INDICE GENERALE

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO




01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice].

Caelyx 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di Caelyx contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato in una formulazione di liposomi pegilati. Caelyx consiste in una formulazione liposomiale in cui la doxorubicina cloridrato è incapsulata in liposomi sulla cui superficie è legato il metossipolietilen glicole (MPEG). Questo processo, noto come pegilazione, protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare (MPS), incrementandone il tempo di circolazione nel sangue. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione La sospensione è sterile, traslucida e rossa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Caelyx è indicato:

-   In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, dove sia presente un rischio cardiaco aumentato.

-   Per il trattamento del tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino.

-   In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo.

-   Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa.
Caelyx può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze:
un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 

Caelyx deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.

Caelyx possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Tumore mammario/Tumore ovarico:

Caelyx va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.

 Mieloma Multiplo: Caelyx è somministrato alla dose di 30 mg/m2  il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m2  ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore.

Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per dosi ³ 90 mg: diluire Caelyx in 500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all’infusione, la dose iniziale va somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx possono essere somministrate in 60 minuti.

In quelle pazienti che hanno avuto una reazione in seguito alla somministrazione è stata permessa una modifica dell’infusione quale la seguente: il 5 % della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere completata nell’ora successiva per un tempo di iniezione totale di 90 minuti.

Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS:

Caelyx va somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Evitareintervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo

di due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.

La dose di Caelyx va diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa in 30 minuti.

Per tutti i pazienti:

Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all’infusione (vedere paragrafo 4-4 e 4-8), sospendere immediatamente l’infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d’azione) e riprendere l’infusione ad una minore velocità.

 Non somministrare Caelyx come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all’ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5 %(50 mg/ml), onde diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6-6).

Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC).

 Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustarela dose durante gli studi clinici sul trattamento del tumore mammario o ovarico (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo.

La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con tumore mammario o ovarico. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS si rimanda al paragrafo 4-8- Linee Guida per l’Aggiustamento Posologico di Caelyx 

 

Tabella 1- ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTARE
  Settimane Dopo la Dose Precedente di Caelyx
Grado di Tossicità secondo il grado attuale di valutazione 4 Settimane 5 Settimane 6 Settimane
Grado 1 (eritema lieve,gonfiore odesquamazione chenon interferiscono conle attività giornaliere) Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane
Grado 2 (eritema,desquamazione ogonfiore cheinterferiscono, ma nonprecludono le normaliattività fisiche; piccolevescicole o ulcerazionidi diametro inferiorea 2 cm) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di 4 settimane
Grado 3 (vescicazione,ulcerazione o gonfioreche interferiscono conla deambulazione o lenormali attivitàgiornaliere; non sipossono indossareabiti normali) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Sospenderedefinitivamente il trattamento
Grado 4 (processo diffuso olocale che causacomplicanze infettiveo uno stato cherichieda di stare a lettoo ospedalizzazione) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Sospenderedefinitivamente il trattamento
 
Tabella 2- STOMATITE
  Settimane Dopo la Dose Precedente di Caelyx
Grado di tossicità secondo il grado attuale di valutazione 4 Settimane 5 Settimane 6 Settimane
Grado 1 (ulcere indolori,eritema o lieveirritazione) Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qualcaso attendere un’altra settimana Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qualcaso attendere un’altra settimana Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico
Grado 2 (eritema doloroso,edema o ulcere, mapossibilità dialimentarsi) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico
Grado 3 (eritema doloroso,edema o ulcere, maimpossibilità aalimentarsi) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Sospenderedefinitivamente il trattamento
Grado 4 (è necessario unsupporto parenterale oenterale) Attendere un’altrasettimana Attendere un’altrasettimana Sospenderedefinitivamente il trattamento
 
Tabella  3-  TOSSICITÀ  EMATOLOGICA  (ANC  O  PIASTRINE)  –  GESTIONE  DELLE PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO O OVARICO
GRADO ANC PIASTRINE MODIFICA
Grado 1 1-500 – 1-900 75-000 – 150.000 Riprendere il trattamento senza

riduzione della dose.

Grado 2 1-000 – < 1-500 50.000 – < 75-000 Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e

le piastrine ³ 75-000; ritrattare senza riduzione della dose.

Grado 3 500 – < 1-000 25-000 – < 50.000 Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e

le piastrine ³ 75-000; ritrattare senza riduzione della dose.

Grado 4 < 500 < 25-000 Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e

le piastrine ³ 75-000; ridurre la dose del 25 % o continuare la dose completa con supporto del fattore di crescita.


 

 Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib che sviluppanoPPE o stomatite, la dose di Caelyx deve essere modificata come descritto nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nelcorso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Caelyxe bortezomib in terapia di combinazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugliaggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib. 
Tabella 4- AGGIUSTAMENTO DEL DOSAGGIO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CAELYX + BORTEZOMIB - PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO
Condizioni del paziente Caelyx Bortezomib
Febbre ≥ 38○C eANC < 1-000/mm3 Non somministrare questo

ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 %.

Ridurre la dose successiva del

25 %.

In tutti i giorni di terapia dopoil giorno 1 di ogni ciclo: Conta piastrinica< 25-000/mm3Emoglobina < 8 g/dlANC < 500/mm3 Non somministrare questociclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 % nei cicli seguenti se il bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.* Non somministrare; se 2 o più

dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25 % nei cicli successivi.

Tossicità non ematologicafarmaco correlata di grado 3o 4 Non somministrare fino a

riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive.

Non somministrare fino a

riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive.

Dolore neuropatico oneuropatia periferica Nessun aggiustamento del

dosaggio.

Vedere il RCP di bortezomib.


 

*per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere il RCP di bortezomib 

 

Pazienti con insufficienza epatica: La farmacocinetica di Caelyx, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx inpazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell’esperienza derivante dagli studiclinici sul tumore mammario e ovarico, come segue: all’inizio della terapia, se la bilirubina è compresatra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25 %. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose èridotta del 50 %. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stataridotta del 50 %, portare al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio puòessere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Caelyx può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.

 Pazienti con insufficienza renale: Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escretanella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 ml/min) dimostrano che l’eliminazione di Caelyx non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.

Pazienti con KS-AIDS splenectomizzati: Poiché non si ha alcuna esperienza sull'uso di Caelyx in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l’uso.

Pazienti pediatrici: L’esperienza nei bambini è limitata. Caelyx non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti anziani: Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Caelyx non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Tossicità cardiaca:
Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con Caelyx a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di tossicità miocardica da antraciclina, cioè la biopsia endomiocardica.

Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell’inizio della terapia con Caelyx e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l’intera durata di vita, pari a 450 mg/m2. I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio cardiaco durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine:
monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica una possibile lesione cardiaca associata alla terapia con Caelyx, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Trattare con Caelyx i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio.
Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx.

Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile.

L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma.

Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5.fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide.

A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il tumore mammario che ovarico (50 mg/m2) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8).

Mielosoppressione:
Molti pazienti trattati con Caelyx presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la pre-esistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m2, la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx verso topotecan, l’incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Caelyx in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con tumore mammario o ovarico, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx.

La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia.

In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza.

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Caelyx non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Reazioni associate all’infusione:
Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Caelyx, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, rash pruriginoso, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro corto, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.8). Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici. Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio:
antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all'infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti diabetici:
Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere paragrafo 4.8.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e Caelyx, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione nell'utilizzo concomitante di farmaci che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato standard. Caelyx, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il tumore mammario e ovarico) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell'epatotossicità della 6.mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza:
Si ritiene che la doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Pertanto, Caelyx non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Le donne in età fertile devono essere informate di evitare la gravidanza sia che esse o il loro partner siano in trattamento con Caelyx sia che siano nei sei mesi successivi al termine della terapia con Caelyx (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento:
Non è noto se Caelyx venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci, incluse le antracicline, vengono escrete nel latte umano e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per il bambino, la madre deve interrompere l'allattamento prima di iniziare l'assunzione di Caelyx. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione di HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Caelyx non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora eseguiti indicano che senso di instabilità e sonnolenza non sono associati frequentemente (< 5 %) alla somministrazione di Caelyx. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti nel tumore mammario/ovarico(50 mg/m2  ogni 4 settimane) é stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (PPE). L’incidenza globale diPPE riportata è stata del 44,0 % - 46,1 %. Questi effetti sono stati per la maggior parte lievi, con casi gravi (Grado III) riportati nel 17 % - 19,5 %. L’incidenza dei casi riportati con pericolo di vita (Grado IV) è stata < 1 %. La PPE ha raramente causato l’interruzione del trattamento (3,7 % - 7,0%).

La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o 3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una – due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o piùsettimane. La piridossina alla dose di 50 – 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati perla profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE, che possono essere impiegate per 4 - 7 giornidopo il trattamento con Caelyx, includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le dosi di 1 – 2 settimane (vedere paragrafo 4-2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l’interruzione del trattamento. Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m2  ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) é stato il più comune effetto indesiderato (vedere KS-AIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti.

Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4- Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx + bortezomib), sono stati nausea (40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vomito (28 %), affaticamento (27 %) e stitichezza (22 %).

 Tumore mammario: in uno studio clinico di fase III (I97 – 328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastaticasono state trattate con Caelyx (n = 254) alla dose di 50 mg/m2  ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di 60 mg/m2  ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx: nausea (53 % vs. 37 %; Grado III/IV 5 % vs. 3 %), vomito (31 % vs. 19 %; Grado III/IV 4 % vs. inferiore a 1 %), varie manifestazioni di alopecia(66 % vs. 20 %), alopecia pronunciata (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; Grado III/IV 8 % vs. 2 %).

Mucositi (23 % vs. 13 %; Grado III/IV 4 % vs. 2 %) e stomatiti (22 % vs. 15 %; Grado III/IV 5 % vs. 2 %) sono state riportate più frequentemente con Caelyx che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (Grado III/IV) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.

 L’incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (Grado IV) è stata < 1,0 % e la sepsi è stata riportata nell’1 % delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1 % e 5,5 % delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4-2).

In questo gruppo le anomalie di laboratorio (Gradi III e IV) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4 %, 1,6 % e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica.

Tabella 5-                      Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore mammario (50 mg/m2  ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx) suddivisi per Gravità, per Classificazione sistemica organica e IndiciMolto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III

 
Effetti indesideratiper classificazione anatomica Tumore mammarioGravità di ogni tipo n=254(³ 5 %) Tumore mammarioGrado III/IVn=254 (³ 5 %) Tumore mammarion=404 (1-5 %)non riportati in precedenza in studi clinici
Infezioni edinfestazioniComuneNon comune    Faringite Faringite    Follicolite, infezione fungina, herpes labiale (non-erpetico), infezione del tratto respiratorio superiore
Patologie del sistemaemolinfopoieticoComuneNon comune    Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia    Leucopenia, anemiaNeutropenia    Trombocitemia
Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune Comune Anoressia    Anoressia  
Patologie del sistemanervosoComune Non comune    Parestesia Sonnolenza    Parestesia    Neuropatia periferica
Patologie dell'occhioComune      Lacrimazione, visione offuscata
Patologie cardiacheComune      Aritmia ventricolare
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Comune       Epistassi

 
PatologiegastrointestinaliMolto comuneComune Non comune    Nausea, stomatite, vomitoDolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, ulcerazione della cavità orale    Dolore addominale, diarrea,, nausea, stomatiteUlcerazione della cavità orale, costipazione, vomito    Dolore orale
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Molto comune ComuneNon comune PPE*, alopecia, rash Cute secca, scolorimento cutaneo, pigmentazione anormale, eritema PPE* RashPigmentazione anormale, eritema    Eruzione bollosa, dermatite, rash eritematoso, disturbi a livello ungueale, desquamazione della pelle
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune     Crampi alle gambe, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico
Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune       Dolore al seno
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComuneNon comune   Astenia, affaticamento, mucosite NOS Debolezza, febbre, dolore    Astenia, mucositeNOS Affaticamento, debolezza, dolore    Edema, edema alle gambe
 

*              eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).

 

Tumore ovarico: 512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx ad un dosaggio di 50 mg/m2- Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.


 
Tabella 6  Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore ovarico (50 mg/m2  ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)suddivisi per Gravità, per Classificazione sistemica organica e IndiciMolto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III
Effetti indesideratiper classificazione anatomica Tumore ovaricoGravità di ogni tipo n=512(³ 5 %) Tumore ovaricoGrado III/IVn=512 (³ 5 %) Tumore ovaricon=512 (1-5%)
Infezioni edinfestazioniComune Non comune    Faringite    Faringite    Infezione, moniliasi orale, herpes zoster, infezione del tratto urinario
Patologie delsistema emolinfopoietico Molto comuneComune Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia NeutropeniaLeucopenia, anemia, trombocitopenia    Anemia ipocromica
Disturbi del sistemaimmunitarioComune        Reazione allergica
Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune ComuneNon comune Anoressia Anoressia    Disidratazione, cachessia
Disturbi psichiatriciComune        Ansia, depressione, insonnia
Patologie delsistema nervosoComuneNon comune    Parestesia, sonnolenza    Parestesia, sonnolenza    Cefalea, capogiri, neuropatia, ipertonia
Patologiedell'occhioComune        Congiuntivite
Patologie cardiacheComune      Disturbi cardiovascolari

 
Patologie vascolariComune      Vasodilatazione
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Comune       Dispnea, aumento delle reazioni tussive
PatologiegastrointestinaliMolto comuneComuneNon comune    Stitichezza, diarrea, nausea, stomatite, vomito Dolore addominale, dispepsia, ulcerazione della cavità orale Nausea, stomatite, vomito, dolore addominale, diarreaCostipazione, dispepsia, ulcerazione della cavità orale Ulcerazione della cavità orale, esofagite, nauseae vomito, gastrite, disfagia, secchezza delle fauci, flatulenza, gengivite, alterazione del gusto
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune PPE*, alopecia, rash Cute secca, scolorimento cutaneo PPE* Alopecia, rash    Rash vescicolobolloso, prurito, dermatite esfoliativa, disturbi della pelle, rash maculopapulare, sudorazione, acne, ulcerazione cutanea
Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune        Mal di schiena, mialgia
Patologie renali eurinarieComune        Disuria
Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune       Vaginite

 
Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComuneNon comune    Astenia, disordini della membrana mucosa Febbre, dolore Astenia, disordini della membrana mucosa, dolore Febbre Brividi, dolore al seno, malessere, edema periferico
Esami diagnosticiComune      Calo ponderale
 

*              eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).

 

La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1 %). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5 %) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15 % circa di pazienti (vedere paragrafo 4-2).

 In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5 %) e dei livelli serici di creatinina (5 %). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1 %).

 Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m2  ogni 4 settimane, il profilo di sicurezza e l’incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico.

 Mieloma multiplo: in uno studio di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx 30 mg/m2 somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m2  ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ≥ 5 % dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx e bortezomib.

 Neutropenia, trombocitopenia ed anemia erano gli effetti indesiderati di tipo ematologico più comunemente riportati con l’associazione Caelyx e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28 % vs 14 %). L’incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto allamonoterapia (22 % vs 14 %). L’incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7 % vs 5 %).

 Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l’associazione (16 %) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3 %) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2 % dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4- Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l’associazione(40 % e 28 %) rispetto a quello trattato in monoterapia (32 % e 15 %); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2-

Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento.

 
Tabella 7  Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel mieloma multiplo (Caelyx 30 mg/m2  in associazione a bortezomib ogni 3 settimane) suddivisi per Gravità, per Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA e Indici Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III
Effetti indesideratiper classificazione anatomica Gravità di ogni tipon=318 (³ 5 %) Grado III/IV**n=318 (³ 5 %) Gravità di ogni tipon=318 (1-5 %)
Infezioni edinfestazioniComune    Herpes simplex, herpes zoster    Herpes zoster    Polmonite, nasofaringite, infezione delle vie aereesuperiori, candidiasi orale
Patologie delsistema emolinfopoietico Molto comuneComune Anemia, neutropenia, trombocitopenia Leucopenia Neutropenia, trombocitopenia Anemia, leucopenia Neutropenia febbrile, linfopenia
Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune ComuneNon comune Anoressia Diminuzione dell’appetito    AnoressiaDiminuzione dell’appetito    Disidratazione, ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipomagnesemia, iposodiemia, ipocalcemia
Disturbi psichiatriciComune    Insonnia      Ansia

 
Patologie delsistema nervosoMolto comuneComune Non comune    Neuropatia periferica sensoriale, nevralgia, cefalea Neuropatia periferica, neuropatia, parestesia, polineuropatia, vertigini, disgeusia Nevralgia, neuropatia periferica, neuropatiaCefalea, neuropatia sensoriale periferica, parestesia, vertigini Letargia, ipoestesia, sincope, disestesia
Patologiedell'occhioComune        Congiuntivite
Patologie vascolariComune      Ipotensione,ipotensione ortostatica, vampate, ipertensione, flebite
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche ComuneNon comune   Dispnea    Dispnea   Tosse, epistassi, da sforzo, dispnea
PatologiegastrointestinaliMolto comuneComuneNon comune    Nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatiteDolore addominale, dispepsia Nausea, diarrea, vomito, stomatiteStitichezza, dolore addominale, dispepsia Dolore addominale alto, ulcerazione della cavità orale, secchezza delle fauci, disfagia, stomatite aftosica

 
Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Molto comune ComuneNon comune PPE*, rash Cute secca    PPE*Rash    Prurito, rash vescicolobolloso, dermatite allergica, eritema, iperpigmentazione della pelle, petecchie, alopecia, eruzione causata dal farmaco
Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune    Dolore alle estremità      Artralgia, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al petto
Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune       Eritema dello scroto
Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComune Non comune    Astenia, affaticamento, piressia Astenia, affaticamento Piressia Edema periferico, brividi, sintomi para- influenzali, malessere, ipertermia
Esami diagnosticiComune  Calo ponderale    Aumento della aspartato aminotransferasi, diminuzione della frazione di eiezione, aumento della creatinina nel sangue, aumento della alanina aminotransferasi
 

*              eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).

**            Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono basati sugli eventi avversi di ogni gravità con un’incidenza globale ≥ 5 % (vedere gli effetti indesiderati elencati nella prima colonna) KS-AIDS: Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggiodi 20 mg/m2 indicano che l'effetto indesiderato più frequente associato alla somministrazione di

Caelyx è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti).

 La leucopenia è l'effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possonoverificarsi subito all’inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1-000/mm3 e/o la conta dellepiastrine è < 50.000/mm3- G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1-000/mm3- La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere più sopra la sezione dedicata alle pazienti con tumore ovarico).

 Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx e possono essere correlati a infezioni opportunistiche nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex.

Gli effetti indesiderati osservati in pazienti con KS-AIDS in accordo alle categorie di frequenza CIOMS III (Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1-000, < 1/100)) sono stati i seguenti:

Infezioni ed infestazioni:

Comune: moniliasi orale 

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Molto comune: neutropenia, anemia, leucopeniaComune: trombocitopenia 

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: anoressia 

Disturbi psichiatrici:

Non comune: confusione 

Patologie del sistema nervoso:

Comune: vertiginiNon comune: parestesia 

Patologie dell'occhio:

Comune: retinite 

Patologie vascolari:

Comune: vasodilatazione 

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea 

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: nauseaComune: diarrea, stomatite, vomito, ulcerazione della cavità orale, dolore addominale, glossite, costipazione, nausea e vomito 

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: alopecia, rashNon comune: eritrodisestesia palmo-plantare (PPE) 

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: astenia, febbre, reazioni acute associate all’infusione 

Esami diagnostici:

Comune: calo ponderale 

Altri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5 %), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle.

 Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente(³ 5 %) e includevano l’aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx. Riduzione dell’emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5 %). È stata osservata raramente (< 1 %) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all’infezione da virus HIV e non a Caelyx.

 Tutti i pazienti: In 100 su 929 pazienti (10,8 %) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolorealla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d’iniezione e interazioni farmacologiche. L’interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2 %). Con unasimile incidenza sono state riportate reazioni all’infusione (12,4 %) e casi di interruzione del trattamento (1,5 %) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx e bortezomib, le reazioni associate all’infusione sono state riportate con una frequenza del 3 %. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all’infusione sono statecaratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un’incidenzadel 5 % - 10 %. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. In tuttii pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza l’utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all’infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere paragrafo 4-2).

 

La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx.

 La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal caso l’intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4-2).

 La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza diinsufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti conKS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m2, non hanno evidenziatoalcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.

Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m2  - 1680 mg/m2- Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5- Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.

 In un importante studio di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx ad una dose di 50 mg/m2/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicinaad una dose di 60 mg/ m2/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow – up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore se la LVEF a riposo rimaneva nel normaleintervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, hanno sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.

 In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1-532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamentesignificative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di Caelyx e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta duranteil follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline> 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almenoun’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferioreal 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.

Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.

Caelyx è considerato un irritante, sebbene fino ad oggi sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l'infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.

Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.

Dopo la commercializzazione di Caelyx sono state riportate raramente gravi condizioni patologiche della pelle, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

 In pazienti trattati con Caelyx, non comunemente sono stati osservati casi di tromboembolismovenoso, compresi tromboflebite, trombosi venosa ed embolismo polmonare. Tuttavia, poichè i pazienti con cancro sono ad aumentato rischio di sviluppare malattia tromboembolica, non può esseredeterminata una relazione causale.  

 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica:
Agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC:
L01DB.

Il principio attivo di Caelyx è la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. L’esatto meccanismo dell'attività antitumorale della doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l'inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell'effetto citotossico, dovuto probabilmente alla intercalazione dell'antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento per la replicazione.

Uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto Caelyx vs doxorubicina ha coinvolto 509 pazienti con tumore mammario metastatico. E’ stato raggiunto l’obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferiorità di Caelyx rispetto a doxorubicina; il rapporto di rischio relativo (HR) alla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) era pari a 1,00 (95 % CI per HR = 0,82 – 1,22). Il trattamento HR per PFS quando adattato alle variabili prognostiche corrispondeva al PFS relativo alla popolazione ITT.

L’analisi primaria della tossicità cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con Caelyx che con doxorubicina (HR = 3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con Caelyx.

E' stato completato uno studio comparativo di fase III di Caelyx verso topotecan in 474 pazienti con tumore ovarico epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. C’è stato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS) delle pazienti trattate con Caelyx rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio relativo (HR) di 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), P=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per Caelyx, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per Topotecan.

Nel sottogruppo di pazienti con patologia sensibile al platino la differenza era maggiore:
HR di 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 74,1 %, 51,2 % e 28,4 % per Caelyx, rispetto a 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % per Topotecan.

I trattamenti erano simili nel sottogruppo di pazienti con patologia non sensibile al platino:
HR di 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % per Caelyx, rispetto a 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % per Topotecan.

In 646 pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una terapia precedente e che non avevano progredito durante una terapia a base di antracicline, è stato condotto uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in aperto per confrontare la tollerabilità e l’efficacia di una terapia di associazione Caelyx + bortezomib verso bortezomib in monoterapia. E’ stato evidenziato un miglioramento significativo nell’end-point primario, il tempo alla progressione (TTP), nei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx + bortezomib rispetto ai pazienti trattati con bortezomib in monoterapia come indicato da una riduzione del rischio (RR) del 35 % (95 % CI; 21.47 %), p< 0,0001, sulla base di 407 eventi. La mediana del TTP è stata di 6,9 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 8,9 mesi per i pazienti trattati con terapia di associazione Caelyx + bortezomib. Un’analisi ad interim già prevista dal protocollo e basata su 249 eventi, ha permesso una conclusione anticipata dello studio per dimostrata efficacia. Questa analisi ad interim ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (95 % CI; 29.57 %), p< 0,0001. La mediana del TTP è stata di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx + bortezomib. Questi risultati, sebbene non ancora maturi, hanno costituito l’analisi finale definita dal protocollo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 

Caelyx è una formulazione liposomiale, pegilata, che permane a lungo in circolo, della doxorubicina cloridrato. I liposomi pegilati contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicol (MPEG) legati in superficie. Tali gruppi lineari si estendono dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i componenti

del plasma. Ciò consente ai liposomi di Caelyx di circolare per periodi prolungati nel sangue. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) per passare intatti (per stravaso) attraverso i capillari fenestrati che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei

liposomi pegilati dai vasi sanguigni e dell’ingresso e dell'accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di tipologia simile al KS. I

liposomi pegilati sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa permeabilità e da un sistema tampone acquoso interno, che contribuiscono a mantenere la doxorubicina cloridrato incapsulata durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione.

Le farmacocinetiche plasmatiche di Caelyx nell'uomo differiscono significativamente da quelle riportate in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m2 - 20 mg/m2) Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica lineare. Nell’intervallo compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 Caelyx è caratterizzato da una farmacocinetica non lineare. La doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione da 700 a 1-100 l/m2) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 l/h/m2). Il profilo farmacocinetico di Caelyx indica, invece, che tale prodotto rimane confinato principalmente all'interno del volume plasmatico, e che la clearance della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilità della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale.

Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di Caelyx che rappresentano principalmente la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati (contenente il 90 % - 95 % della doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato.

Caelyx non deve essere utilizzato in maniera interscambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Farmacocinetica di popolazione

La farmacocinetica di Caelyx è stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando l’approccio della farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di Caelyx nell’intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 è descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine zero ed eliminazione di Michealis-Menten. La clearance intrinseca media di Caelyx era di 0,030 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,008 e 0,152 l/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione è stato 1,93 l/m2 (intervallo compreso tra 0,96 e 3,85 l/m2) approssimando il volume plasmatico. L’emivita apparente era compresa tra 24 e 231 ore, con una media di 73,9 ore.

Pazienti con tumore mammario

La farmacocinetica di Caelyx determinata in 18 pazienti con carcinoma mammario era simile alla farmacocinetica determinata in una più ampia popolazione di 120 pazienti con vari tumori. La clearance intrinseca media era di 0,016 l/h/m2  (intervallo di 0,008–0,027 l/h/m2), il volume di distribuzione medio era 1,46 l/m2  (intervallo 1,10 – 1,64 l/m2). L’emivita apparente media era di 71,5 ore (intervallo di 45,2 – 98,5 ore).

Pazienti con tumore ovarico

La farmacocinetica di Caelyx valutata in 11 pazienti con tumore ovarico è stata simile a quella determinata nella popolazione più vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media è stata di 0,021 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,009 e 0,041 l/h/m2) e il volume medio centrale di distribuzione è stata 1,95 l/m2 (intervallo compreso tra 1,67 e 2,40 l/m2). L’emivita apparente media è stata di 75,0 ore (intervallo compreso tra 36,1 e 125 ore).

Pazienti con KS-AIDS

La farmacocinetica plasmatica di Caelyx è stata valutata su 23 pazienti affetti da KS, a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri farmacocinetici di Caelyx (primariamente rappresentanti la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella tabella 8-

 

Tabella 8-           Parametri farmacocinetici in pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx

 

Media + Errore Standard

Parametro

20 mg/m2 (n=23)

Massima Concentrazione Plasmatica* (µg/ml)

Clearance Plasmatica (l/h/m2) Volume di Distribuzione (l/m2) AUC (µg/ml×h)

l1 emivita (ore)

l2 emivita (ore)

8,34 ± 0,49

0,041 ± 0,004

2,72 ± 0,120

590,00 ± 58,7

5,2 ± 1,4

55,0 ± 4,8

*Misurata al termine di una infusione di 30 minuti

 

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il profilo tossicologico di Caelyx negli studi per somministrazione ripetuta, condotti negli animali è molto simile a quello riportato per infusioni a lungo termine della doxorubicina cloridrato standard nell'uomo. Con Caelyx l’incapsulamento della doxorubicina cloridrato nei liposomi pegilati determina i seguenti effetti che hanno diversa intensità.

Cardiotossicità:
Studi condotti nel coniglio hanno dimostrato che la cardiotossicità di Caelyx è ridotta rispetto a quella indotta da formulazioni convenzionali di doxorubicina cloridrato.

Tossicità cutanea:
In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx su ratti e cani sono stati osservati a dosaggi clinicamente rilevanti, gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello studio sul cane l’incidenza e la gravità di queste lesioni sono state ridotte abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi. Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione endovenosa a lungo termine (vedere paragrafo 4.8).

Risposta anafilattoide:
Durante gli studi di tossicologia per dosi ripetute condotti sul cane, è stata osservata dopo la somministrazione di liposomi pegilati (placebo), una risposta acuta caratterizzata da ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di iperattività seguiti da ipoattività e letargia.
Una risposta simile, ma meno grave è stata riscontrata in cani trattati con Caelyx e doxorubicina standard.

La risposta ipotensiva è stata ridotta di intensità con un pre-trattamento a base di antistaminici. Tuttavia la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che hanno recuperato rapidamente dopo sospensione del trattamento.

Tossicità locale:
Studi di tollerabilità sottocutanea dimostrano che Caelyx, rispetto alla doxorubicina cloridrato standard, causa irritazioni locali o danni tissutali più lievi dopo un eventuale stravaso.

Mutagenicità e carcinogenicità:
Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx, è mutagena e carcinogenica. I liposomi placebo pegilati non sono né mutageni né genotossici.

Tossicità riproduttiva:
Caelyx dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina atrofia ovarica e testicolare di grado lieve-moderato. Calo del peso testicolare e ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi ripetute  0,25 mg/kg/die e nei cani è stata osservata, dopo somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi e un marcato calo della spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Nefrotossicità:
Uno studio ha mostrato che un’unica somministrazione endovenosa di Caelyx di oltre il doppio del dosaggio clinico determina tossicità renale nelle scimmie. La tossicità renale è stata osservata persino con singole somministrazioni a dosaggio inferiore di doxorubicina HCl in ratti e conigli. Poiché una valutazione globale sui pazienti dei dati di sicurezza successivi alla commercializzazione di Caelyx non ha suggerito una tendenza significativa di Caelyx in termini di nefrotossicità, i dati osservati nelle scimmie potrebbero non essere rilevanti per la valutazione del rischio nei pazienti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

-(2.[1,2.distearoil-sn-glicero(3)fosfossi]etilcarbamoil)--metossipoli(ossietilen)-40 sale di sodio (MPEG-DSPE) fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC) colesterolo ammonio solfato saccarosio istidina acqua per preparazioni iniettabili acido cloridrico sodio idrossido

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

20 mesi Dopo diluizione:

-   La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C.

-   Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Qualora non sia usato immediatamente, i tempi e le modalità di conservazione della soluzione diluita prima del suo utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore quando conservate a temperature comprese tra 2°C e 8°C.

-   I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino in vetro Tipo I, con tappo in bromobutile grigio siliconato e guarnizione in alluminio contenente un volume in grado di garantire 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg).
Caelyx è fornito in confezioni singole o da dieci flaconcini.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non utilizzare il prodotto se é presente del precipitato o altri tipi di particelle.

La soluzione di Caelyx deve essere maneggiata con cautela. É necessario l'uso di guanti. Se Caelyx viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Caelyx deve essere maneggiato ed eliminato nel rispetto delle normali precauzioni utilizzate per altri farmaci antitumorali in accordo alle normative locali.

Determinare la dose di Caelyx da somministrare (a seconda della dose consigliata e della superficie corporea del paziente). Prelevare il volume corretto di Caelyx mediante siringa sterile. Occorre operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Caelyx non contiene né conservanti né agenti batteriostatici. Prima della somministrazione, la dose corretta di Caelyx deve essere diluita in soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Per dosi < 90 mg, diluire Caelyx in 250 ml e per dosi  90 mg diluire Caelyx in 500 ml. Questo volume può essere somministrato in 60 o 90 minuti come specificato in paragrafo 4.2. L'uso di diluenti diversi della soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico, come per esempio alcool benzilico, può causare la precipitazione di Caelyx.

Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all'ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/ml). L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SP Europe Rue de Stalle 73 B - 1180 Bruxelles, Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione:
21 Giugno 1996 Data dell’ultimo rinnovo:
19 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/

Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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