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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

CYCLOVIRAN EV

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni flaconcino contiene

Principio attivo: aciclovir mg 250.

Eccipiente: sodio idrossido mg 45.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Liofilizzato per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Infezioni da Herpes simplex e da Varicella-zoster in pazienti immunocompromessi.

Profilassi delle infezioni da Herpes simplex in pazienti gravemente immunocompromessi.

Forme ricorrenti di infezioni da virus varicella-zoster e forme gravi di Herpes genitalis primario in soggetti con normale funzione immunitaria.

Encefalite da virus Herpes simplex, con limitazione dell'impiego agli Ospedali e Case di Cura. Trattamento delle infezioni da Herpes simplex nei neonati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Adulti

Nei pazienti con normale funzionalità renale il dosaggio è di 5 mg/kg ogni 8 ore nelle infezioni da Herpes simplex (con l'eccezione dell'encefalite erpetica) e nelle forme ricorrenti di infezioni da virus Varicella-zoster (in casi di normale funzione immunitaria).

Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virus varicella-zoster ed in quelli con encefalite da virus Herpes simplex, la posologia è di 10 mg/kg ogni 8 ore purché la funzione renale non sia compromessa.

Ogni dose deve essere iniettata per fleboclisi in un tempo di almeno 1 ora.

Bambini

La dose di Cycloviran può essere calcolata in base alla superficie corporea. Nei bambini tra i 3 mesi ed i 12 anni ciò consente un metodo più accurato per il calcolo della dose. 5 mg/kg sono uguali a circa 250 mg/m2 di superficie corporea; 10 mg/kg sono equivalenti a circa 500 mg/m2 . La posologia nei bambini va pertanto basata sull'equivalente dose per gli adulti calcolata in base alla superficie corporea. Analogamente appropriate modifiche del dosaggio saranno necessarie in relazione al grado di un'eventuale compromissione della funzione renale.

Neonati

La dose di Cycloviran deve essere calcolata sulla base del peso corporeo. Nei neonati con infezioni da Herpes simplex la posologia di Cycloviran è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.

Anziani

Nell'anziano la clearance totale dell'aciclovir diminuisce di pari passo con la clearance della creatinina. Si deve pertanto stabilire con particolare cura la riduzione del dosaggio per i pazienti anziani con ridotta clearance della creatinina.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si consigliano le seguenti modificazioni del dosaggio:

Clearance della creatinina. Dose
25-50 ml/min. Si raccomanda di usare le dosi previste
(5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2 ) ogni 12 ore
10-25 ml/min. Si raccomanda di usare le dosi previste
(5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2 ) ogni 24 ore
0 (anuria)-10 ml/min. In pazienti sottoposti a dialisi continua ambulatoriale peritoneale la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2 ) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2 ) e somministrata ogni 24 ore. In pazienti sottoposti ad emodialisi la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2 ) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2 ) e somministrata ogni 24 ore dopo la dialisi.

Durata

La somministrazione va continuata per 5 giorni; tuttavia la sua durata può essere modificata in base alle condizioni del paziente ed alla risposta terapeutica. Nella terapia dell'encefalite erpetica e delle infezioni neonatali da Herpes simplex la somministrazione va continuata per 10 giorni.

La durata della somministrazione profilattica è determinata dal periodo di rischio.

Ricostituzione

ll contenuto di ogni flaconcino di Cycloviran deve essere sciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica,agitando delicatamente sino a che il contenuto si sia completamente dissolto. Ciò consente di ottenere una soluzione di 25 mg/ml di aciclovir.

Somministrazione

La dose richiesta di Cycloviran deve essere somministrata per fleboclisi lenta in un intervallo di tempo di 1 ora.

Dopo la ricostituzione il Cycloviran può essere somministrato mediante una pompa per infusione a velocità controllata.

In alternativa, la soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita sino a raggiungere una concentrazione di aciclovir non superiore a 5 mg/ml (0,5% p/v), e somministrata tramite fleboclisi:

aggiungere il volume richiesto di soluzione ricostituita al liquido di infusione scelto come specificato di seguito, ed agitare bene per assicurare un'adeguata miscelazione;nei bambini e nei neonati, nei quali è opportuno mantenere il volume dei fluidi per infusione al minimo, si raccomanda che la diluizione avvenga aggiungendo 4 ml di soluzione ricostituita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per fleboclisi;negli adulti si raccomanda di utilizzare contenitori per fleboclisi in cui siano presenti 100 ml di soluzione per fleboclisi, anche quando ciò comporti una concentrazione di aciclovir sostanzialmente al di sotto di 0,5% p/v. Pertanto un contenitore per fleboclisi da 100 ml può essere utilizzato per qualsiasi dose di aciclovir compresa tra 250 mg e 500 mg (10 e 20 ml di soluzione ricostituita rispettivamente) ma un secondo contenitore deve essere utilizzato per dosi comprese tra 500 mg e 1000 mg.

Dopo diluizione, in accordo con quanto sopra specificato, il Cycloviran è compatibile con i seguenti liquidi perfusionali e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente compresa fra 15 e 25 °C:

sodio cloruro (0,9% p/v);glucosio con sodio cloruro I (rispettivamente 4,7% p/v e 0,18% p/v)glucosio con sodio cloruro III (rispettivamente 2,75% p/v e 0,45% p/v);Ringer lattato.

Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.

Poiché vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell'uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato. La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Pazienti con nota ipersensibilità all'aciclovir.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

La posologia di Cycloviran in pazienti con funzione renale compromessa deve essere ridotta (vedi "Posologia e modo di somministrazione"),per evitare accumulo. Il farmaco non deve essere iniettato rapidamente in vena ma somministrato per fleboclisi lenta in almeno 1 ora. Il Cycloviran ricostituito ha un pH di circa 11,0 e non può pertanto essere somministrato per via orale.

In pazienti sottoposti a trattamento con Cycloviran ai dosaggi più elevati (ad esempio per la terapia dell'encefalite erpetica), dovrà essere posta particolare attenzione alla funzionalità renale, particolarmente in caso di pazienti con scarsa idratazione o con funzione renale compromessa.

Avvertenze

Non sono segnalati fenomeni di assuefazione o di dipendenza dal farmaco.

Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini .

Interazioni - [Vedi Indice]Il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche dell'aciclovir. Altri farmaci che interferiscono sulla funzionalità renale potrebbero modificare la farmacocinetica dell'aciclovir. Tuttavia, nella pratica clinica, non si sono osservate altre interazioni con l'aciclovir.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Poiché i dati clinici circa la somministrazione in gravidanza sono limitati, durante tale periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in casi di assoluta necessità sotto il diretto controllo del Medico.

Allattamento

A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di Cycloviran 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir,nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. È consigliabile,pertanto, una certa cautela nel caso di somministrazione di Cycloviran durante l'allattamento.

Fertilità

In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi solo a dosaggi notevolmente superiori a quelli terapeutici. Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenziato effetti dell'aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità. Non sono disponibili dati relativi alla fertilità nella specie umana. L'aciclovir per via orale non ha dimostrato di avere effetti sul numero, la morfologia e la motilità degli spermatozoi nell'uomo.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono noti effetti negativi dell'aciclovir sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Occasionalmente, dopo somministrazione di Cycloviran, possono aversi rapidi aumenti della creatininemia e dell'azotemia. Si ritiene che ciò sia in relazione al picco delle concentrazioni plasmatiche ed allo stato di idratazione del paziente. Il farmaco va pertanto somministrato per fleboclisi lenta e deve essere assicurata un'adeguata idratazione del paziente. La ridotta funzionalità renale che si può osservare durante il trattamento, generalmente risponde rapidamente all'idratazione e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione della terapia. Tuttavia, in casi eccezionali, si può avere insufficienza renale acuta.

Grave infiammazione locale e talvolta ulcerazione della cute si sono verificate in caso di stravaso accidentale dell'aciclovir nei tessuti perivascolari.

In pazienti in terapia con aciclovir si sono osservate reazioni neurologiche reversibili quali obnubilamento del sensorio, tremori,agitazione, allucinazioni, sonnolenza, psicosi, convulsioni, coma,generalmente in soggetti con varie complicanze.

Altri effetti indesiderati: nausea e vomito, aumento degli enzimi epatici, decremento di alcuni indici ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia),eruzioni cutanee e febbre.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Dosi singole fino ad 80 mg/kg sono state somministrate accidentalmente senza che si manifestassero reazioni tossiche. L'eliminazione dell'aciclovir può essere effettuata tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

(a) Meccanismo d'azione

L'aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo,nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il citomegalovirus (CMV). In colture cellulari, l'aciclovir ha mostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.

L'attività inibitoria dell'aciclovir nei confronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva. L'enzima timidina chinasi, delle cellule normali, non infettate,non utilizza efficacemente l'aciclovir come substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale (di HSV, VZV ed EBV) converte l'aciclovir in aciclovir monofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.

L'aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l'interruzione del processo di allungamento catenario di quest'ultimo.

(b) Microbiologia

Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con aciclovir.

La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità,mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia,si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate. Anche l'esposizione, in vitro ad aciclovir,di ceppi di HSV isolati, può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili. La relazione esistente tra la sensibilità,determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita. I pazienti dovrebbero essere avvertiti di porre cura nell'evitare una potenziale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.

(c) Farmacocinetica negli adulti

Negli adulti l'emivita plasmatica terminale dell'aciclovir,dopo somministrazione per via endovena, è di circa 2,9 ore.

L'aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.

La clearance renale dell'aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina: ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare. L'unico metabolita significativo è la 9-carbossimetossimetil-guanina che corrisponde al 10-15% della quantità escreta nelle urine. Quando l'aciclovir è somministrato un'ora dopo la somministrazione di probenecid (1g) l'emivita plasmatica terminale e l'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.

Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo "steady state" (Css max ), a seguito di infusione della durata di un'ora di 2,5 mg/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg -15 mg/kg, sono, rispettivamente,di 22,7 mM (5,1 mg/ml) - 43,6 mM (9,8 mg/ml) - 92 mM (20,7 mg/ml) - 105 mM (23,6 mg/ml). I corrispondenti livelli di Css min , 7 ore dopo, sono,rispettivamente, di 2,2 mM (0,5 mg/ml) - 3,1 mM (0,7 mg/ml) - 10,2 mM (2,3 mg/ml) - 8,8 mM (2,0 mg/ml).

(d) Farmacocinetica nei bambini

Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Css max e Css min , simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m2 invece di 10 mg/kg. Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Css max e la Css min sono, rispettivamente, di 61,2 mM (13,8 mg/ml) e di 10,1 mM (2,3 mg/ml). In tali pazienti l'emivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.

(e) Farmacocinetica nell'anziano

Nell'anziano la clearance totale diminuisce con l'aumentare dell'età insieme alla clearance della creatinina,tuttavia si hanno lievi modificazioni nell'emivita plasmatica terminale.

(f) Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l'emivita dell'aciclovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.

(g) Distribuzione

I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici. Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.

(h) Mutagenicità

I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che l'aciclovir non comporta rischi genetici per l'uomo.

(i) Cancerogenesi

In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l'aciclovir non è risultato cancerogeno.

(l) Teratogenesi

La somministrazione per via sistemica di aciclovir nel coniglio,nel topo o nel ratto non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni,in tests convenzionali, internazionalmente accettati.

In una prova sperimentale non compresa nei classici tests di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre. La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

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05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

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06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

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06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Scatola da 3 flaconcini di vetro neutro

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A.

Viale Shakespeare, 47 - 00144 Roma (RM)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Flaconcini liofilizzati AIC n. 025299013 - in commercio dal giugno 1984.

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]

Non soggetto.

12.0 - [Vedi Indice]

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Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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