CLIVARINA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CLIVARINA 1.750 U.I./0,25 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo CLIVARINA 4.200 U.I./0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo CLIVARINA 6.300 U.I./0,9 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo CLIVARINA 42.000 U.I.
soluzione iniettabile per uso sottocutaneo B01AB08 REVIPARINA SODICA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Clivarina 1.750 U.I./0,25 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo  Una siringa preriempita contiene: Principio attivo: Reviparina sodica 1.750 U.I.
aXa Clivarina 4.200 U.I./0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo  Una siringa preriempita contiene: Principio attivo: Reviparina sodica 4.200 U.I.
aXa Clivarina 6.300 U.I./0,9 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo .
Una siringa preriempita contiene: Principio attivo: Reviparina sodica 6.300 U.I.
aXa Clivarina 42.000 U.I./6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo  Un flacone da 6 ml di soluzione contiene: Principio attivo: Reviparina sodica 42.000 U.I.
aXa (eparina a basso peso molecolare ottenuta da eparina sodica estratta da mucosa intestinale porcina; peso molecolare medio 3.900 D).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo. 1

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Profilassi e terapia della malattia tromboembolica venosa e arteriosa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Profilassi della trombosi venosa profonda: Chirurgia generale La dose usuale è 1.750 U.I.
aXa per via sottocutanea 2.4 ore prima dell'intervento e 1.750 U.I.
aXa per via sottocutanea una volta al giorno per 7.10 giorni o per tutto il periodo a rischio. Pazienti a rischio tromboembolico maggiore ed in chirurgia ortopedica La prevenzione è ottenuta con una iniezione giornaliera da 0,6 ml di reviparina sodica (4.200 U.I.
aXa) per via sottocutanea.
In chirurgia ortopedica si effettua una prima iniezione da 0,6 ml (4.200 U.I.
aXa) per via sottocutanea fino a 12 ore prima dell'intervento.
Successivamente 0,6 ml (4.200 U.I.
aXa) per via sottocutanea una volta al giorno per almeno 10 giorni o per tutto il periodo a rischio. Trattamento della malattia tromboembolica venosa: Nel trattamento acuto della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, posologia fissa giornaliera di reviparina sodica 175 U.I.
aXa pro kg di peso da ripartirsi in 2 iniezioni sottocutanee nelle 24 ore per 5.10 giorni consecutivi. Prevenzione degli eventi acuti in angioplastica coronarica transluminale percutanea (PTCA): Reviparina sodica 7.000 U.I.
aXa (1 ml) in bolo (attraverso il catetere femorale) prima della procedura, seguita da 10.500 U.I.
aXa (1,5 ml) per infusione venosa in 24 ore. Tecnica di iniezione sottocutanea L'iniezione deve essere praticata nel tessuto sottocutaneo della cintura addominale anterolaterale e posterolaterale, alternando il lato destro ed il lato sinistro.
L’ago deve essere introdotto interamente, deve essere inserito e rimosso perpendicolarmente e non tangenzialmente nello spessore di una plica cutanea 2 realizzata tra il pollice e l’indice dell’operatore.
La plica deve essere mantenuta per tutta la durata dell’iniezione. Il volume residuo della siringa pronta è dovuto al procedimento di fabbricazione e ne è stato tenuto conto in corso di riempimento.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

L’anestesia loco-regionale per procedure di chirurgia elettiva è controindicata in quei pazienti che ricevono eparina per motivazioni diverse dalla profilassi. Anamnesi positiva per trombocitopenia con reviparina (vedi anche "Precauzioni per l’uso"). Manifestazioni o tendenze emorragiche legate a disturbi dell'emostasi, ad eccezione delle coagulopatie da consumo non legate ad eparina. Lesioni organiche a rischio di sanguinamento. Endocardite infettiva acuta (ad eccezione di quelle relative a protesi meccaniche).
Accidenti cerebrovascolari emorragici. Ipersensibilità ai componenti o sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Clivarina è controindicata nei bambini, in gravidanza e durante l’allattamento (vedi anche “Gravidanza e allattamento”). Controindicazioni relative: associazione con ticlopidina, con salicilati o FANS, con antiaggreganti piastrinici (dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc.).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Trombocitopenia da eparina La trombocitopenia è una complicazione ben conosciuta della terapia con eparina e può comparire da 4 a 10 giorni dopo l’inizio del trattamento, ma anche prima in caso di precedente trombocitopenia da eparina.
Nel 10 al 20% dei pazienti può comparire precocemente una lieve trombocitopenia (conta piastrinica maggiore di 100,000/mm3), che può restare stabile o regredire, anche se la somministrazione di eparina è continuata. In alcuni casi si può invece determinare una forma più grave (trombocitopenia da eparina di II tipo), immunomediata caratterizzata dalla formazione di anticorpi contro il complesso eparina-fattore piastrinico 4.
In questi pazienti si possono sviluppare nuovi trombi associati con trombocitopenia, derivanti dall’irreversibile aggregazione di piastrine indotta dall’eparina, la cosiddetta “sindrome del trombo bianco”.
Tale 3 processo può portare a gravi complicazioni tromboemboliche come necrosi cutanea, embolia arteriosa delle estremità, infarto miocardico, embolia polmonare, stroke e a volte morte.
Perciò la somministrazione di eparina a basso peso molecolare dovrebbe essere interrotta oltre che per comparsa di piastrinopenia, anche se il paziente sviluppa una nuova trombosi o un peggioramento di una trombosi precedente.
La prosecuzione della terapia anticoagulante, per la trombosi causa del trattamento in corso o per una nuova comparsa o peggioramento della stessa, andrebbe intrapresa, dopo sospensione dell’eparina, con un anticoagulante alternativo.
E’ rischiosa in questi casi l’immediata introduzione della terapia anticoagulante orale (sono stati descritti casi di peggioramento della trombosi). Quindi una trombocitopenia di qualunque natura deve essere attentamente monitorata.
Se la conta piastrinica scende al di sotto di 100,000/mm3, o se si verifica trombosi ricorrente, l’eparina a basso peso molecolare deve essere sospesa. Una conta piastrinica andrebbe valutata prima del trattamento e di seguito due volte alla settimana per il primo mese in caso di somministrazioni protratte. Nei pazienti sottoposti ad anestesia spinale o peridurale, ad analgesia epidurale o a puntura lombare, la profilassi con basse dosi di eparina a basso peso molecolare può essere raramente associata con ematomi spinali o epidurali che possono portare a paralisi di durata prolungata o permanente.
Il rischio è aumentato dall’uso di cateteri peridurali a permanenza per infusione continua, dall’assunzione concomitante di farmaci che influenzano l’emostasi come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell’aggregazione piastrinica o gli anticoagulanti, da traumi o da punture spinali ripetute, dalla presenza di un sottostante disturbo della emostasi e dalla età avanzata.
La presenza di uno o più di questi fattori di rischio dovrà essere attentamente valutata prima di procedere a questo tipo di anestesia/analgesia, in corso di profilassi con eparine a basso peso molecolare. Di regola l’inserimento del catetere spinale deve essere effettuato dopo almeno 8.
12 ore dall’ultima somministrazione di eparina a basso peso molecolare a dosi profilattiche.
Dosi successive non dovrebbero essere somministrate prima che siano trascorse almeno 2.4 ore dall’inserimento o dalla rimozione del catetere, ovvero ulteriormente ritardate o non somministrate nel caso di aspirato emorragico durante il posizionamento iniziale dell’ago spinale o epidurale.
La rimozione di un catetere epidurale “a permanenza” dovrebbe essere fatta alla massima distanza possibile 4 dalla ultima dose eparinica profilattica (8.12 ore circa) eseguita in corso di anestesia. Qualora si decida di somministrare eparina a basso peso molecolare prima o dopo di un’anestesia peridurale o spinale, si deve prestare estrema attenzione e praticare un frequente monitoraggio per individuare segni e sintomi di alterazioni neurologiche come: dolore lombare, deficit sensoriale e motorio (intorpidimento e debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione vescicale o intestinale.
Il personale infermieristico dovrebbe essere istruito ad individuare questi segni e sintomi.
I pazienti dovrebbero essere istruiti ad informare immediatamente il personale medico o infermieristico se si verifica uno qualsiasi dei suddetti sintomi. Se si sospettano segni o sintomi di ematoma epidurale o spinale, deve essere formulata una diagnosi immediata ed iniziato un trattamento che comprenda la decompressione del midollo spinale. ATTENZIONE: Clivarina non va somministrata per via intramuscolare. Da usare con precauzione in caso di insufficienza epatica, insufficienza renale, ipertensione arteriosa, anamnesi di ulcera gastrointestinale o di tutte le altre lesioni organiche suscettibili di sanguinamento o di malattie vascolari della corioretina. Da usare con precauzione nel periodo postoperatorio a seguito di chirurgia cerebrale o del midollo spinale. Le eparine a basso peso molecolare differiscono per il metodo impiegato nella produzione, nel peso molecolare e nella attività specifica.
Si raccomanda pertanto di non passare da un principio attivo all’altro durante il trattamento. Non essendo al momento disponibili dati nell’impiego a lungo termine, non si può escludere l’evenienza di osteoporosi in seguito ad uso prolungato. Puntura lombare: nel caso si preveda di dover effettuare un’anestesia peridurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con Clivarina almeno 12 ore prima dell’anestesia.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Associazioni sconsigliate: 5 Acido acetilsalicilico e altri salicilati (per via generale) Aumento del rischio di emorragia (inibizione della funzione piastrinica ed aggressione della mucosa gastroduodenale da salicilati). Utilizzare altre sostanze per un effetto antalgico o antipiretico. FANS (per via generale) Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica e aggressione della mucosa gastroduodenale da farmaci antinfiammatori non steroidei). Se non è possibile evitare l'associazione, istituire un'attenta sorveglianza clinica e biologica. Ticlopidina Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica da ticlopidina). E' sconsigliata l'associazione a forti dosi di eparina. L'associazione a basse dosi di eparina (eparinoterapia preventiva) richiede un'attenta sorveglianza clinica e biologica. Altri antiaggreganti piastrinici (clopidogrel, dipiridamolo, sulfinpirazone, ecc.) Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Associazioni che necessitano di precauzioni d'uso: Anticoagulanti orali Potenziamento dell’azione anticoagulante.
L’eparina falsa il dosaggio del tasso di protrombina. Al momento della sostituzione dell'eparina con gli anticoagulanti orali: a) rinforzare la sorveglianza clinica; b) per controllare l’effetto degli anticoagulanti orali effettuare il prelievo prima della somministrazione di eparina, nel caso questa sia discontinua o, di preferenza, utilizzare un reattivo non sensibile all’eparina. Glucocorticoidi (via generale) 6 Aggravamento del rischio emorragico proprio della terapia con glucocorticoidi (mucosa gastrica, fragilità vascolare), a dosi elevate o in trattamento prolungato superiore a dieci giorni. L'associazione deve essere giustificata; potenziare la sorveglianza clinica. Destrano (via parenterale) Aumento del rischio emorragico (inibizione della funzione piastrinica). Adattare la posologia dell’eparina in modo da non superare una ipocoagulabilità superiore a 1,5 volte il valore di riferimento, durante l'associazione e dopo la sospensione di destrano.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna azione teratogena o fetotossica.
Allo stato attuale, la casistica clinica trattata in gravidanza, di cui si conosca l’evoluzione, è ancora limitata.
Non vi sono dati conclusivi sul passaggio della barriera placentare e l’escrezione nel latte materno di reviparina sodica.
Per misura precauzionale, l’uso del prodotto in gravidanza o durante l’allattamento risulta sconsigliato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non vi sono presupposti per interferenze negative su tali capacità.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Molto raramente sono stati riportati casi di ematomi spinali o epidurali in associazione con l’uso profilattico dell’eparina in corso di anestesia spinale o peridurale o di puntura lombare. Gli ematomi hanno causato diversi gradi di alterazione neurologica compresa paralisi prolungata o permanente (vedi Sezione 4.4). Manifestazioni emorragiche di entità limitata e prevalentemente legata a preesistenti fattori di rischio, quali lesioni organiche con tendenza emorragica, oppure ad effetti iatrogeni (vedi anche "Controindicazioni" ed "Interazioni"). Rari casi di trombocitopenia a volte gravi (vedi anche "Precauzioni d’uso"). 7 Rari casi di necrosi cutanea, generalmente localizzati nel punto d'iniezione, osservati sia con le eparine classiche che con le eparine a basso peso molecolare.
Questi fenomeni sono preceduti dalla comparsa di porpora o di placche eritematose, infiltrate e doloranti, con o senza sintomi generali.
In questi casi è necessario sospendere immediatamente il trattamento. Eccezionalmente lievi ematomi nel punto di iniezione. Rare manifestazioni di allergia cutanea o generale.
In certi casi è stato necessario interrompere il trattamento. Aumento delle transaminasi. Generalmente l'attività anti-aldosteronica dell'eparina a basso peso molecolare non produce effetti clinicamente significativi.
Tuttavia, in pazienti con danno renale o diabete mellito, ipoaldosteronismo secondario associato ad acidosi metabolica ed iperkaliemia può intervenire come risultato dell'inibizione della sintesi aldosteronica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio accidentale per somministrazione di dosi massive di eparina a basso peso molecolare può produrre ipocoagulabilità e dunque aumentare il rischio di emorragia. Alle dosi convenzionali si possono osservare sanguinamenti minori o ematomi in sede di iniezione, tali da non richiedere interruzioni di trattamento. L’iniezione endovenosa lenta di protamina (solfato o cloridrato) come antidoto neutralizza completamente e immediatamente l'attività anticoagulante di Clivarina (attività anti-IIa) mentre l'attività anti-Xa viene neutralizzata solo in parte. Secondo l'opinione scientifica corrente, l'attività anti-Xa residua non è associata con incremento del rischio di emorragie. La dose di protamina da somministrare per via endovenosa è proporzionale alla dose iniettata di Clivarina: sono necessari 7 mg di protamina per antagonizzare 0,1 ml di Clivarina. E' necessario tenere presente l'emivita dell'eparina a basso peso molecolare durante il trattamento. 8

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Clivarina soluzione iniettabile contiene eparina sodica frazionata derivata da mucosa intestinale porcina in soluzione acquosa. Eparina a basso peso molecolare possiede una varietà di effetti biologici, clinicamente mostra significativi effetti sul processo di coagulazione.
L'eparina è una sostanza anticoagulante diretta ed interviene in diverse fasi della coagulazione sanguigna. In virtù della sua potente attività anti-Xa e comparativamente della debole attività anti-IIa, l'eparina a basso peso molecolare agisce principalmente sulle prime fasi della coagulazione.
Con reviparina sodica il quoziente di attività anti-Xa/anti-IIa è in vitro 3/5 (al confronto con eparina non frazionata il cui quoziente è 1). Il risultato è una marcata e prolungata attività antitrombotica.
Negli studi clinici Clivarina era associata a basso rischio di sanguinamenti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo iniezione sottocutanea di Clivarina i picchi di assorbimento sono raggiunti entro 3 ore, stabilizzandosi e iniziando a declinare a 4.6 ore dalla somministrazione.
L'emivita di eliminazione di Clivarina sottocutanea è circa 3 ore; non vi è una correlazione tra la dose, la clearance totale (18 ml/min.) ed il volume di distribuzione (circa 5 litri).
Il composto è escreto per la maggior parte con le urine.
I parametri farmacocinetici riferiti all'attività anti-Xa e anti-IIa sono virtualmente identici. Dopo somministrazione sottocutanea la biodisponibilità di Clivarina è circa il 95%, mentre per l'eparina non frazionata ammonta solo a circa il 15.30%.
Studi in volontari sani non hanno mostrato una variazione interindividuale della biodisponibilità.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicità acuta della reviparina somministrata per via parenterale è bassa.
La minima dose tossica per somministrazione endovenosa era di 316 mg/kg nel ratto e di 825 mg/kg nel topo.
Per somministrazione sottocutanea ed intraperitoneale tale dose era inferiore a 1000 mg/kg e pari alla minima dose testata. La DL50 era > 1500 mg/kg di peso corporeo. 9 La tossicità sistemica della reviparina dopo somministrazioni ripetute (emorragie ed effetti secondari) è essenzialmente legata alle sue proprietà farmacologiche e deriva dalle sue pronunciate proprietà anticoagulanti.
Le dosi sperimentali non tossiche per effetti sistemici sono comprese fra 4 e 16 mg/kg/die nel ratto e fra 40 e 90 mg/kg nel cane per somministrazione sottocutanea per 4 settimane o compresa fra 5 e 25 mg/kg nel ratto e fra 20 e 40 mg/kg nel cane per somministrazione endovenosa per 26 settimane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

 Siringhe preriempite Acqua per preparazioni iniettabili, sodio cloruro, sodio idrossido  Flacone 42.000 U.I./6 ml Acqua per preparazioni iniettabili, alcol benzilico, sodio idrossido.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

L’eparina tende a formare sali ed a precipitare con tutte le basi organiche, specialmente in presenza di ammonio quaternario. Le eparine sono in grado di legarsi a farmaci ad attività alcalina, per esempio chinino, ed attenuarne l’efficacia.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. Flacone 42.000 U.I./6 ml : dopo apertura, conservare il flacone in frigorifero ed utilizzare il prodotto entro 7 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare il prodotto a temperature inferiori a 30°C. Flacone 42.000 U.I./6 ml : dopo apertura, conservare il flacone in frigorifero.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

10 − Astuccio contenente 10 siringhe preriempite in vetro da 1.750 U.I.
aXa di reviparina sodica/0,25 ml − Astuccio contenente 10 siringhe preriempite in vetro da 4.200 U.I.
aXa di reviparina sodica/0,6 ml − Astuccio contenente 10 siringhe preriempite in vetro da 6.300 U.I.
aXa di reviparina sodica/0,9ml − Astuccio contenente un flacone in vetro con tappo in gomma e ghiera in alluminio da 42.000 U.I.
aXa di reviparina sodica/6 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

 Siringhe preriempite La siringa è pronta per l'uso una volta rimossa dal suo alveolo e deve essere usata per una sola iniezione.  Flacone 42.000 U.I./6 ml Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schwarz Pharma S.p.A.
– Via Gadames, snc – 20151 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CLIVARINA 1.750 U.I./0,25 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo - 10 siringhe preriempite - A.I.C.
n.
028694038 CLIVARINA 4.200 U.I./0,6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo - 10 siringhe preriempite - A.I.C.
n.
028694053 CLIVARINA 6.300 U.I./0,9 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo - 10 siringhe preriempite - A.I.C.
n.
028694103 CLIVARINA 42.000 U.I./6 ml soluzione iniettabile per uso sottocutaneo – Flacone 6 ml – A.I.C.
n.
028694065 11

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

 

10 siringhe preriempite 1-750 U.I.
aXa:
29-10-1994/16-11-1999
10 siringhe preriempite 4-200 U.I.
aXa:
02.12-1997/16-11-1999

 −        10 siringhe preriempite 6-300 U.I.
aXa:  12-12-2001−        Flacone 42-000 U.I.
aXa/6 ml:  06.12-1999/16-11-1999   

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2003 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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