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01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0�FORMA FARMACEUTICA
04.0�INFORMAZIONI CLINICHE
04.1�Indicazioni terapeutiche
04.2�Posologia e modo di somministrazione
04.3�Controindicazioni
04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5�Interazioni
04.6�Gravidanza ed allattamento
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine
04.8�Effetti indesiderati
04.9�Sovradosaggio
05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1�Proprietà farmacodinamiche
05.2�Proprietà farmacocinetiche
05.3�Dati preclinici di sicurezza
06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1�Eccipienti
06.2�Incompatibilità
06.3�Periodo di validità
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione
06.5�Natura e contenuto della confezione
06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0�



01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

CellCept 500�mg compresse.

02.0�COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ciascuna compressa contiene 500�mg di micofenolato mofetile.

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03.0�FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

CellCept compresse: compressa ovale color lavanda, incisa su un lato con la scritta "CellCept 500” e sull'altro lato con il logo della Casa farmaceutica.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

CellCept è indicato per la profilassi del rigetto acuto in pazienti che ricevono un allotrapianto renale, cardiaco o epatico in associazione con ciclosporina e corticosteroidi.

04.2�Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il trattamento con CellCept deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.

Utilizzo nel trapianto renale:

Adulti: la somministrazione di CellCept orale deve iniziare entro le prime 72 ore successive al trapianto. La dose raccomandata nei pazienti con trapianto renale è 1�g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2�g).

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni): la dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600�mg/m2 somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2�g al giorno). CellCept compresse deve essere prescritto solamente a pazienti con una superficie corporea maggiore di 1,5�m2, ad una dose di 1�g due volte al giorno (dose giornaliera di 2�g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questo gruppo di età rispetto agli adulti (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati), può essere richiesta temporaneamente una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento; in questi casi bisogna tener conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la severità della reazione.

Bambini (età inferiore a 2 anni): sono disponibili dati limitati di sicurezza ed efficacia in bambini con età inferiore a 2 anni. Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche; pertanto non è raccomandato l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età.

Utilizzo nel trapianto cardiaco:

Adulti: la somministrazione di CellCept orale deve iniziare entro i primi 5�giorni successivi al trapianto. La dose consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5�g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3�g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto cardiaco.

Utilizzo nel trapianto epatico:

Adulti: CellCept e.v. deve essere somministrato per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico; la somministrazione di CellCept orale inizierà subito dopo, quando può essere tollerato. La dose orale consigliata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5�g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3�g).

Bambini: non sono disponibili dati riguardanti pazienti pediatrici con trapianto epatico.

Somministrazione negli anziani (65 anni o più): per gli anziani è raccomandata la dose di 1�g somministrata 2 volte al giorno per i pazienti con trapianto renale e la dose di 1,5�g somministrata 2�volte al giorno per i pazienti con trapianto cardiaco o epatico.

Somministrazione in caso di alterazione della funzionalità renale: nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave alterazione cronica della funzionalità renale (filtrazione glomerulare <�25�ml·min‑1·1,73�m-2), ad eccezione dell'immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosaggi superiori a 1�g somministrato due volte al giorno. Il monitoraggio di questi pazienti deve essere accurato. Nei pazienti che presentano un ritardo nel funzionamento del rene dopo il trapianto non è necessario adattare la posologia (vedere sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con insufficienza renale cronica grave.

Somministrazione nei casi di grave alterazione della funzionalità epatica: non sono necessarie variazioni del dosaggio per i pazienti con trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico. Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.

Trattamento durante episodi di rigetto: l’MPA (acido micofenolico) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto di trapianto renale non provoca mutamenti nella farmacocinetica dell'MPA; non sono necessarie modificazioni del dosaggio o interruzioni della terapia con CellCept. Non ci sono motivi per l’aggiustamento del dosaggio di CellCept conseguentemente al rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica durante il rigetto di trapianto epatico.

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Sono state osservate reazioni allergiche a CellCept. Pertanto CellCept è controindicato in pazienti con ipersensibilità nei confronti del micofenolato mofetile o dell'acido micofenolico. Per le informazioni riguardanti l'uso in gravidanza e la necessità di utilizzare contraccettivi vedere sezione 4.6 Gravidanza ed allattamento.

04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di combinazione in cui sia compreso CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati). Il rischio sembra dipendere dall'intensità e dalla durata del trattamento, più che dall'uso di uno specifico prodotto. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV deve essere limitata tramite l'uso di indumenti protettivi e di creme solari ad alta protezione.

I pazienti trattati con CellCept devono essere informati circa la necessità di riferire immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, ematomi, sanguinamento o qualsiasi altra manifestazione di depressione midollare.

Un'inibizione eccessiva del sistema immunitario aumenta il rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche, infezioni fatali e sepsi (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).

I pazienti trattati con CellCept devono essere controllati per la neutropenia, che può essere collegata al CellCept stesso, a farmaci concomitanti, a infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con CellCept devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana nel primo mese di terapia, due volte al mese durante il secondo e il terzo mese e una volta al mese per il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (conta assoluta dei neutrofili < 1,3 x 103/ml) può essere opportuno interrompere o terminare CellCept.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con CellCept le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci, e che l'utilizzo di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione). Può essere utile la vaccinazione antiinfluenzale. Per la vaccinazione antiinfluenzale si deve fare riferimento alle linee guida nazionali.

Poichè CellCept è stato associato ad un’aumentata incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, CellCept deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattia grave attiva del sistema digerente.

CellCept è un inibitore dell'enzima Inosina Monofosfato Deidrogenasi (IMPDH). Perciò teoricamente deve esserne evitato l'utilizzo nei pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.

Si raccomanda di non somministrare CellCept insieme all'azatioprina, in quanto non esistono studi clinici a questo riguardo.

Tenendo conto dell'effetto della colestiramina nel ridurre significativamente l'AUC dell'MPA, la somministrazione contemporanea di CellCept con farmaci che interferiscono sulla circolazione enteroepatica richiede prudenza, in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Il rapporto rischio:beneficio di micofenolato mofetile in associazione con il tacrolimo non è stato stabilito (vedi anche la sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione)

04.5�Interazioni - [Vedi Indice]

Aciclovir: paragonata alla somministrazione singola, l’associazione di micofenolato mofetile e aciclovir porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze, cioè di MPAG e di aciclovir. Le modifiche nella farmacocintetica dell’MPAG (aumento dell’MPAG dell’8%) sono state minime e non sono state considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche di MPAG che quelle di aciclovir sono aumentate in presenza di disfunzione renale, è possibile che i due farmaci competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali, aumentando la concentrazione dei due farmaci.

Antiacidi a base di idrossido di magnesio e di alluminio: l'assorbimento del micofenolato mofetile è ridotto se somministrato con antiacidi.

Colestiramina: in seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5�g di micofenolato mofetile in soggetti sani precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4�g tre volte al giorno per 4�giorni, si è osservata una riduzione del 40% dell'AUC dell'MPA (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Deve essere usata prudenza nell’utilizzo concomitante in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica:dev’essere usata prudenza con i farmaci in grado di interferire con la circolazione enteroepatica in quanto l'efficacia di CellCept potrebbe venire diminuita.

Ciclosporina A: il micofenolato mofetile non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina A.

Diversi studi hanno dimostrato che la ciclosporina A riduce i livelli dell’AUC plasmatica dell’MPA del 19-38%, con una certa probabilità a causa di una inibizione della secrezione biliare che ha come conseguenza la riduzione del ricircolo enteroepatico. Comunque, poiché gli studi di efficacia sono stati eseguiti utilizzando CellCept in associazione a ciclosporina A e corticosteroidi, questi risultati non danno origine a modifiche relative alla dose raccomandata (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Ganciclovir: sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir e.v., e degli effetti conosciuti dell’alterazione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di CellCept (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione) e del ganciclovir, si prevede che la contemporanea somministrazione di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) darà origine ad un aumento della concentrazione di MPAG e di ganciclovir. Non si prevedono sostanziali modificazioni della farmacocinetica dell’MPA e non sono richiesti aggiustamenti della dose di CellCept. In pazienti con alterata funzionalità renale in cui vengono somministrati contemporaneamente CellCept e ganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni per la dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere controllati accuratamente.

Contraccettivi orali: la farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedi anche la sezione 5.2 Proprietà farmacocinetiche).

Trimetoprim/sulfametossazolo: non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell'MPA.

Tacrolimus:in pazienti sottoposti a trapianto renale: i pazienti con trapianto renale stabile che assumono Ciclosporina e CellCept (alla dose di 1�g due volte al giorno), hanno mostrato un aumento di circa il 30% nell'AUC plasmatica dell’MPA e una diminuzione del 20% circa nell'AUC plasmatica dell’MPAG quando la Ciclosporina è stata sostituita da Tacrolimus. La Cmax dell’MPA non è stata modificata, mentre la Cmax dell’MPAG è stata ridotta di circa il 20%. Il meccanismo di questo fenomeno non è ben compreso. L'aumentata secrezione biliare dell’MPAG, associata all'aumento del ricircolo entero-epatico dell'MPA, può essere parzialmente responsabile del fenomeno, poiché l'incremento della concentrazione di MPA associato alla somministrazione di Tacrolimus è stato più pronunciato nelle porzioni terminali del profilo concentrazione-tempo (4-12 ore dopo il dosaggio). In un differente studio con pazienti con trapianto renale è stato dimostrato che la concentrazione di Tacrolimus non sembra essere alterata da CellCept.

In pazienti sottoposti a trapianto epatico: sono disponibili dati di farmacocinetica molto limitati sull’AUC dell’MPA in pazienti sottoposti a trapianto epatico trattati con CellCept in combinazione con Tacrolimus. In uno studio pianificato per valutare l’effetto di CellCept sulla farmacocinetica del Tacrolimus in pazienti con trapianto epatico stabile, l’AUC del Tacrolimus è aumentata di circa il 20% quando sono state somministrate dosi multiple di CellCept (1,5�g due volte al giorno) a pazienti trattati con Tacrolimus.

Altre interazioni: la somministrazione contemporanea di probenecid e micofenolato mofetile nella scimmia triplica l'AUC plasmatica dell'MPAG. Anche altri farmaci, di cui è nota l'eliminazione renale, possono competere con l'MPAG aumentando così le concentrazioni plasmatiche dell'MPAG o dell'altra sostanza che viene secreta attraverso i tubuli renali.

Vaccini vivi: vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con una risposta immunitaria alterata. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccino potrebbe essere diminuita (vedi anche la sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).



04.6�Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

La somministrazione di CellCept a femmine di ratto e coniglio gravide, durante l'organogenesi, ha portato a effetti collaterali sullo sviluppo fetale (tra cui malformazioni) (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Poichè mancano studi adeguati e ben controllati su donne incinte, si raccomanda di prescrivere CellCept in gravidanza soltanto se il potenziale beneficio terapeutico è superiore al rischio potenziale per il feto.

Prima di iniziare una terapia con CellCept accertarsi che il test di gravidanza risulti negativo. Le pazienti devono essere invitate a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

La terapia con CellCept richiede l'uso di un contraccettivo efficace prima dell'inizio della terapia, per la sua intera durata e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia (vedi sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).

Studi sul ratto indicano che il micofenolato mofetile passa nel latte materno. Non è noto se ciò avviene anche nella donna. Poiché il micofenolato mofetile può dare serie reazioni avverse nei lattanti, si deve o interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con CellCept, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati svolti studi a riguardo. Il profilo farmacodinamico e le reazioni avverse riportate fanno ritenere improbabile un tale effetto.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse evidenziate negli studi clinici:

Le principali reazioni avverse associate alla somministrazione di CellCept in combinazione con ciclosporina e i corticosteroidi comprendono diarrea, leucopenia, sepsi e vomito; inoltre vi è un aumento della frequenza di certi tipi di infezione (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

Neoplasie:

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva di associazione che comprende CellCept sono maggiormente a rischio per quanto riguarda lo sviluppo di linfomi e di altri tumori maligni, soprattutto della pelle (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego). Patologie linfoproliferative o linfomi si sono sviluppati nello 0,6% dei pazienti che hanno assunto CellCept (alla dose giornaliera di 2 o 3�g) in combinazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2�g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno 1 anno. Tumori della pelle non-melanoma sono occorsi nel 3,6% dei pazienti; altri tipi di neoplasie si sono verificati nell’1,1% dei pazienti. I dati di sicurezza relativi a 3�anni di trattamento nei pazienti con trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativamente all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad 1 anno. I pazienti con trapianto epatico sono stati seguiti per almeno 1 anno ma per meno di 3 anni.

Infezioni opportunistiche:

Tutti i pazienti trapiantati hanno un rischio aumentato di infezioni opportunistiche; il rischio aumenta con la carica immunosoppressiva totale (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Le infezioni opportunistiche più frequenti in pazienti trattati con CellCept (alla dose di 2 o 3�g giornalieri) in associazione con altri immunosoppressori all’interno di studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2�g giornalieri), cardiaco ed epatico seguiti per almeno un anno sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da CMV e l’Herpes simplex. La proporzione di pazienti con viremia/sindrome da CMV era del 13,5%.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni):

In uno studio clinico che ha arruolato 92 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni a cui era stato somministrato micofenolato mofetile per via orale alla dose di 600�mg/m2 due volte al giorno, il tipo e la frequenza di reazioni avverse al farmaco sono stati in generale simili a quelli osservati in pazienti adulti a cui è stato somministrato CellCept 1�g due volte al giorno, con l’eccezione che i pazienti pediatrici hanno mostrato una maggior frequenza di diarrea, sepsi, leucopenia e anemia.

Pazienti anziani (³ 65 anni):

I pazienti anziani (³ 65 anni) sono generalmente a maggior rischio di sviluppare reazioni avverse al farmaco a causa dell’immunosoppressione. I pazienti anziani che ricevono CellCept come parte di un regime immunosoppressivo di combinazione, sono a maggior rischio di sviluppare alcuni tipi di infezioni (inclusa la malattia invasiva tissutale da citomegalovirus) e forse emorragie gastrointestinali ed edema polmonare, rispetto a individui più giovani.

Altre reazioni avverse al farmaco:

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse al farmaco, più o meno probabilmente correlate all’assunzione di CellCept, segnalate nel 10% o più e tra 1 e meno del 10% dei pazienti trattati con CellCept negli studi clinici controllati in pazienti con trapianto renale (dati relativi alla dose di 2�g giornalieri), cardiaco ed epatico.

Reazioni avverse al farmaco più o meno probabilmente correlate all’assunzione di CellCept riportate nei pazienti trattati con CellCept negli studi clinici nel trapianto renale, cardiaco ed epatico quando usato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi

Apparato e/o Sistema

Reazioni avverse al farmaco

Organismo in generale

³10%

Sepsi

1-<10%

Moniliasi, infezione, febbre, brividi, malessere, cefalea, sindrome influenzale, dolore, astenia, perdita di peso, edema

Sangue e sistema linfatico

³10%

Leucopenia, trombocitopenia, anemia

1-<10%

Pancitopenia, leucocitosi

Apparato Renale e Urogenitale

³10%

Infezioni delle vie urinarie

1-<10%

Moniliasi vaginale, alterazione della funzionalità renale, aumento della creatinina, aumento della BUN

Apparato Cardiovascolare

³10%

-

1-<10%

Ipotensione, ipertensione, tachicardia, vasodilatazione

Metabolismo e nutrizione

³10%

-

1-<10%

Iperpotassiemia, acidosi, ipopotassiemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, ipercolesterolemia, gotta, iperlipemia, aumento della fosfatasi alcalina, iperglicemia, ipofosfatemia, iperuricemia, aumento della lattico deidrogenasi

Apparato Gastroenterico

³10%

Moniliasi, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale

1-<10%

Emorragia gastrointestinale, peritonite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, colite, infezione, ileo, stomatite, gastrite, gastroenterite, anoressia, esofagite, dispepsia, costipazione, flatulenza, eruttazioni

Fegato

³10%

-

1-<10%

Epatite, ittero, bilirubinemia, aumento degli enzimi

Apparato Respiratorio

³10%

-

1-<10%

Polmonite, infezione, moniliasi, dispnea, sinusite, bronchite, faringite, effusioni pleuriche, aumento della tosse, rinite

Cute ed annessi

³10%

Herpes simplex, Herpes zoster

1-<10%

Carcinoma, moniliasi, dermatite da funghi, acne, rash, alopecia, ipertrofia cutanea, neoplasia benigna

Sistema Nervoso

³10%

-

1-<10%

Convulsioni, depressione, confusione, agitazione, ansia, ipertonia, vertigini, alterazioni del pensiero, tremore, parestesia, insonnia, sonnolenza

Apparato Muscolo-scheletrico

³10%

-

1-<10%

Miastenia, artralgia

Organi sensoriali

³10%

-

1-<10%

Disgeusia

Nota: negli studi di fase III per la prevenzione del rigetto nel trapianto renale, cardiaco ed epatico, sono stati trattati, rispettivamente, 501 (2�g di CellCept al giorno), 289 (3�g di CellCept al giorno) e 277 (2�g e.v./3�g orali di CellCept al giorno) pazienti.

I seguenti effetti indesiderati comprendono le reazioni avverse che si sono verificate nell’esperienza post marketing:

La tipologia delle reazioni avverse al farmaco riportate successivamente alla commercializzazione di CellCept sono simili a quelle rilevate durante gli studi clinici controllati nel trapianto renale, cardiaco ed epatico. Le reazioni avverse al farmaco addizionali sono riportate di seguito.

Apparato gastroenterico: colite (compresa la colite da CMV), pancreatite, casi isolati di atrofia dei villi intestinali.

Disordini correlati all’immunosoppressione: infezioni a rischio per la vita, comprese meningiti, endocarditi infettive, tubercolosi e l’infezione da micobatteri atipici. Sono stati riportati alcuni casi di agranulocitosi. In alcuni pazienti è stata riportata neutropenia; si consiglia pertanto un regolare monitoraggio dei pazienti che assumono CellCept (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego).

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Nell'uomo non è stata riportata alcuna esperienza di sovradosaggio da micofenolato mofetile.

Non si ritiene che l’emodialisi sia in grado di rimuovere quantità clinicamente rilevanti di MPA o MPAG. Interferendo con la circolazione enteroepatica, i farmaci che sequestrano gli acidi biliari, come la colestiramina, diminuiscono l’AUC dell’MPA.

05.0�PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: immunosoppressori, codice ATC: L04AA06

Il micofenolato mofetile è l'estere 2-morfolinoetilico dell'MPA. L'MPA è un inibitore potente, selettivo, non-competitivo e reversibile della inosina-monofosfato-deidrogenasi; esso inibisce, senza essere incorporato nel DNA, la sinteside novo del nucleotide guanosinico. Poiché la sinteside novo delle purine è indispensabile per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il meccanismo di riutilizzazione delle purine, l'MPA esercita un maggiore effetto citostatico sui linfociti che su altre cellule.

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

In seguito a somministrazione orale, il micofenolato mofetile viene assorbito in modo rapido ed esteso e trasformato completamente, mediante un processo metabolico presistemico, nella sua forma attiva MPA. Come dimostrato dalla soppressione del rigetto acuto dopo trapianto renale, l’attività immunosoppressiva di CellCept è correlata alla concentrazione dell’MPA. In base all’AUC dell’MPA, la biodisponibilità media del micofenolato mofetile, somministrato per via orale, è del 94% rispetto al micofenolato mofetile somministrato per via endovenosa. L’assunzione di cibo non ha mostrato avere alcun effetto sull’assorbimento del micofenolato mofetile (AUC dell’MPA), somministrato alla dose di 1,5�g due volte al giorno a pazienti con trapianto renale. Tuttavia la Cmax dell’MPA era diminuita del 40% in presenza di cibo. Il micofenolato mofetile non può essere sistematicamente dosato nel plasma dopo somministrazione orale. L’MPA alle concentrazioni clinicamente rilevanti è legato per il 97% all’albumina plasmatica.

Come conseguenza del circolo enteroepatico, si osservano di solito aumenti secondari della concentrazione plasmatica dell'MPA a circa 6-12 ore dopo somministrazione del farmaco. L'associazione di colestiramina (4�g tre volte al giorno) porta ad una riduzione dell'AUC dell'MPA di circa il 40%, indicando l’importanza del circolo enteroepatico.

L'MPA viene metabolizzato principalmente dalla glucoroniltransferasi in glucuronide fenolico dell'MPA (MPAG), non farmacologicamente attivo.

Una quantità minima viene eliminata con l’urina in forma di MPA (<1% della dose). La somministrazione orale di micofenolato mofetile radiomarcato dà luogo ad un recupero totale della dose somministrata, con il 93% della dose recuperata nell’urina ed il 6% recuperata nelle feci. La maggior parte (circa 87%) della dose somministrata viene escreta con l’urina come MPAG.

Alle concentrazioni clinicamente utilizzate, l’MPA e l’MPAG non sono eliminati attraverso l’emodialisi. Tuttavia per concentrazioni plasmatiche di MPAG elevate (maggiori di 100� mg/ml) sono eliminate piccole quantità di MPAG.

Nel periodo immediatamente successivo al trapianto (meno di 40 giorni dopo il trapianto) i pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico avevano l’AUC media dell’MPA inferiore di circa il 30% e la Cmax inferiore di circa il 40% rispetto ai valori osservati molto tempo dopo il trapianto (3‑6�mesi dopo il trapianto).

Alterazione della funzionalità renale:

In uno studio con dose unica (6 soggetti/gruppo) l'AUC media della concentrazione plasmatica dell’MPA nei pazienti con grave disfunzione renale cronica (filtrazione glomerulare <�25�ml·min‑1·1,73�m-2) era del 28 - 75% superiore rispetto alle medie registrate nei volontari sani o in pazienti con disfunzione renale meno grave. Tuttavia, dopo somministrazione di una dose unica, l’AUC media dell’MPAG era superiore di 3 - 6 volte nei soggetti con grave disfunzione renale rispetto ai soggetti con disfunzione renale meno grave o ai volontari sani. Ciò è in accordo con l’eliminazione renale nota dell’MPAG. Non ci sono studi sulla somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile nei pazienti con disfunzione renale cronica grave. Non sono disponibili dati riguardanti pazienti con trapianto cardiaco o epatico affetti da disfunzione renale cronica grave.

Ripresa ritardata della funzione renale:

Nei pazienti in cui l’organo renale trapiantato inizia a funzionare con ritardo, l’AUC0-12 media dell’MPA era paragonabile ai valori registrati nei pazienti in cui le funzioni dell’organo trapiantato si instaurano senza ritardo e l’area sottesa alla curva della concentrazione plasmatica media dell’MPAG (AUC0-12) era superiore di 2 -3 volte. Si potrebbe verificare un aumento transitorio della frazione libera e concentrazione dell'MPA plasmatico nei pazienti con funzionalità ritardata dell'organo trapiantato. Non sembra essere necessario alcun aggiustamento della dose di CellCept.

Alterazione della funzionalità epatica:

Nei volontari affetti da cirrosi alcolica, l’alterazione del parenchima epatico non ha influenzato di molto i processi epatici di glucuronazione dell’MPA. Gli effetti di una patologia epatica su questo processo dipendono probabilmente dalla particolare patologia. Tuttavia una patologia epatica con danno soprattutto alle vie biliari, come per esempio la cirrosi biliare primaria, può avere un effetto differente sul metabolismo del farmaco.

Bambini e adolescenti (di età compresa tra 2 e 18 anni):

I parametri farmacocinetici sono stati valutati in 49 pazienti pediatrici con trapianto renale trattati con 600�mg/m2 di micofenolato mofetile per via orale due volte al giorno. Con questa dose sono stati raggiunti valori di AUC dell’MPA simili a quelli osservati nei pazienti adulti con trapianto renale trattati con CellCept ad una dose di 1�g due volte al giorno immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo. I valori di AUC dell’MPA nei diversi gruppi di età erano simili immediatamente dopo il trapianto e nel periodo successivo.

Pazienti anziani (65 anni o più):

Il comportamento farmacocinetico di CellCept nell'anziano non è stato formalmente valutato.

Contraccettivi orali:

La farmacocinetica dei contraccettivi orali non è stata influenzata dalla somministrazione contemporanea di CellCept (vedi anche la sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione). Uno studio sulla somministrazione contemporanea di CellCept (1�g due volte al giorno) e associazioni di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo (da 0,02�mg a 0,04�mg) e levonorgestrel (da 0,05�mg a 0,15�mg), desogestrel (0,15�mg) o gestoden (da 0,05�mg a 0,10�mg), condotto in 18 donne non sottoposte a trapianto (che non ricevevano altri immunosoppressori) nell’arco di 3 cicli mestruali consecutivi non ha mostrato nessuna influenza clinicamente rilevante di CellCept sull’azione soppressiva dell’ovulazione da parte dei contraccettivi orali. I livelli sierici di LH, FSH e progesterone non sono stati influenzati in modo significativo.

05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Nei modelli sperimentali il micofenolato mofetile non si è mostrato cancerogeno. La dose massima testata negli studi di carcinogenesi sugli animali comportava un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 2-3 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto renale trattati alla dose raccomandata di 2�g/die e un’esposizione sistemica (AUC o Cmax) di circa 1,3 - 2 volte rispetto a quanto osservato in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati alla dose raccomandata di 3�g/die.

Due saggi di genotossicità (il saggioin vitro sul linfoma nel topo e il testin vivo sui micronuclei midollari nel topo) hanno mostrato che il micofenolato mofetile può causare aberrazioni cromosomiche. Questi effetti possono essere messi in relazione all’attività farmacodinamica, in particolare all’inibizione della sintesi nucleotidica nelle cellule sensibili. Altri testin vitro per la valutazione della mutazione genica non hanno mostrato attività genotossica.

In dosi orali fino a 20�mg·kg-1·die-1 il micofenolato mofetile non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di 2-3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di 1,3 - 2 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In uno studio di fertilità e riproduzione condotto su ratti femmine, dosi orali di 4,5�mg·kg-1·die-1, anche se non tossiche per la madre, hanno causato malformazioni nei nati della prima generazione (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo). Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Non erano evidenti alcuni effetti sulla fertilità e sulla riproduzione nelle femmine della prima generazione o in quelle della generazione successiva.

Negli studi di teratologia nei ratti e nei conigli l’assorbimento e le malformazioni fetali si sono riscontrate nel ratto alla dose di 6�mg·kg-1·die-1 (compresi anoftalmia, mancanza della mandibola e idrocefalo) e nel coniglio alla dose di 90�mg·kg-1·die-1 (comprese anomalie cardiovascolari e renali, quali ectopia cardiaca ed ectopia renale, ernie diaframmatiche e ombelicali), in assenza di tossicità per la madre. Questa dose ha comportato un’esposizione sistemica di circa 0,5 volte o meno quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale e un’esposizione sistemica di circa 0,3 volte quella osservata in clinica utilizzando la dose raccomandata di 3�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco.

Fare riferimento alla sezione 4.6 Gravidanza ed allattamento.

Negli studi tossicologici condotti con micofenolato mofetile nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, gli organi principalmente colpiti sono stati il sistema ematopoietico e quello linfoide. Questi effetti si sono verificati per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando la dose raccomandata di 2�g/die nei pazienti sottoposti a trapianto renale. Nel cane sono stati osservati effetti collaterali gastrointestinali per livelli di esposizione equivalenti o inferiori a quelli osservati in clinica utilizzando le dosi raccomandate. Nella scimmia alle dosi più elevate (per livelli di esposizione sistemica equivalenti o maggiori rispetto a quelli osservati nella clinica) si sono inoltre osservati effetti collaterali gastrointestinali e renali comportanti disidratazione. Il profilo di tossicità del micofenolato mofetile negli studi sperimentali sembra essere compatibile con gli effetti collaterali degli studi clinici sull'uomo, i quali attualmente forniscono dati di tollerabilità più rilevanti per i pazienti (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati).

06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

Gli eccipienti di CellCept compresse sono: cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone (K-90), carbossimetilcellulosa sodica reticolata e magnesio stearato. Il film di rivestimento contiene idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, biossido di titanio (E171), polietilenglicole 400, indigotina (E132) e ossido di ferro rosso (E172).

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperature non superiori ai 30°C. Tenere nell’imballaggio esterno.

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

CellCept 500�mg compresse: ���� 1 scatola contiene 50 compresse (in blister da 10 compresse)

1 scatola contiene 150 compresse (in blister da 10 compresse)

06.6�Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Poiché il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, non rompere le compresse di CellCept.

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Roche Registration Limited

40 Broadwater Road

Welwyn Garden City

Hertfordshire

AL7 3AY

Regno Unito

08.0�NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/96/005/002 CellCept (50 compresse) Cod. AIC N. 029796024

EU/1/96/005/004 CellCept (150 compresse)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0�DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

3 maggio 2001

xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0� - [Vedi Indice]

Maggio 2002



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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