Cancidas 70mg iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CANCIDAS 70 mg Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino contiene Caspofungin 70 mg equivalente a caspofungin acetato 77,7 mg.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa. Il flaconcino contiene una polvere liofilizzata, compatta, di colore bianco-biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

 Trattamento della candidiasi invasiva, in pazienti adulti.  Trattamento della aspergillosi invasiva in pazienti adulti refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo.
Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace.  Terapia empirica di infezioni fungine presunte (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti neutropenici con febbre.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con CANCIDAS deve essere iniziata da medici esperti nella gestione delle infezioni fungine invasive. Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.
Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa CANCIDAS con altri medicinali poiché non ci sono dati disponibili sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.
NON USARE DILUENTI CONTENENTI GLUCOSIO, poiché CANCIDAS non e’ stabile in diluenti contenenti glucosio.
Per istruzioni sulla ricostituzione vedere paragrafo 6.6.
Sono disponibili entrambi i flaconcini da 50 mg e da 70 mg. Una dose singola da carico di 70 mg deve essere somministrata nel primo giorno di trattamento seguita quindi da 50 mg al giorno.
In pazienti di peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose da carico iniziale di 70 mg, è raccomandato un dosaggio di 70 mg/die di CANCIDAS (vedere paragrafo 5.2).
Dosaggi superiori a 70 mg/die non sono stati studiati adeguatamente. La durata della terapia empirica deve essere basata sulla risposta clinica del paziente.
Si deve proseguire con la terapia fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia (ANC≥500).
I pazienti ai quali viene diagnosticata una infezione fungina devono essere trattati per un minimo di 14 giorni e il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione sia della neutropenia che dei sintomi clinici. La durata del trattamento della candidiasi invasiva deve essere basata sulle condizioni della risposta clinica e microbiologica del paziente.
A seguito del miglioramento dei segni e sintomi di candidiasi invasiva e dopo esito negativo delle colture, si può prendere in considerazione un passaggio alla terapia antifungina orale.
In generale, la terapia antifungina deve proseguire per almeno 14 giorni dopo l’ultima coltura positiva. La durata del trattamento dell’aspergillosi invasiva va valutata caso per caso e deve essere basata sulla gravità della patologia di base del paziente, sull’entità del miglioramento clinico dell’immunosoppressione e sulla risposta clinica.
In generale, il trattamento deve continuare per almeno 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi. Nei pazienti anziani (65 anni di età e oltre), l’area sotto la curva (AUC) è aumentata di circa il 30 %.
Non si richiede tuttavia un aggiustamento sistematico del dosaggio.
L’esperienza con il trattamento in pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni è limitata. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base a sesso, razza, o alterata funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Per l’insufficienza epatica di grado lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Per i pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9), si raccomanda di somministrare 35 mg/die di CANCIDAS.
Si deve somministrare una dose da carico di 70 mg al giorno 1.
Non sono disponibili dati clinici riguardo all’insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh maggiore di 9) (vedere paragrafo 4.4). Il caspofungin acetato non è stato studiato in pazienti pediatrici.
L’uso in pazienti sotto i 18 anni di età non è raccomandato. Dati limitati suggeriscono un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, dopo la dose da carico di 70 mg, quando CANCIDAS viene somministrato in concomitanza ad alcuni induttori degli enzimi metabolici (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a caspofungin acetato o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Dati limitati suggeriscono che i lieviti non-Candida e le muffe non-Aspergillus meno comuni non sono coperti da caspofungin.
L’efficacia di caspofungin nei confronti di questi funghi patogeni non è stata accertata. L’uso concomitante di CANCIDAS con ciclosporina è stato valutato in volontari sani ed in pazienti.
Alcuni volontari sani che hanno ricevuto due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori della alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), che si sono risolti con la sospensione del trattamento.
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico.
Questi dati suggeriscono che CANCIDAS può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali sono superiori ai rischi potenziali.
In caso di somministrazione concomitante di CANCIDAS e ciclosporina si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici. In pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’AUC è aumentata di circa il 20 ed il 75 %, rispettivamente.
Nell’insufficienza epatica moderata, si raccomanda una riduzione a 35 mg della dose giornaliera.
Non vi sono dati clinici sull’insufficienza epatica grave.
E’ prevedibile una esposizione maggiore rispetto a quella dell’insufficienza epatica moderata e CANCIDAS deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate.
I dati disponibili indicano tuttavia che caspofungin continua ad essere ben tollerato per periodi di trattamento più estesi (fino a 162 giorni).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin acetato non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP).
Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo di altri medicinali mediato dal CYP3A4.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P ed ha una debole azione di substrato per gli enzimi del citocromo P450.
E’ stato tuttavia dimostrato in studi clinici e farmacologici che caspofungin interagisce con altri medicinali (vedere più avanti). In due studi clinici condotti in soggetti sani, la ciclosporina A (1 dose da 4 mg/kg o 2 dosi da 3 mg/kg a distanza di 12 ore) ha aumentato la AUC del caspofungin di circa il 35 %.
Questi aumenti della AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato.
CANCIDAS non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina.
Quando CANCIDAS è stato somministrato insieme alla ciclosporina, sono stati osservati incrementi transitori delle ALT e AST epatiche minori o uguali a 3 volte i limiti superiori della norma (LSN), che si sono risolti con l’interruzione della terapia.
In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con CANCIDAS e ciclosporina dopo l’immissione in commercio del prodotto, non sono stati osservati eventi avversi seri a livello epatico (vedere sezione 4.4).
In caso di somministrazione concomitante dei due medicinali si deve optare per un attento monitoraggio degli enzimi epatici. CANCIDAS ha ridotto del 26 % la concentrazione minima di tacrolimus.
Per i pazienti che ricevono entrambe le terapie si raccomanda il monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e gli aggiustamenti appropriati di dosaggio di tacrolimus. Rifampicina ha causato un aumento del 60 % nell’AUC ed un aumento del 170 % nella concentrazione minima di caspofungin al primo giorno di somministrazione concomitante quando la terapia con i due medicinali è stata iniziata contemporaneamente.
I livelli minimi di caspofungin sono diminuiti gradualmente dopo somministrazione ripetuta.
Rifampicina ha avuto un effetto limitato sull’AUC dopo due settimane di somministrazione ma i livelli minimi sono risultati minori del 30 % rispetto ai soggetti ai quali è stato somministrato caspofungin da solo.
Il meccanismo alla base dell’interazione potrebbe in qualche modo essere dovuto ad una inibizione iniziale ed alla susseguente induzione di proteine di trasporto.
Si può prevedere un effetto simile per altri medicinali che inducono enzimi metabolici.
Dati limitati di farmacocinetica di popolazione indicano che l’uso concomitante di CANCIDAS con gli induttori efavirenz, nevirapina, rifampicina, dasametasone, fenitoina o carbamazepina, può risultare in una diminuzione dell’AUC di caspofungin.
Nel caso di somministrazione concomitante di induttori degli enzimi metabolici si deve prendere in considerazione un aumento del dosaggio giornaliero di CANCIDAS fino a 70 mg, a seguito della dose da carico di 70 mg (vedere paragrafo 4.2). Studi clinici effettuati su volontari sani hanno mostrato come la farmacocinetica di CANCIDAS non venga modificata a livelli significativi dal punto di vista clinico da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus.
Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di amfotericina B, itraconazolo, rifampicina o micofenolato mofetile.
Sebbene i dati di sicurezza siano limitati, non sembra siano necessarie speciali precauzioni quando amfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile vengono somministrati insieme a caspofungin.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici sull’esposizione in gravidanza con CANCIDAS.
Caspofungin non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Non ci sono dati adeguati sull’uso di caspofungin nelle donne in gravidanza.
Studi sull’accrescimento negli animali hanno mostrato la presenza di eventi avversi (vedere paragrafo 5.3).
Negli studi sull’animale, è stato dimostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare.
Non è noto il rischio potenziale per il feto umano. Caspofungin è escreto nel latte di animali durante l’allattamento.
Non è noto se caspofungin sia escreto nel latte umano.
Le donne che assumono caspofungin non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di CANCIDAS sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici, 1.440 persone sono state trattate con dosi singole o multiple di CANCIDAS: 564 pazienti neutropenici con febbre (studio sulla terapia empirica), 125 pazienti con candidiasi invasiva, 72 pazienti con aspergillosi invasiva, 285 pazienti con infezioni localizzate da Candida, e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I.
Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici).
Negli studi con i pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti con infezioni invasive da Candida avevano serie condizioni mediche di base (ad es.: ematopatie maligne od altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci.
I pazienti nello studio non comparativo sull’Aspergillus avevano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es.: trapianto di midollo o di cellule staminali periferiche, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d’organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi farmaci. La flebite è stata una reazione avversa frequentemente riportata al sito di iniezione in tutte le popolazioni di pazienti.
Altre reazioni localizzate sono state eritema, dolore/dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore. Le anormalità cliniche e di laboratorio riportate nel totale dei pazienti trattati con CANCIDAS (in tutto 989 pazienti) sono state tipicamente lievi ed hanno raramente condotto alla interruzione della terapia. Sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali: [Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100, < 1/10)] Sangue e sistema linfatico: Comuni: anemia. Disturbi del sistema nervoso: Comuni: cefalea. Disturbi cardiaci: Comuni: tachicardia. Disturbi vascolari: Comuni: flebite/tromboflebite, arrossamento. Disturbi respiratori, del torace e del mediastino: Comuni: dispnea. Disturbi gastrointestinali: Comuni: dolore addominale, nausea, diarrea, vomito. Cute e annessi: Comuni: rash, prurito, sudorazione. Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Molto comuni: febbre. Comuni: dolore, brivido, complicanze a carico della vena di infusione. Parametri di laboratorio: Comuni: incremento degli indicatori di funzionalità epatica (AST, ALT, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale), aumento della creatininemia, diminuzione della emoglobinemia, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione della kaliemia, ipomagnesiemia, ipoalbuminemia, leucocitopenia, eosinofilia, piastrinopenia, neutropenia, aumento della quantità di emazie nelle urine, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione delle proteine sieriche totali, aumento delle proteine urinarie, aumento del tempo di protrombina, iponatriemia, aumento dei leucociti nelle urine, e ipocalcemia.
L’ipercalcemia è stata riportata come evento non comune (≥1/1000, <1/100). Sono stati riportati possibili sintomi mediati dal rilascio di istamina incluse segnalazioni di rash, gonfiore del viso, prurito, sensazione di calore o broncospasmo.
E’ stata segnalata anafilassi durante la somministrazione di caspofungin. In pazienti con aspergillosi invasiva sono stati riportati inoltre edema polmonare, sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS) ed infiltrati radiografici. Esperienza post-marketing Sono stati segnalati i seguenti eventi avversi post-marketing: Disturbi epatobiliari: Disfunzione epatica. Disordini generali ed alterazioni del sito di somministrazione: Gonfiore ed edema periferico. Parametri di laboratorio: Ipercalcemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

E’ stata segnalata la somministrazione accidentale di caspofungin fino a 140 mg in un giorno.
Tali evenienze non hanno dato luogo ad esperienze avverse clinicamente significative.
Caspofungin non è dializzabile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico, codice ATC: J 02 AX 04 Caspofungin acetato è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis.
Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti.
Il beta (1,3)-D-glucano non è presente nelle cellule dei mammiferi. L’attività fungicida di caspofungin è stata dimostrata contro i lieviti del genere Candida.
Studi in vitro ed in vivo dimostrano che l’esposizione di Aspergillus a caspofungin dà luogo a lisi e morte delle estremità delle ife apicali e dei punti di ramificazione dove hanno luogo crescita e divisione cellulare. Caspofungin possiede attività in vitro nei confronti delle specie di Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Aspergillus Candidus [N="3"]).Caspofungin possiede inoltre attività in vitro nei confronti delle specie di Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80],Candida parapsilosis [N = 215]), Candida rugosa [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], inclusi gli isolati con mutazioni di trasporto con resistenza multipla e quelli con resistenza acquisita o intrinseca a fluconazolo, amfotericina B e 5.flucitosina.
I test di sensibilità sono stati eseguiti in base a modifiche ad entrambi i metodi M38.A (per le specie di Aspergillus) e M27.A (per le specie di Candida) del National Committee for Clinical Laboratories Standards (NCCLS).
Durante il trattamento sono stati identificati in alcuni pazienti mutanti di Candida con sensibilità ridotta per caspofungin.
Non sono tuttavia state riconosciute tecniche standardizzate per testare la sensibilità agli agenti antifungini, inclusi gli inibitori della sintesi del beta (1,3)-D-glucano.
I dati di MIC per caspofungin non devono essere utilizzati per la previsione degli esiti clinici poiché non è stata accertata una correlazione fra valori di MIC ed esiti clinici.
Non è stato studiato lo sviluppo della resistenza in vitro a caspofungin da parte di Aspergillus sp..
Nel corso di limitate esperienze cliniche, non è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva.
L’incidenza della resistenza a caspofungin in vari isolati clinici di Candida ed Aspergillus non è nota. Candidiasi invasiva: sono stati arruolati duecentotrentanove pazienti in uno studio volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva.
Ventiquattro pazienti erano affetti da neutropenia.
Le diagnosi più frequenti sono state di infezioni del circolo ematico (candidemia) (77%, n=186) e di peritonite da Candida (8%, n=19); i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio.
Caspofungin è stato somministrato al dosaggio di 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg, mentre amfotericina B è stata somministrata al dosaggio di 0,6 – 0,7 mg/kg/die in pazienti non neutropenici o al dosaggio di 0,7.
1,0 mg/kg/die in pazienti neutropenici.
La durata media della terapia endovenosa è stata di 11,9 giorni, con una variabilità da 1 a 28 giorni.
Per considerare una risposta come favorevole sono stati richiesti sia la risoluzione dei sintomi che la scomparsa dell’infezione da Candida dal punto di vista microbiologico.
Duecentoventiquattro pazienti sono stati inclusi nell’analisi primaria sull'’efficacia (analisi MITT) della risposta alla fine della terapia endovenosa; i tassi di risposta favorevole per il trattamento della candidiasi invasiva fra caspofungin (73 % [80/109]) e amfotericina B (62 % [71/115]) [differenza percentuale 12,7 (95,6 % IC -0,7, 26,0)] sono risultati paragonabili.
Fra i pazienti con candidemia, i tassi di risposta favorevole alla fine della terapia endovenosa in studio sono stati paragonabili fra caspofungin (72 % [66/92]) e amfotericina B (63 % [59/94]) nell’analisi primaria di efficacia (analisi MITT) [differenza percentuale 10,0 (95,0 % IC –4,5, 24,5)].
I dati provenienti da pazienti con sito di infezione non ematologico sono stati più limitati.
I tassi di risposta favorevole nei pazienti neutropenici sono stati 7/14 (50 %) nel gruppo caspofungin e 4/10 (40%) nel gruppo amfotericina B.
Tali dati limitati sono suffragati dall’esito dello studio sulla terapia empirica. Aspergillosi invasiva: sono stati arruolati in uno studio non comparativo in aperto 69 pazienti adulti (età compresa tra 18 e 80 anni) con aspergillosi invasiva per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di caspofungin.
I pazienti arruolati erano o refrattari (malattia in evoluzione o mancato miglioramento con altre terapie antifungine somministrate per almeno 7 giorni) (84 % dei pazienti arruolati) o intolleranti (16 % dei pazienti arruolati) ad altre terapie antifungine standard.
La maggior parte dei pazienti presentava patologie di base (emopatie maligne [N = 24], trapianto allogenico del midollo o trapianto di cellule staminali [N = 18], trapianto d’organo [N = 8], tumore solido [N = 3] o altre patologie [N = 10]).
Per la diagnosi di aspergillosi invasiva e per la risposta alla terapia (per una risposta favorevole era necessario un miglioramento clinicamente significativo sia nelle immagini radiografiche che nei segni e nei sintomi) sono state usate definizioni rigorose, formulate seguendo le indicazioni del Mycoses Study Group Criteria.
La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, con una variabilità fra 1 e 162 giorni.
Un comitato indipendente di specialisti ha valutato che il 41 % (26/63) dei pazienti ai quali era stata somministrata almeno una dose di caspofungin ha risposto in modo favorevole.
Tra i pazienti ai quali era stato somministrato caspofungin per più di 7 giorni, il 50 % (26/52) ha avuto una risposta favorevole.
I tassi di risposta favorevole per i pazienti refrattari od intolleranti alle terapie precedenti sono stati del 36 % (19/53) e del 70 % (7/10), rispettivamente.
Sebbene in 5 pazienti arruolati come refrattari le dosi delle terapie antifungine precedenti fossero inferiori a quelle spesso somministrate per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, il tasso di risposte favorevoli durante la terapia con caspofungin in questi pazienti è risultato simile a quello osservato negli altri pazienti refrattari (2/5 vs 17/48, rispettivamente).
I tassi di risposta favorevole fra i pazienti con malattia polmonare ed extrapolmonare sono stati del 47 % (21/45) e del 28 % (5/18), rispettivamente.
Fra i pazienti con malattia extrapolmonare, hanno avuto una risposta favorevole anche 2 su 8 pazienti con coinvolgimento del SNC certo, probabile o possibile. Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre: un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con caspofungin 50 mg in monosomministrazione giornaliera dopo una dose da carico di 70 mg o con amfotericina B liposomiale 3,0 mg/kg/die.
I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per neoplasie maligne o erano stati sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche, presentavano neutropenia (<500 cellule/mm3 per 96 ore) e febbre (>38,0°C) che non aveva risposto a ≥96 ore di trattamento antibatterico parenterale.
I pazienti dovevano essere trattati fino ad un massimo di 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia, per una durata massima di 28 giorni.
I pazienti con infezione fungina documentata potevano tuttavia essere trattati più a lungo.
In caso di buona tolleranza al farmaco ma di persistenza della febbre e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio del farmaco in studio poteva essere aumentato a 70 mg/die di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/die di amfotericina B liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).
Nell’analisi di efficacia primaria modificata per intenzione di trattamento (MITT) sulla risposta favorevole globale erano inclusi 1095 pazienti; caspofungin (33,9%) è risultato efficace quanto amfotericina B liposomiale (33,7%) [% differenza 0,2 (95,2%IC-5,6 , 6,0)].
Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare 5 criteri: (1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione fungina al basale (caspofungin 51,9% [14/27], amfotericina B liposomiale 25,9% [7/27], (2) assenza di nuove infezioni fungine nel corso della somministrazione del farmaco in studio o entro 7 giorni dal completamento della terapia (caspofungin 94,8% [527/556], amfotericina B liposomiale 95,5% [515/539], (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio (caspofungin 92,6% [515/556], amfotericina B liposomiale 89,2% [481/539], (4) assenza di interruzioni dalla terapia in studio a causa di tossicità correlata al farmaco o di mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/556] amfotericina B liposomiale 85,5% [461/539], e (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia (caspofungin 41,2% [229/556], amfotericina B liposomiale 41,4% [223/539].
I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina B liposomiale per le infezioni al basale causate da Aspergillus sp.
sono state, rispettivamente, 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), e per Candida sp.
sono state 66,7 % (8/12) e 41,7 % (5/12).
Nei pazienti nel gruppo caspofungin si sono verificate nuove infezioni fungine dovute ai seguenti lieviti e muffe non comuni: Trichosporon sp.
(1), Fusarium sp.
(1), Mucor sp.
(1), e Rhizopus sp.
(1).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Distribuzione Il caspofungin si lega ampiamente all’albumina.
La frazione plasmatica non legata di caspofungin varia dal 3,5% nei volontari sani al 7,6% in pazienti con candidiasi invasiva.
La distribuzione gioca un ruolo prominente nella farmacocinetica plasmatica di caspofungin ed è la fase critica di passaggio in entrambe le fasi di disposizione alfa e beta.
La distribuzione tissutale ha raggiunto il picco da 1,5 a 2 giorni dopo la dose quando il 92 % della dose era distribuita all’interno dei tessuti. E’ probabile che solo una piccola parte del caspofungin assorbito dai tessuti torni successivamente nel plasma come composto immodificato.
Di conseguenza, l’eliminazione avviene in assenza di un equilibrio di distribuzione ed una stima reale del volume di distribuzione di caspofungin è attualmente impossibile da ottenere. Metabolismo Caspofungin va incontro ad un processo spontaneo di degradazione in un composto ad anello aperto.
Il metabolismo successivo comprende idrolisi peptidica ed N-acetilazione.
Due prodotti intermedi, formati durante la degradazione di caspofungin a tale composto ad anello aperto, formano addotti covalenti con le proteine plasmatiche determinando un legame di basso livello, irreversibile, con le proteine plasmatiche. Studi in vitro mostrano che caspofungin non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450.
Negli studi clinici il caspofungin non ha indotto o inibito il metabolismo di altri medicinali mediato dal citocromo CYP3A4.
Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e ha scarsa attività di substrato per gli enzimi del citocromo P450. Eliminazione ed escrezione L’eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10.12 ml/min.
Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin diminuiscono secondo un andamento polifasico a seguito di infusioni endovenose singole della durata di 1 ora.
Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l’infusione endovenosa, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore.
Si verifica anche una fase gamma addizionale con una emivita di 45 ore.
Il meccanismo dominante sulla clearance plasmatica è rappresentato dalla distribuzione piuttosto che dalla escrezione o dalla biotrasformazione. E’ stato recuperato all’incirca il 75 % della dose radioattiva nell’arco di 27 giorni: 41 % nelle urine e 34 % nelle feci.
Vi è una bassa escrezione o biotrasformazione di caspofungin durante le prime 30 ore dopo la somministrazione.
L’escrezione è lenta e l’emivita terminale della radioattività è stata da 12 a 15 giorni.
Una piccola quantità di caspofungin è escreta immodificata nelle urine (circa 1,4 % della dose). Il caspofungin mostra una farmacocinetica moderata non lineare con incremento dell’accumulo all’aumentare della dose e una dose-dipendenza nel tempo fino al raggiungimento dello stato di equilibrio con somministrazione a dose multipla. Popolazioni speciali E’ stata osservata una maggiore esposizione a caspofungin in pazienti con alterazione della funzione renale e lieve alterazione epatica, nelle donne e negli anziani.
Generalmente l’aumento è stato limitato e non ampio abbastanza da giustificare un aggiustamento della dose.
In pazienti con moderata alterazione epatica o in pazienti di maggiore peso corporeo, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio (vedere sotto). Peso: è stato riscontrato che il peso influenza la farmacocinetica di caspofungin nell’analisi della farmacocinetica di popolazione nei pazienti affetti da candidiasi.
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono all’aumentare del peso.
Si prevede che l’esposizione media in un paziente di 80 kg di peso sia minore del 23 % circa rispetto a quella di un paziente di 60 kg (vedere paragrafo 4.2). Alterazione della funzione epatica: in pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata, l’AUC è aumentata rispettivamente del 20 e del 75 %.
Non vi sono dati clinici sull’insufficienza epatica grave.
In uno studio a dose multipla, è stato dimostrato che una riduzione del dosaggio della dose giornaliera a 35 mg nell’alterazione moderata della funzione epatica determina una AUC simile a quella ottenuta in soggetti con funzione epatica normale ai quali viene somministrato un regime standard (vedere paragrafo 4.2). Alterazione della funzione renale: in uno studio clinico con singole dosi da 70 mg, la farmacocinetica di caspofungin è risultata simile nei volontari con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50- 80 ml/min) e nei controlli.
L’insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49ml/min), avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e allo stadio terminale (clearance della creatinina < 10ml/min e dialisi-dipendenza) ha aumentato moderatamente le concentrazioni plasmatiche di caspofungin a seguito di somministrazione di dose singola (AUC da 30 a 49 %).
Tuttavia, per i pazienti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o aspergillosi invasiva, ai quali sono state somministrate dosi giornaliere multiple di CANCIDAS 50 mg, l’alterazione da lieve ad avanzata della funzione renale non ha avuto un effetto significativo sulle concentrazioni di caspofungin.
Non è necessario aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
Caspofungin non è dializzabile, non è pertanto richiesta una dose supplementare dopo emodialisi. Sesso: le concentrazioni plasmatiche di caspofungin sono state in media più alte del 17.38 % nelle donne rispetto agli uomini. Anziani: un modesto aumento dell’AUC (28 %) e del C24h (32 %) è stato osservato negli anziani di sesso maschile rispetto agli uomini giovani.
Nei pazienti trattati con terapia empirica o affetti da candidiasi invasiva, è stato osservato un simile effetto modesto dell’età negli anziani rispetto ai giovani. Razza: i dati di farmacocinetica dei pazienti indicano che non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di caspofungin fra caucasici, neri, ispanici e meticci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicità a dose ripetuta in ratti e scimmie con dosi fino a 7.8 mg/kg endovena hanno mostrato reazioni nel sito di iniezione in ratti e scimmie, segni di rilascio di istamina in ratti ed evidenza di effetti avversi a livello del fegato nelle scimmie.
Studi di tossicità sull’accrescimento nei ratti hanno mostrato che caspofungin ha causato diminuzioni del peso corporeo fetale ed incrementi nell’incidenza di calcificazione incompleta a livello delle vertebre, sternebre ed ossa del cranio a dosi di 5 mg/kg insieme a reazioni avverse nelle madri quali segni di rilascio di istamina nei ratti in gravidanza.
E’stato anche osservato un aumento nell’incidenza di coste cervicali. Caspofungin è risultato negativo in una serie di saggi in vitro per genotossicità potenziale e nel test cromosomico in vivo su midollo osseo di topo.
Non sono stati condotti studi a lungo termine in animali per valutare il potenziale cancerogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Saccarosio Mannitolo Acido acetico glaciale Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non mescolare con diluenti contenenti glucosio, poiché CANCIDAS non è stabile in diluenti contenenti glucosio.
Non mescolare o somministrare CANCIDAS nella stessa via endovenosa con altri medicinali, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità di CANCIDAS con altre sostanze, additivi o medicinali per uso endovenoso.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni Concentrato ricostituito: deve essere usato immediatamente.
Dati di stabilità hanno mostrato che il concentrato per soluzione per infusione endovenosa può essere conservato fino a 24 ore se il flaconcino è conservato a temperatura uguale o inferiore a 25°C e ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili. Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve essere usata immediatamente.
Dati di stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore se conservato a temperatura uguale o inferiore a 25°C, o entro 48 ore quando la sacca (flacone) per l’infusione endovenosa è conservata in ambiente refrigerato (da 2 a 8°C) e diluita con una soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %), o con una soluzione di Ringer lattato. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’operatore e non devono normalmente superare le 24 ore a 2 – 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Flaconcini intatti: conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Concentrato ricostituito: deve essere usato immediatamente.
La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Soluzione di infusione endovenosa diluita per il paziente: deve essere usata immediatamente.
La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C, e per 48 ore in ambiente refrigerato (da 2 a 8°C). CANCIDAS non contiene conservanti.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non è usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’operatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini in vetro Tipo I da 10 ml con tappo in butile grigio e capsula di chiusura di plastica con fascetta di alluminio giallo/arancio, monouso. Fornito in confezioni da 1 flaconcino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

 Ricostituzione di CANCIDASNON  USARE  DILUENTI  CONTENENTI  GLUCOSIO  poiché  CANCIDAS  non  e’  stabile  in  diluenti contenenti glucosio.
NON MESCOLARE O SOMMINISTRARE NELLA STESSA VIA ENDOVENOSA CANCIDAS   CON   QUALSIASI   ALTRO   MEDICINALE,   poiché   non   sono   disponibili   dati   sulla compatibilità  di  CANCIDAS  con  altre  sostanze,  additivi  o  medicinali  per  uso  endovenoso.  Controllare visivamente  la  soluzione  per  infusione  endovenosa  per  verificare  la  presenza  di  particelle  o  alterazioni  dicolore. Fase 1 Ricostituzione di flaconcini convenzionaliPer ricostituire la polvere, portare il flaconcino a temperatura ambiente ed aggiungere asetticamente 10,5 mldi acqua per preparazioni iniettabili.
La concentrazione del flaconcino ricostituito risulterà come di seguito:7 mg/ml. La   polvere   liofilizzata   compatta   bianco-biancastra   deve   essere   completamente   dissolta.   Mescolare leggermente  fino  ad  ottenere  una  soluzione  limpida.  Le  soluzioni  ricostituite  devono  essere  controllate visivamente per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore.
Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a temperature uguali o inferiori a 25°C. Fase 2 Aggiunta di CANCIDAS ricostituito alla soluzione di infusione endovenosa per il pazienteI diluenti per la soluzione di infusione endovenosa finale sono: soluzione di sodio cloruro per preparazioni iniettabili, o soluzione di Ringer lattato.
La soluzione per infusione endovenosa viene preparata aggiungendo asetticamente la quantità adeguata del concentrato ricostituito (come mostrato nella tabella che segue) a unasacca  o  a  un  flacone  da  infusione  da  250 ml.  Ove  necessario  dal  punto  di  vista  medico  possono  essereutilizzate infusioni a volume ridotto a 100 ml per i dosaggi da 35 mg/die.
Non usare se la soluzione presenta opacità o precipitati.
Questa soluzione per infusione endovenosa deve essere usata entro 24 ore se conservataa temperatura uguale od inferiore a 25°C o entro 48 ore se conservata in ambiente refrigerato tra 2°C e 8°C.La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita in soluzione sterile di Ringer lattato e della soluzione per infusione endovenosa di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), e 2,25 mg/ml (0,225 %) durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25°C e per 48 ore tra 2°C e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione  deve  essere  utilizzata  immediatamente.  Se  non  viene  utilizzata  immediatamente,  i  tempi  di conservazione durante l’uso e le condizioni del prodotto prima dell’uso sono responsabilità dell’operatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore tra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non abbiano avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE PER L’INFUSIONE ENDOVENOSA 

 DOSE* Volume di CANCIDAS ricostituito per il trasferimento alla sacca o al flacone per soluzione endovenosa Preparazionestandard (CANCIDASricostituito aggiunto a250 ml) concentrazione finale Volume di infusione ridotto (CANCIDAS ricostituito aggiunto a100 ml) concentrazione finale
70 mg 10 ml 0,27 mg/ml Non raccomandato
70 mg(da     2        flaconcini         da50 mg)**  14 ml  0,27 mg/ml  Non raccomandato
35 mg    per    l’insufficienza epatica   moderata   (da   un flaconcino da 70 mg)  5 ml  0,14 mg/ml  0,33 mg/ml

 * devono essere usati 10,5 ml per ricostituire tutti i flaconcini**Se non è disponibile il flaconcino da 70 mg, la dose da 70 mg può essere preparata con 2 flaconcini da50 mg  

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/196/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

24 Ottobre 2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

23 Marzo 2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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