE Litio L�uso concomitante di diuretici tiazidici pu� aumentare il rischio di tossicit� da litio incrementando ulteriormente il rischio di tossicit� da litio dovuto all�uso congiunto degli ACE inibitori. Pertanto non � raccomandato l�uso di Bifrizide in associazione con litio e deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio qualora si renda necessaria la somministrazione concomitante. Esami di laboratorio I diuretici tiazidici possono diminuire i valori di iodio legato alle proteine plasmatiche (PBI), in assenza di segni di disfunzione tiroidea. ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA Farmaci antinfiammatori non steroidei (incluso acido acetilsalicilico ≥ 3g/die) La somministrazione di antinfiammatori non steroidei pu� ridurre l�effetto antipertensivo degli ACE- inibitori e dei diuretici.
Inoltre, � stato riportato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull�aumento del potassio sierico, mentre la funzionalit� renale pu� diminuire.
Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano specialmente in pazienti con funzionalit� renale compromessa. Raramente pu� verificarsi insufficienza renale acuta, in particolare nei pazienti con funzionalit� renale compromessa, quali pazienti anziani o disidratati. Alcol Potenzia l�effetto ipotensivo degli ACE-inibitori e di idroclorotiazide. Trimetoprim 8 La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e diuretici tiazidici con trimetoprim aumenta i rischi di iperkaliemia.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Bifrizide non deve essere impiegato nel primo trimestre di gravidanza.
Se si sta pianificando una gravidanza o in caso di gravidanza accertata, il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere iniziato il pi� presto possibile.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE-inibitori nell�uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non hanno manifestato malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
Bifrizide � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
L�esposizione del feto agli ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza � stata associata a ipotensione neonatale, insufficienza renale, malformazioni craniche o facciali e/o decesso.
Viene inoltre riportato oligoidramnios nella madre conseguente alla diminuzione della funzionalit� renale nel feto.
In associazione con oligoidramnios sono stati riportati anche contratture degli arti, malformazioni cranio-facciali, ipoplasia polmonare e ritardo della crescita intrauterina.
In caso di esposizione a Bifrizide dal secondo trimestre di gravidanza si raccomanda un controllo ecografico della funzionalit� renale e del cranio. I neonati esposti in utero agli ACE-inibitori devono essere attentamente controllati per il rischio di ipotensione, oliguria e iperkaliemia. I diuretici tiazidici attraversano la barriera placentare e sono presenti nel sangue del cordone ombelicale.
Essi possono causare squilibri elettrolitici nel feto ed altre reazioni che si sono verificate negli adulti.
Con la terapia tiazidica nella madre sono stati riportati casi di trombocitopenia neonatale, ittero fetale o neonatale. Allattamento Bifrizide � controindicato durante l� allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Zofenopril ed i diuretici tiazidici vengono escreti nel latte materno.
L�uso di diuretici tiazidici durante l� allattamento � stato associato ad una diminuzione o addirittura alla soppressione della secrezione di latte ed ipokaliemia oltre al rischio di ipersensibilit� a sulfonamide-derivati ed ittero nucleare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sull�effetto sulla capacit� di guidare ed usare macchinari.
Durante la guida di veicoli o l�uso di macchinari si deve ricordare che possono manifestarsi occasionalmente sonnolenza, vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici controllati che hanno coinvolto 597 pazienti randomizzati a ricevere zofenopril pi� idroclorotiazide  non  sono  state  osservate     reazioni  avverse  specifiche  per  questa  associazione.  Le reazioni  avverse  sono  state  limitate  a  quelle  precedentemente  riportate  con  zofenopril  calcio  o idroclorotiazide.
L�incidenza degli effetti indesiderati non ha mostrato alcuna correlazione con il sessoo l�et� dei pazienti.La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state riportate durante gli studi clinici come   almeno   probabilmente-possibilmente   legate   al   trattamento   con   zofenopril/idroclorotiazide30/12,5-  Sono  elencate  per  classe  organo-sistema  e  classificate  con  indicazione  della  frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, < 1/10); non comuni (≥1/1-000, <1/100); rare (≥1/10-000, <1/1-000); molto rare (<1/10-000). 

Infezioni e infestazioni
Non comuni: Infezione, bronchite, faringite.
Alterazioni  del metabolismo e della nutrizione
Non comuni Ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipemia, ipokaliemia, iperkaliemia, iperuricemia.
Disturbi  psichiatrici
Non comuni: Insonnia.
Alterazioni del sistema nervoso

 9
 

Comuni: Vertigini, cefalea.
Non comuni: Sonnolenza, sincope, ipertonia.
Alterazioni cardiache
Non comuni: Angina pectoris, fibrillazione atriale,  infarto miocardico, palpitazioni.
Alterazioni del sistema  vascolare
Non comuni: vampate di calore, ipotensione, ipertensione.
Alterazioni dell�apparato  respiratorio
Comuni: Tosse.
Non comuni: Dispnea.
Alterazioni dell�apparato  gastrointestinale
Non comuni: Nausea,         dispepsia,       gastrite,        gengivite,       secchezza         delle   fauci,  dolore addominale.
Alterazioni della cute
Non comuni: Edema angioneurotico, psoriasi, acne, secchezza della cute, prurito, orticaria.
Alterazioni dell�apparato  muscoloscheletrico
Non comuni: Mal di schiena.
Alterazioni  renali e delle vie urinarie
Non comuni: Poliuria.
Disordini generali
Non comuni: Astenia, stati simil-influenzali, edema periferico.
Disordini  del sistema riproduttivo e della mammella
Non comuni: Disfunzione erettile.
Indagini diagnostiche
Non comuni: Aumento della creatinina, alterazione dei test di funzionalit� epatica.

   Ulteriori informazioni sulle singole componenti:Durante  il  trattamento  con  Bifrizide  possono  manifestarsi  le  reazioni  avverse  che  sono  note  per ciascuna componente somministrata come monoterapia: ZofenoprilGli effetti indesiderati pi� comuni tipici degli ACE-inibitori che si sono manifestati negli studi clinici nei pazienti trattati con zofenopril sono i seguenti:Alterazion  del sistema nervoso:comuni: vertigini, cefalea;Alterazioni dell�apparato  respiratorio:comuni: tosse;Alterazioni dell�apparato gastrointestinale:comuni: nausea/vomito;Alterazioni  della cute e del tessuto sottocutaneo: non comuni: eruzioni cutanee rari: angioedema Alterazioni dell�apparato  muscoloscheletrico:non comuni: crampi muscolari;Disordini  generali:comuni: affaticamento, astenia. Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate alla terapia con ACE-inibitori:Alterazioni  del  sangue    e  del  sistema  linfatico:  in  pochi  pazienti  sono  state  riportate  diminuzione dell�emoglobina,  dell�ematocrito,  delle  piastrine  e  della  conta  dei  globuli  bianchi.  Ci�  comprende agranulocitosi e pancitopenia.
Sono stati riportati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.Alterazioni  del  sistema  nervoso/disturbi  psichiatrici:  occasionalmente  cefalea,  vertigini,  raramente depressione,   alterazioni   dell�umore,   disturbi   del   sonno,   parestesie,   disfunzioni   erettili,   disturbi  10dell�equilibrio, stati confusionali, tinnito, vista offuscata e disgeusia.Alterazioni  cardiache  e del sistema vascolare: � stata osservata ipotensione grave dopo l�inizio della terapia  o  l�incremento  della  dose.  L�ipotensione  insorge  soprattutto  in  alcuni  gruppi  a  rischio  (vedi Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego).
Possono insorgere sintomi quali vertigini, senso di debolezza, disturbi visivi, raramente con perdita di coscienza (sincope).Sono  stati  riportati  casi  individuali  di  tachicardia,  palpitazioni,  aritmia,  angina  pectoris,  infarto miocardico, attacchi ischemici transitori ed emorragia cerebrale per gli ACE-inibitori in associazione con ipotensione.Raramente sono state riportate vampate di calore.Molto raramente sono stati riportati edema periferico, ipotensione ortostatica e dolore toracico.Alterazioni dell�apparato  respiratorio: � stato documentato che gli ACE-inibitori possono indurre la tosse  in  un  numero  significativo  di  pazienti.  Raramente  sono  stati  riportati  dispnea,  sinusite,  rinite, bronchite   e   broncospasmo.   In   casi   isolati   l�edema   angioneurotico   ha   causato   una   ostruzione respiratoria fatale, interessando le vie respiratorie superiori.Alterazioni   dell�apparato     gastrointestinale   e   del   sistema   epatobiliare:   raramente   glossite, occasionalmente nausea, dolore addominale, vomito, diarrea, costipazione e secchezza della bocca.Sono stati descritti casi individuali di ittero colestatico, epatite, pancreatite e ileo in associazione conACE-inibitori.Alterazioni  della  cute  e  del  tessuto  sottocutaneo:  in  un  piccolo  sottogruppo  di  pazienti  gli  ACE- inibitori sono stati associati all�insorgenza di edema angioneurotico con interessamento del viso e dei tessuti orofaringei.
Occasionalmente si possono verificare reazioni allergiche e di ipersensibilit� come eruzioni   cutanee   prurito,   orticaria,   eritema   multiforme,   sindrome   di   Stevens-Johnson,   necrolisi epidermica  tossica,  eruzioni  cutanee  simil-psoriasiche,  alopecia.  Queste  reazioni  possono  essere accompagnati  da  febbre,  mialgia,  artralgia,  eosinofilia  e/o  incrementi  dei  titoli-ANA.  Raramente  � stato riportato un aumento della sudorazione.Alterazioni dell�apparato  muscoloscheletrico: occasionalmente si possono verificare mialgia e crampi muscolari.Alterazioni  renali: si pu� presentare o intensificare insufficienza renale.
� stata riportata insufficienza renale  acuta  (vedi  Avvertenze  speciali  ed  opportune  precauzioni  d�impiego).  Raramente  si  sono manifestati disturbi della minzione.Disordini  generali: occasionalmente � stato riportato affaticamento.Indagini   diagnostiche:   possono   verificarsi   aumenti   della   creatininemia   e   dell�urea   plasmatica, reversibili  con  l�interruzione  della  terapia,  soprattutto  in  presenza  di  insufficienza  renale,  grave insufficienza  cardiaca  e  ipertensione  renovascolare.  Inoltre  sono  stati  riportati  aumenti  dei  livelli sierici degli enzimi epatici e della bilirubina. IdroclorotiazideGli eventi avversi riportati con l�uso di idroclorotiazide in monoterapia includono:Alterazioni     del      sangue e        del      sistema          linfatico:       leucopenia,     neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo.Disturbi psichiatrici: disturbi del sonno, depressione.Alterazioni del sistema nervoso: irrequietezza, sensazione di testa vuota, vertigini, parestesia.Disturbi oculari: xantopsia, visione offuscata transitoria.Alterazioni cardiache: aritmia cardiaca.Alterazioni del sistema vascolare: ipotensione posturale.Alterazioni dell�apparato respiratorio: distress respiratorio (incluso polmonite e edema polmonare). Alterazioni   dell�apparato   gastrointestinale:   anoressia,   perdita   dell�appetito,   irritazione   gastrica, diarrea, costipazione, sialoadenite, pancreatite.Alterazioni dell�apparato  epatobiliare: ittero (ittero colestatico intraepatico).Alterazioni   della   cute   e   del   tessuto   sottocutaneo:   reazioni   di   fotosensibilit�,   eruzioni   cutanee transitorie,  reazioni  simil-lupus  eritematoso  cutaneo,  riattivazione  di  lupus  eritematoso  cutaneo, orticaria,   angioite   necrotizzante   (vasculite,   vasculite   cutanea),   reazioni   anafilattiche,   necrolisi epidermica tossica.Alterazioni dell�apparato  muscoloscheletrico: spasmi muscolari, debolezza.
Alterazioni  renali e delle vie  urinarie: disfunzioni renali, nefrite interstiziale.
Disordini  generali: febbre.Indagini   diagnostiche:   iperglicemia,   glicosuria,   iperuricemia,   squilibrio   elettrolitico   (compreso 11iponatremia e ipokaliemia), aumento di colesterolo e trigliceridi. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I sintomi di sovradosaggio sono ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Il trattamento � sintomatico e di supporto.
In caso di assunzione eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, preferibilmente in un reparto di terapia intensiva.
Si devono controllare frequentemente gli elettroliti sierici e la creatinina.
Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravit� della sintomatologia.
Se l'ingestione � avvenuta di recente, possono essere attuati provvedimenti volti a prevenire l�assorbimento, quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio.
Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione di sicurezza ed � da valutare se sia opportuno utilizzare con cautela dei plasma expanders e/o somministrare angiotensina II.
La bradicardia o le reazioni vagali consistenti devono essere trattate mediante somministrazione di atropina.
Pu� essere preso in considerazione l�applicazione di un pacemaker.
Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dal circolo ematico mediante emodialisi.
Si deve evitare l�uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso. Il sovradosaggio con idroclorotiazide si associa a deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione conseguenti ad una eccessiva diuresi.
I segni ed i sintomi di sovradosaggio pi� comuni sono nausea e sonnolenza.
L�ipokaliemia pu� determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate all�uso concomitante di glicosidi digitalici o di alcuni farmaci antiaritmici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici Codice ATC: C09BA Compresse di zofenopril e idroclorotiazide in combinazione Bifrizide � una combinazione a dose fissa contenente zofenopril, un inibitore dell�enzima di conversione dell�angiotensina (ACE) e idroclorotiazide, un diuretico tiazidico.
Le due componenti hanno modi di azione complementari ed esercitano un effetto antipertensivo additivo. Zofenopril � un ACE-inibitore sulfidrilico che agisce bloccando l�enzima che catalizza la conversione dell�angiotensina I nel peptide vasocostrittore angiotensina II, e quindi porta ad un abbassamento dell�attivit� vasopressoria e ad una riduzione della secrezione di aldosterone.
Quest�ultima diminuzione pu� determinare un incremento della concentrazione di potassio sierico, insieme a perdita di sodio e di liquidi.
La riduzione del feedback negativo dell�angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell�attivit� della renina plasmatica. Il meccanismo con il quale zofenopril riduce la pressione arteriosa � ritenuto essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
L�enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) � identico alla kininasi II, un enzima che degrada la bradichinina, un potente peptide vasodilatatore che sembra avere un ruolo nell�effetto terapeutico degli ACE-inibitori. Idroclorotiazide � un agente diuretico e antipertensivo.
Agisce sul meccanismo del riassorbimento degli elettroliti a livello del tubulo renale distale.
Idroclorotiazide aumenta l�escrezione di sodio e cloruro in quantit� approssimativamente equivalenti.
La natriuresi pu� essere accompagnata dalla perdita di potassio e bicarbonato.
Presumibilmente tramite il blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone, la co-somministrazione di zofenopril tende a controbilanciare la perdita di potassio associata a questi diuretici.
Con idroclorotiazide, la diuresi comincia entro 2 ore, raggiunge il picco in circa 4 ore e dura per 6.12 ore circa.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di zofenopril e idroclorotiazide ha scarso o nessun effetto sulla biodisponibilit� di entrambe le sostanze attive.
La compressa della combinazione � bioequivalente alla somministrazione contemporanea della due singole componenti separatamente. 12 ZOFENOPRIL Zofenopril � un profarmaco, in quanto l�inibitore attivo � lo zofenoprilato, ovvero la molecola con il gruppo sulfidrile libero, derivante dalla idrolisi del legame tio-estere. Assorbimento Zofenopril viene rapidamente e completamente assorbito per via orale e subisce una conversione in zofenoprilato pressoch� completa, raggiungendo il picco di livelli ematici dopo 1,5 ore dall�assunzione di una dose orale di zofenopril.
La cinetica di una dose singola risulta lineare in range posologico compreso tra 10 e 80 mg di zofenopril e non si verifica nessun accumulo dopo la somministrazione di 15.60 mg di zofenopril per 3 settimane.
La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale riduce la velocit� ma non la quantit� dell�assorbimento e le AUC di zofenoprilato sono pressoch� identiche sia a digiuno che non. Distribuzione Una dose radiomarcata misurata ex-vivo di zofenopril si lega alle proteine plasmatiche per circa l�88% ed il volume di distribuzione allo steady-state � di 96 litri. Metabolismo Otto metaboliti, responsabili del 76% della radioattivit� urinaria, sono stati identificati nelle urine umane dopo assunzione di una dose radiomarcata di zofenopril.
Il principale metabolita � zofenoprilato (22%), il quale viene metabolizzato seguendo varie vie, inclusa la glicurono- coniugazione (17%), la ciclizzazione e glicurono-coniugazione (13%), la coniugazione con cisteina (9%) e la S-metilazione del gruppo tiolico (8%). Escrezione Zofenoprilato radiomarcato somministrato per via endovenosa viene eliminato nelle urine (76%) e nelle feci (16%), mentre dopo somministrazione di una dose orale di zofenopril radiomarcato il 69% ed il 26% della radioattivit� viene trovato rispettivamente nelle urine e nelle feci, indicando una doppia via di eliminazione (reni e fegato).
L�emivita di zofenoprilato � 5,5 ore e la clearance totale � 1300 ml/min dopo somministrazione orale di zofenopril. Farmacocinetica negli anziani Negli anziani con funzionalit� renale normale non sono necessari aggiustamenti posologici. Farmacocinetica nella disfunzione renale Sulla base del confronto dei principali parametri di farmacocinetica di zofenoprilato misurati dopo somministrazione orale di zofenopril radiomarcato, i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >45 e <90 ml/min) eliminano zofenopril dall�organismo alla stessa velocit� dei soggetti normali (clearance della creatinina > 90 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (7.44 ml/min), la velocit� di eliminazione si riduce di circa il 50% del normale. Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale e sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale, la velocit� di eliminazione si riduce al 25% del normale. Farmacocinetica nella disfunzione epatica I valori di Cmax e Tmax per zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata dopo dose singola di zofenopril radiomarcato sono gli stessi osservati nei soggetti normali.
Tuttavia, i valori di AUC nei pazienti cirrotici risultano circa il doppio di quelli ottenuti per i soggetti normali, ci� indica che la dose iniziale di zofenopril per i pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata deve essere la met� di quella somministrata ai pazienti con funzionalit� epatica normale. Non ci sono dati di farmacocinetica per zofenopril e zofenoprilato nei pazienti con disfunzione epatica grave, quindi zofenopril � controindicato in questi pazienti. IDROCLOROTIAZIDE Assorbimento Idroclorotiazide dopo somministrazione orale � ben assorbita (65.75%).
Le concentrazioni plasmatiche sono correlate linearmente alla dose somministrata.
L�assorbimento di idroclorotiazide dipende dal tempo di transito intestinale, aumenta quando il tempo di transito intestinale � lento, ad esempio quando somministrata insieme al cibo.
Monitorando i livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l�emivita plasmatica varia da 5,6 a 14,8 ore ed i livelli di picco plasmatico sono stati 13 osservati entro 1.5 ore dopo la somministrazione. Distribuzione I diuretici tiazidici sono largamente distribuiti nei fluidi corporei e si legano ampiamente (92%) alle proteine plasmatiche, in particolare all�albumina, ed in questo i diuretici tiazidici sostituiti si dimostrano quelli a pi� alto legame.
Ci� determina una minore clearance renale rispetto ai primi composti ed una durata di azione pi� prolungata.
Non � stata dimostrata alcuna relazione tra i livelli plasmatici di idroclorotiazide ed il grado di riduzione della pressione arteriosa. Escrezione Idroclorotiazide viene eliminata principalmente per via renale.
La maggior parte del diuretico tiazidico viene escreta nelle urine immodificata e oltre il 95 % di idroclorotiazide si ritrova immutata nelle urine entro 3.6 ore dalla dose orale.
Nei pazienti con patologia renale, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide aumentano e l�emivita di eliminazione � prolungata.
Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La combinazione fissa zofenopril/idroclorotiazide non ha dimostrato rischi particolari per l�uso umano, sulla base di studi di tossicit� acuta, di tossicit� da dose ripetuta e di genotossicit�.
La tossicit� riproduttiva della combinazione � stata studiata in ratti e conigli, e zofenopril ed idroclorotiazide non hanno dimostrato di essere teratogenici.
Tuttavia, in ratti e conigli in stato di gravidanza la combinazione ha aumentato marcatamente la tossicit� materna indotta dal solo zofenopril. Studi di carcinogenicit� non sono stati condotti con la combinazione zofenopril/idroclorotiazide. Studi di carcinogenicit� condotti nei topi e nei ratti con il solo zofenopril non hanno mostrato evidenza di carcinogenicit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento: Opadry Rosa 02B24436: Ipromellosa Diossido di titanio (E 171) Macrogol 400 Ferro ossido rosso (E 172) Macrogol 6000

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30� C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVDC/PVC/Alluminio Confezioni da : 14, 28, 30, 50, 56, 90 e 100 compresse rivestite con film E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 14

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Menarini International Operations Luxembourg SA � Avenue de la Gare, 1 � Luxembourg

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse rivestite con film - AIC n.
036823019/M 28 compresse rivestite con film - AIC n.
036823021/M 30 compresse rivestite con film - AIC n.
036823033/M 50 compresse rivestite con film - AIC n.
036823045/M 56 compresse rivestite con film - AIC n.
036823058/M 90 compresse rivestite con film - AIC n.
036823072/M 100 compresse rivestite con film - AIC n.
036823060/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: Aprile 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Determinazione AIFA del : Aprile 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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