Clozapina Hexal
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

La Clozapina può causare agranulocitosi.
Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti:  con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti al trattamento con farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere punto 4.1).  che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥3500 mm3 (3,5 x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥2000 mm3 (2,0 x 109/l), e  nei quali la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate regolarmente nel modo seguente: settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia e, successivamente, almeno ogni quattro settimane per tutta la durata del trattamento.
Il monitoraggio deve continuare per tutto il trattamento e per quattro settimane dopo l’interruzione completa del trattamento con Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi totalmente alle misure di sicurezza richieste.
Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico curante nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione.
Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate. Miocardite La Clozapina è associata ad un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale.
L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento.
Sono stati anche riportati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia. Si dovrebbero sospettare miocardite o cardiomiopatia nei pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve rivolgersi subito ad un cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: 25 mg di clozapina CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Una compressa contiene: Principio attivo: 100 mg di clozapina Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse. Compresse rotonde, di colore giallo chiaro, con linea di frattura su un lato CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Con incisa la sigla C 25 CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Con incisa la sigla C 100

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

La Clozapina è indicata nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicoticii, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici , incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) e con conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/l) con valori normali standardizzati. Una regolazione del dosaggio è indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 “Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, seguiti da una o due compresse da 25 mg il secondo giorno.
Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25.50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2.3 settimane.
Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3.4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Uso nell’anziano Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dosaggio non superiori a 25 mg/die. Uso in pediatria La sicurezza e l’efficacia della Clozapina nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
È da evitare l’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate.
La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera.
Per la dose di mantenimento, si veda più avanti. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die.
Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori.
Si raccomanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio.
Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi.
Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale. Termine della terapia Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1.2 settimane.
Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione(vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”). Ripresa della terapia Nei pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno.
Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale.
Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuato con estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia neurolettica alla Clozapina In generale si raccomanda di non utilizzare la Clozapina in combinazione con altri neurolettici.
Quando si inizia il trattamento con Clozapina in un paziente già in terapia con un neurolettico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro farmaco. Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) assunti alla sera.
Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana.
La dose giornaliera complessiva dovrebbe essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die.
Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere cautamente aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana. La dose di 50 mg/die dovrebbe essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dosaggio devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali.
È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante la prima settimana di trattamento. Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti- parkinsoniani.
Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, il dosaggio di Clozapina può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia: si raccomanda una graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi come indicato nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”.
In tale situazione, è necessario un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

    Ipersensibilità verso il principio attivo o verso un qualunque eccipiente    Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici    Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di  granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia)    Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina    Ridotta funzionalità del midollo osseo    Epilessia non controllata    Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose 

Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualunque origine  
Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite)  
Malattia  epatica  attiva  associata  a  nausea,  anoressia  o  ittero;  malattia  epatica progressiva,

 insufficienza epatica    Ileo paralitico    Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per   avere   una   sostanziale   capacità   di   causare   agranulocitosi;   è   da   scoraggiare   l’uso concomitante di neurolettici depot.  

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 La Clozapina può causare agranulocitosi.
L’incidenza dell’agranulocitosi ed il tasso di mortalità nei pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdottiil  monitoraggio  dei  globuli  bianchi  e      la  conta  assoluta  dei  neutrofili.  Le  seguenti  misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate.  A  causa  del  rischio  associato  alla  Clozapina,  il  suo  utilizzo  è  limitato  a  quei  pazienti  in  cui  la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4-1 “Indicazioni terapeutiche” e:        che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) e una conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3  (2,0 x 109/l) e         in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate   settimanalmente   durante   le   prime   18   settimane   e,   successivamente,   almeno mensilmente.
 Il  monitoraggio  deve  continuare  per  tutta  la  durata  del  trattamento  e  per  4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina.Prima  di  iniziare  la  terapia  con  Clozapina,         i  pazienti  devono  effettuare  un  esame  del  sangue (vedere  “agranulocitosi”),  anamnesi  ed  esame  obiettivo.  I  pazienti  con  anamnesi  positiva  per malattia  cardiaca,  o  con  anormalità  cardiache  riscontrate  all’esame  obiettivo,  dovranno  essere inviati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi  sono  decisamente  maggiori  dei  rischi  (vedere  paragrafo  4-3).  Il  medico  curante  deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento.  I  medici  che  prescrivono  il  farmaco  devono  osservare  pienamente  le  misure  di  sicurezza richieste.  Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i  pazienti  non  abbiano  avuto  in  precedenza  effetti  ematologici  indesiderati  dovuti  alla Clozapina,  per  i  quali  si  è  reso  necessario  interrompere  la  terapia.  Le  prescrizioni  non devono  essere  fornite  al  paziente      per  periodi  più  lunghi  dell’intervallo  tra  due  conte leucocitarie.  È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina se la conta dei globuli bianchi è inferiore  a  3000/mm3   (3,0  x  109/l)  o  se  la  conta  assoluta  dei  neutrofili  è  inferiore  a1500/mm3   (1,5  x  109/l),  in  qualunque  momento  durante  il  trattamento  con  Clozapina.  I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina.Ad   ogni   visita,   al   paziente   che   riceve   la   Clozapina   sarà   ricordato   di   contattare immediatamente  il  medico  curante  se  si  sviluppa  un  qualunque  tipo  di  infezione.  È necessario porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola  e  ad  altri  segni  di  infezione,  che  potrebbero  essere  indice  di  neutropenia.  Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue.
I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologicidi  tutti  i  pazienti  e  a  prendere  le  misure  necessarie  per  evitare  che  questi  pazienti  siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro.I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi.
Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo.  I  pazienti  che  hanno  una  bassa  conta  leucocitaria  a  causa  di  neutropenia  etnica  benigna devono  essere  tenuti  in  particolare  considerazione  e  possono  cominciare  la  terapia  conClozapina in accordo con un ematologo.Monitoraggio della conta dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili La conta dei globuli bianchi e l’esame della formula leucocitaria devono essere effettuati 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3  (3,5x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3  (2,0 x 109/l) ricevano il farmaco.
Dopo l’inizio della terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono essere   monitorate  settimanalmente  per   le  prime  18  settimane   ed  almeno  ogni  4  settimane successivamente.  Occorre  continuare  il  monitoraggio  per  tutta  la  durata  del  trattamento  e  per  4  settimane  dopo  la completa  sospensione  della  Clozapina  o  finché  non  si  è  avuto  il  recupero  dal  punto  di  vista ematologico (vedere più avanti Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili).
Ad  ogni  visita  occorre  ricordare  al  paziente  di  contattare  immediatamente  il  medico  curante  se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre,  mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale.
È necessario  effettuare  immediatamente  la  conta  dei  globuli  bianchi  e  l’esame  della  formula leucocitaria se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione.  Bassa conta dei globuli bianchi/conta assoluta dei neutrofili Se  durante  la  terapia  con  Clozapina  la  conta  dei  globuli  bianchi  scende  a  valori  compresi  tra 3500/mm3  (3,5 x 109/l) e 3000/mm3  (3,0 x 109/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra  2000/mm3  (2,0 x 109/l) e 1500/mm3  (1,5 x 109/l), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno  2  volte  alla  settimana,  finché  i  valori  di  leucociti  e  di  conta  assoluta  dei  neutrofili  si stabilizzano  entro  l’intervallo,  rispettivamente,  di  3000-3500/mm3   (3,0-3,5  x  109/l)  e  di  1500-2000/mm3  (1,5-2,0 x 109/l), o a valori superiori.  Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm3  (3,0 x 109/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm3  (1,5 x 109/l) è   obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina.
In tal caso, la conta dei globuli bianchi e l’esame della   formula   leucocitaria   devono   essere   effettuate   giornalmente   ed   occorre   monitorare attentamente  i  pazienti  per  sintomi  di  tipo  influenzale  o  altri  sintomi  indice  di  infezione.  Siraccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli .  In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata.
 

Conta delle cellule del sangue Azione richiesta
Globuli bianchi/mm3  (l) neutrofili/mm3  (l)
≥ 3500(≥ 3,5 x 109) ≥ 2000(≥ 2,0 x 109) Continuare   il   trattamento   conClozapina
3000-3500(3,0 x 109  –3,5 x 109) 1500-2000(1,5 x 109  –2,0 x 109) Continuare   il   trattamento   con Clozapina,                    controllo ematologico         due     volte   alla settimana  finché  le  conte  non  si stabilizzano o aumentano.
< 3000(< 3,0 x 109) < 1500(≥ 1,5 x 109) Interrompere  immediatamente  il trattamento           con              Clozapina, controllo                         ematologico giornaliero  finché  la  situazione ematologica  non  si  normalizza, monitorare   per   l’insorgenza   di infezioni.         Non     riesporre        il paziente.

   Se  dopo  la  sospensione  di    Clozapina    si  verifica  una  ulteriore  diminuzione  dei  globuli bianchi, con valori inferiori ai  2000 mm3  (2,0 x 109/l) o una diminuzione della conta assoluta dei  neutrofili,  con  valori  inferiori  ai  1000  mm3   (1,0  x  109/l),  la  gestione  di  tale  situazione richiede l’intervento di un ematologo.  Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina.  I  medici  che  prescrivono  il  farmaco  sono  invitati  a  tenere  un  registro  dei  risultati  degli  esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro.  Interruzione della terapia per altri motivi I  pazienti  che  hanno  ricevuto  la  Clozapina  per  più  di  18  settimane  e  che  hanno  interrotto  il trattamento per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane.
Se non si verifica alcuna  alterazione  ematologica  si  può  tornare  ad  effettuare  il  monitoraggio  ad  intervalli  non superiori alle 4 settimane.
Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto per 4 settimane o per un periodo  più  lungo,  è  necessario  un  monitoraggio  settimanale  per  le  successive  18  settimane  di trattamento   ed   occorre   riaggiustare   la   dose   (vedere   paragrafo   4-2   “Posologia   e   modo        di somministrazione”).  Altre precauzioniPazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, deficit da lattosio o malassorbimento al gluocosio-galattosio non dovrebbero assumere questo farmaco.Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm3  (3,0 x 109/l); si dovrebbe riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili è scesa  a valori inferiori ai 1000/mm3  (1,0 x 109/l).  Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a valori inferiori a 50.000/ mm3  (50 x 109/l).  Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In  rari  casi,  il  collasso  può  essere  grave  e  può  essere  accompagnato  da  arresto  cardiaco  e/o respiratorio.  È  più  probabile  che  tali  eventi  si  verifichino  in  caso  di  uso  concomitante  di benzodiazepine  o  altri  agenti  psicotropi  (vedere  paragrafo  4-5  “Interazioni  con  altri  medicinali  e altre  forme  di  interazione”)  e  durante  la  titolazione  del  dosaggio  iniziale,  in  associazione  con  il rapido  aumento  della  dose;  in  casi  molto  rari  si  possono  verificare  anche  dopo  la  prima somministrazione.
I pazienti che cominciano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta  sorveglianza  medica.
 È  necessario  controllare  la  pressione  sanguigna  in  ortostatismo  e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento nei pazienti con morbo di Parkinson.  L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad        un aumento del  rischio  di  miocardite  specialmente  durante,  ma  non  solo,  i  primi  due  mesi  di  trattamento.
Alcuni  casi  di  miocardite  sono  stati  fatali.  Sono  stati  segnalati  anche  pericardite/versamento pericardico  e  cardiomiopatia  in  associazione  con  l’uso  di  Clozapina;  queste  segnalazioni includono anche esiti fatali.
La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettare nei pazienti con tachicardia   persistente   a   riposo,   specialmente   nei   primi   due   mesi   di   trattamento   e/o   con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia  immotivata,  dispnea,  tachipnea),  o  sintomi  che  mimano  l’infarto  del  miocardio.  Altri sintomi che potrebbero essere presenti, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale.
Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso tempestivamente e il paziente inviato subito da un cardiologo.  I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina.  I  pazienti  con  anamnesi  positiva  per  epilessia  devono  essere  attentamente  monitorati  durante  la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose.
In questi casiil dosaggio deve essere ridotto (vedere paragrafo 4-2 “Posologia e modo di somministrazione”) e, se necessario, deve essere introdotto un trattamento antiepilettico.I  pazienti  con  disturbi  epatici  preesistenti  e  stabili  possono  assumere  la  Clozapina,  ma  devono sottoporsi  a  regolari  controlli  della  funzionalità  epatica.  Le  prove  di  funzionalità  epatica  vanno effettuate nei pazienti nei quali, durante la terapia  con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile  disfunzione  epatica,  come  nausea,  vomito  e/o  anoressia.  Se  l’aumento  dei  valori  è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomidi   ittero,   il   trattamento   con   Clozapina   deve   essere   sospeso.   Può   essere   ripreso   (vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4-2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano.
In questi casi, dopo la reintroduzione del farmaco, la funzionalità epatica deve essere strettamente monitorata.  La  Clozapina  esercita  un’attività  anticolinergica,  che  può  causare  effetti  indesiderati  in  tutto l’organismo.
È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucomaad angolo stretto.
Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata  a  diversi  gradi  di  alterazione  della  peristalsi  intestinale,    che  variano  dalla  stipsi all’occlusione       intestinale,  formazione  di  fecalomi    e  ileo  paralitico  (vedere  paragrafo  4-8“Effetti  indesiderati”).  In  rare  occasioni  questi  casi  sono  risultati  fatali.  Occorre  particolare attenzione  in  quei  pazienti  che  assumono  contemporaneamente  farmaci  noti  per  causare   stipsi (specialmente  quelli  con  proprietà  anticolinergiche,  come  alcuni  neurolettici,  antidepressivi  e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori potrebbero  esacerbare la situazione.
È fondamentale che la  stipsi  sia riconosciuta e trattata attivamente.  Durante la terapia con Clozapina, nei pazienti si potrebbe verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento.
La febbre  è  generalmente  benigna.  Può  essere  associata  occasionalmente  con  un  aumento  o  una diminuzione dei globuli bianchi.
I pazienti con la febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi insorgente.
In presenzadi  febbre  alta,  occorre  considerare  la  possibilità  che  si  tratti  di  sindrome  neurolettica  maligna (SNM).In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito.
Non è ancora stato determinato  il meccanismodi   questa   possibile   associazione.   Molto   raramente,   in   pazienti   senza   precedente   storia   di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare;alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale.
Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio  e  la  reintroduzione  del  farmaco  provocava  una  ricaduta.  Nei  pazienti  in  cui  la  terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione della Clozapina.  La  Clozapina  può  essere  associata  a  tromboembolia;  occorre  quindi  evitare  l’immobilizzazione del paziente.  Sintomi  da  sospensione  gravi  sono  stati  riportati  a  seguito  di  brusca  interruzione  di  clozapina, pertanto  si  raccomanda  di  sospendere  gradualmente  il  farmaco.  Nel  caso  in  cui  sia  necessario interrompere bruscamente la terapia (es.
a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi psicotici correlati all’effetto colinergico da rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea.  Uso nell’anziano Nell’anziano si consiglia di iniziare il trattamento alal dose minima consigliata   (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati.
I pazienti anziani, in particolare quelli con la funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più suscettibili a questi effetti.  I  pazienti  anziani  possono  essere,  inoltre,   particolarmente  suscettibili  agli  effetti  anticolinergici della Clozapina, tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi.  

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

 Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I  farmaci  noti  perché  potenzialmente  in  grado  di  ridurre  la  funzionalità  del  midollo  osseo  non devono   essere         utilizzati        contemporaneamente  alla     Clozapina       (vedere          paragrafo       4-3“Controindicazioni”).Gli  antipsicotici   depot  a  lunga  durata  (che  hanno  un  potenziale  mielosoppressivo),  non  devono essere  utilizzati  contemporaneamente  alla  Clozapina,  perché  non  possono  essere  rapidamente rimossi  dall’organismo  in  situazioni  in  cui  ciò  si  renda  necessario,  per  esempio  in  caso  di neutropenia (vedere paragrafo 4-3 “Controindicazioni”).È  da  evitare  l’assunzione  di  alcol  in  concomitanza     con  Clozapina,  perché  è  possibile  un potenziamento dell’effetto sedativo  Precauzioni ( inclusi gli aggiustamenti  di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e  le benzodiazepine.
Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi.
Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere  grave  e  può  condurre  ad  arresto  cardiaco  e/o  respiratorio.  Non  è  chiaro  se  il  collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione  del dosaggio.  A  causa  della  possibilità  di  effetti  additivi,  è  essenziale  usare  cautela  nella  somministrazione concomitante  di  farmaci  con  effetti  anticolinergici,  ipotensivi  o  che  riducono  la  funzionalità respiratoria.  A  causa  delle  sue  proprietà  anti-alfa-adrenergiche,  la  Clozapina  può  ridurre  l’aumento  della pressione  sanguigna  indotto  dalla  noradrenalina  e  da  altri  agenti  prevalentemente  αadrenergici  e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina.  La  somministrazione  concomitante  di  farmaci  noti  per  inibire  l’attività  di  alcuni  isoenzimi  del citocromo  P450  può  far  aumentare  i  livelli  di  Clozapina  e  può  rendersi  necessario  ridurre  il dosaggio  di  Clozapina  per  prevenire  gli  effetti  indesiderati.  Questo  è  particolarmente  importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e gli inibitori selettivi del re- uptake della serotonina, la fluvoxamina e (più controverso) la paroxetina.
Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina e la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza,  è  meno  probabile  che  abbiano  importanti  interazioni  farmacocinetiche  con  la Clozapina.
Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se  sono  stati  segnalati  alcuni  casi.  Poiché  la  concentrazione  plasmatica  di  Clozapina  viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento  nelle  abitudini  di  assunzione  di  bevande  che  contengono  caffeina.  In  caso  di  una brusca  sospensione  del  fumo,  la  concentrazione  plasmatica  di  Clozapina  potrebbe  aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati.  La   concomitante   somministrazione   di   farmaci   capaci   di   indurre   l’attività   degli   enzimi   del citocromo  P450  può  far  diminuire  i  livelli  plasmatici  di  Clozapina,  riducendone  l’efficacia.  Ifarmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni   con   la   Clozapina   includono,   per   esempio,   la   carbamazepina   (da   non   utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina.  Altre L’uso  concomitante  di  litio  o  di  altri  agenti  attivi  sul  SNC  può  far  aumentare  il  rischio  di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM).  Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti  non  epilettici,  e  casi  isolati  di  delirio  quando  la  Clozapina  era  stata  somministrata contemporaneamente ad acido valproico.
Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato.  È  richiesta  cautela  nei  pazienti  in  terapia  concomitante  con  altri  farmaci  che  sono  o  inibitori  o induttori degli isoenzimi del citocromo P450.
Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6-  Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri farmaci (non è una lista completa).  Tabella 1:Elenco delle più  comuni interazioni di farmaci con la Clozapina 

Farmaco Interazioni Commenti
Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi(come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo La Clozapina non deveessere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore(vedere paragrafo 4-3“Controindicazioni”)
Benzodiazepine L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci.
Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente
       

 

Farmaco Interazioni Commenti
    terapia con benzodiazepine
Anticolinergici La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico Monitorare i pazienti per effetti collaterali anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione
Antiipertensivi La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi.
I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio
Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine Aumento degli effetti centrali.
Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci
Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata inconcomitanza con altri agenti attivi sul SNC.
Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzaremacchinari
Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempiowarfarin e digossina) La Clozapina può causare un aumento dellaconcentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti collaterali associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine
Fenitoina L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici
Litio L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM) Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM
       

  

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Per la Clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati.
Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere 5.3).
Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. Allattamento Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno. Donne in età fertile Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale.
Nelle donne in età fertile occorre quindi siano assicurate adeguate misure contraccettive.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

A causa della capacità della Clozapina di indurre sedazione e di abbassare la soglia epilettica, occorre evitare attività come la guida dei veicoli o l’utilizzo di macchinari, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Per  la  maggior  parte,  il  profilo  degli  effetti  indesiderati  della  Clozapina  è  prevedibile  sulla  base delle  sue  proprietà  farmacologiche.  Un’  eccezione  importante  è  la  tendenza  del  farmaco  a provocare  agranulocitosi  (vedere  paragrafo  4-4  “Avvertenze  speciali  e  opportune  precauzioni d’impiego”).
A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale nonha avuto successo.
Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che  riceve  la  Clozapina,  il  medico  deve  essere  al  corrente  degli  altri  effetti  indesiderati  rari,  ma gravi,   che   possono   essere   diagnosticati   nei   primi   stadi   della   terapia   solo   con   un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità.  Alterazioni del sangue e del sistema linfaticoLa  comparsa  di  granulocitopenia  e  di  agranulocitosi  è  un  rischio  connesso  all’uso  di  Clozapina.
Nonostante   sia   un   disturbo   generalmente   reversibile   con   la   sospensione   del   trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale.
Poiché è richiesta l’immediata sospensione del farmaco per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio  monitorare  della  conta  dei  leucociti  (vedere  paragrafo  4-4  “Avvertenze  speciali  e opportune   precauzioni   d’impiego”).   La   Tabella   2   di   seguito   riassume   l’incidenza   stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina.  Tabella 2: Incidenza stimata di agranulocitosi1 

Periodo di trattamento Incidenza   di   agranulocitosi  per   100.000individui-settimane2  di osservazione
Settimane 0-18 32,0
Settimane 19-52 2,3
Settimane 53 e successive 1,8

  1  Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel RegnoUnito, periodo compreso tra il 1989 e il 2001. 2  Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti  alla  Clozapina  prima  di  sviluppare  l’agranulocitosi.  Per  esempio,  100.000  individui-settimane  si potrebbero osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000),  o in 200 pazienti presenti nel registro per 500 settimane (200×500=100.000) prima di sviluppare agranulocitosi.  L’incidenza  cumulativa   dell’agranulocitosi   nel   registro   di   durata   della   vita   del   Servizio   di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito (da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il2001) è dello 0,78%.
La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane di trattamento.Alterazioni del metabolismo e della nutrizione In  rari  casi  sono  stati  riferiti  tolleranza  alterata  al  glucosio  e/o  insorgenza  o  peggioramento  di diabete  mellito  durante  il  trattamento  con  Clozapina.  Molto  raramente  in  pazienti  in  terapia  con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia.
sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi o coma iperosmolare, I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento.
Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemiaè   stata   documentata   anche   in   pazienti   senza   fattori   di   rischio   noti   (vedere   paragrafo   4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).Alterazioni del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini.La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda.
Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi  epilettiche  generalizzate.  È  più  probabile  che  questi  sintomi  compaiano  in  seguito  a  rapidi aumenti  del  dosaggio  e  in  pazienti   con  epilessia  preesistente.  In  questi  casi  la  dose  deve essere ridotta  e,  se  necessario,  occorre  iniziare  un  trattamento  antiepilettico.  È  da  evitare  l’uso  di carbamazepina per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri farmaci antiepilettici.
In rari casi, nei pazienti trattati con Clozapina può manifestarsi uno stato di delirio.  Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina che  erano  stati  trattati  con  altri  farmaci   antipsicotici.  I  pazienti  nei  quali  si  era  sviluppata  una discinesia tardiva con altri  antipsicotici  sono migliorati con la Clozapina.  Alterazioni cardiache Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.
La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità  e  dall’ampiezza  della  titolazione  del  dosaggio.  In  associazione  con  la  Clozapina  è  stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione del farmaco aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare.  Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli  osservati  con  altri  farmaci,antipsicotici    tra  cui  una  depressione  del  tratto  S-T  e  un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina.
Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro.
Tuttavia, tali anomalie sono state osservatein pazienti con miocardite e devono quindi essere tenute in considerazione.Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni  dei  quali  hanno  avuto  esito  fatale.  La  maggior  parte  dei  casi  di  miocardite  si  è  verificata entro  i  primi  due  mesi  dall’inizio  della  terapia  con  Clozapina.  La  cardiomiopatia  è  comparsa generalmente più avanti durante il trattamento.  È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%)  e  di  pericardite/versamento  pericardico;  non è noto, tuttavia,  se  l’eosinofilia  costituisca  un fattore predittivo affidabile di cardite.I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio astenia  immotivata,  dispnea,  tachipnea),  o  sintomi  che  mimano  l’infarto  del  miocardio.  Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale.  Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati.
Tali decessi sono stati osservati molto raramente nei pazienti trattati con Clozapina.  Alterazioni del sistema vascolare Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia.Alterazioni dell’apparato respiratorio Si  sono  verificati  molto  raramente  depressione  o  arresto  respiratorio,  con  o  senza  collasso circolatorio (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4-5“Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”).Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto  frequentemente  sono  state  osservate    stipsi  e  ipersalivazione  e  frequentemente  nausea  e vomito.
Molto raramente può comparire ileo paralitico (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze specialie  opportune  precauzioni  d’impiego”).  Raramente,  il  trattamento  con  Clozapina  può  associarsi  a disfagia.  Nei  pazienti  con  disfagia,  o  come  conseguenza  di  un  sovradosaggio  acuto,  si  può verificare aspirazione del cibo ingerito.  Alterazioni del sistema epatobiliare Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero  colestatico.  Molto  raramente,  è  stata  segnalata  necrosi  epatica  fulminante.  Se  compare l’ittero,  è  opportuno  sospendere  la  Clozapina  (vedere  paragrafo  4-4  “Avvertenze  e  opportune precauzioni d’impiego”).
In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta.  Alterazioni renali Sono  stati  segnalati  casi  isolati  di  nefrite  interstiziale  acuta  in  associazione  alla  terapia  con Clozapina.Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Disordini generali Sono  stati  riportati  casi  di  sindrome  neurolettica  maligna  (SNM)  in  pazienti  in  trattamento  con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione con il litio o altri agenti attivi sul SNC.La  tabella  seguente  (tabella  3)  riassume  gli  effetti  indesiderati  raccolti  da  segnalazioni  fatte spontaneamente o duranti studi clinici.  Tabella 3: Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni spontanee e sperimentazioni cliniche  Gli  effetti  indesiderati  sono  suddivisi  per  frequenza,  utilizzando  i  seguenti  parametri:  molto comune  (≥  1/10),  comune  (≥  1/100,<1/10),  non  comune  (≥  1/1-000,  <  1/100),  raro  (≥  1/10-000,<1/1000), molto raro (< 1/10-000), incluse le segnalazioni isolate. 

Alterazioni del sangue e del sistema linfaticoComuni Non comuneMolto raro  -Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi-Agranulocitosi-Trombocitopenia
Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneComuneRari Molto rari    -Aumento di peso-Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito-Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatriciRari  -Irrequietezza, agitazione
Alterazioni del sistema nervosoMolto comuniComuniRariMolto raro  -Sonnolenza/sedazione, vertigini-Visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche-Stato confusionale, delirio-Discinesia tardiva
Alterazioni cardiacheMolto comuneComuneRari Molto rari  -Tachicardia-Cambiamenti nell’ECG-Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico-Cardiomiopatia, arresto cardiaco
Alterazioni del sistama vascolareComuniRaro  -Ipertensione, ipotensione posturale, sincope-Tromboembolia
Alterazioni dell’apparato respiratorioRaroMolto raro  -Aspirazione del cibo ingerito-Depressione/arresto respiratorio
Alterazioni dell’apparato gastrointestinaleMolto comuniComuni  -Stipsi, ipersalivazione-Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci

 

 RaroMolto rari -Disfagia-Ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci
Alterazioni del sistema epatobiliareComuneRariMolto raro  -Aumento degli enzimi epatici-Epatite, ittero colestatico, pancreatite-Necrosi epatica fulminante
Alterazioni della cute e del tessuto connettivoMolto raro  -Reazioni cutanee
Alterazioni renali e delle vie urinarieComuniMolto raro  -Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria-Nefrite interstiziale
Disordini del sistema riproduttivoMolto raro  -Priapismo
Disordini generaliComuniNon comuneMolto raro  -Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura-Sindrome neurolettica maligna-Morte improvvisa senza causa apparente
Indagini diagnosticheRaro  -Elevazione dei valori CPK

  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%.
La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite ab ingestis e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg.
Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg.
Tuttavia, l’assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte.
Nei bambini l’assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall’assunzione del farmaco.
Difficilmente la dialisi peritoneale e l’emodialisi possono essere efficaci.
Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base.
L’uso di adrenalina per il trattamento dell’ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito”. È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Antipsicotico.
Codice ATC: N05AH02 È stato dimostrato che la Clozapina è un antipsicotico diverso da quelli classici. Negli esperimenti farmacologici il composto non induce catalessi o inibizione del comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina.
Esercita solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma ha una elevata affinità per il recettore D4, oltre a potenti effetti anti-alfa-adrenergici, anticolinergici, antiistaminici e di inibizione della reazione di risveglio.
Possiede, inoltre, proprietà antiserotoninergiche. Clinicamente, la Clozapina induce una sedazione rapida e marcata ed esercita effetti antipsicotici nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento con altri farmaci.
In questi casi, soprattutto nelle sperimentazioni a breve termine,la Clozapina si è dimostrata efficace nel migliorare i sintomi schizofrenici sia positivi che negativi.
In una sperimentazione clinica in aperto, condotta su 319 pazienti resistenti trattati per 12 mesi, si è osservato un miglioramento clinicamente rilevante nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi.
Il miglioramento è stato definito come una riduzione approssimativamente del 20% rispetto al livello basale, facendo riferimento al “Brief Psychiatric Rating Scale Score”.
Inoltre, è stato descritto un miglioramento in alcuni aspetti della disfunzione cognitiva. Rispetto agli antipsicoticii classici la Clozapina induce meno reazioni extrapiramidali gravi, come la distonia acuta, effetti collaterali di tipo parkinsoniano e acatisia.
Contrariamente agli antipsicotici classici, la Clozapina induce un modesto, se non nullo, aumento della prolattina, evitando in tal modo effetti indesiderati come la ginecomastia, l’amenorrea, la galattorrea e l’impotenza. Effetti collaterali potenzialmente gravi causati dalla terapia con Clozapina sono la granulocitopenia e l’agranulocitosi, che si verificano con un’incidenza stimata, rispettivamente, del 3% e del 7%.
In considerazione di tale rischio, l’uso della Clozapina deve essere limitato ai pazienti che sono resistenti al trattamento o ai pazienti con psicosi in corso di Morbo di Parkinson nei quali altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche”) e nei quali possono essere effettuati controlli ematologici regolari (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L’assorbimento della Clozapina assunta per via orale è del 90-95%; né la velocità né l’entità dell’assorbimento sono influenzati dall’assunzione di cibo. La Clozapina è soggetta a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50-60%.
Con due somministrazioni giornaliere, allo stato stazionario il picco ematico si raggiunge in media dopo 2,1 ore (intervallo: da 0,4 a 4,2 ore) e il volume di distribuzione è 1,6 l/kg.
La Clozapina è legata approssimativamente per il 95% alle proteine plasmatiche.
La sua eliminazione è bifasica, con una emivita terminale media di 12 ore (intervallo: da 6 a 26 ore).
Dopo dosi singole di 75 mg il tempo di emivita medio è di 7,9 ore; aumenta a 14,2 ore quando lo stato stazionario è raggiunto con la somministrazione di dosi giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.
Aumenti di dosaggio da 37,5 mg a 75 mg e 150 mg, somministrati due volte al giorno, determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari proporzionali alla dose nell’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), nel picco e nelle concentrazioni plasmatiche minime. La Clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell’escrezione.
Dei principali metaboliti solo il metabolita demetilico si è dimostrato attivo.
Le sue azioni farmacologiche sono simili a quelle della Clozapina, ma sono nettamente più deboli e di breve durata.
Nelle urine e nelle feci sono evidenziabili solo tracce di farmaco immodificato; circa il 50% della dose somministrata è escreta come metaboliti nelle urine ed il 30% nelle feci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici non rivelano alcun particolare pericolo per l’uomo, come evidenziato dagli studi convenzionali condotti sulla sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e sul potenziale carcinogenico (per la tossicità sul sistema riproduttivo vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, polividone (K25), cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono confezionate in blister (PVC/alluminio o PP/alluminio) e inserite in una scatoletta di cartone. CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Confezioni contenenti 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10×50, 100×50 compresse CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Confezioni contenenti 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98 , 100, 10×50, 100×50 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

HEXAL S.p.A.
Via Paracelso, 16 20041 Agrate Brianza (MI)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

20 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638017/M 28 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638029/M 30 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638031/M 40 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638043/M 50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638056/M 84 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638068/M 98 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638070/M 100 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638082/M 10x50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638094/M 100x50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638106/M 20 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638118/M 28 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638120/M 30 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638132/M 40 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638144/M 50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638157/M 84 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638169/M 98 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638171/M 100 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638183/M 10x50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638195/M 100x50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638207/M 20 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638219/M 28 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638221/M 30 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638233/M 40 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638245/M 50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638258/M 60 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638260/M 84 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638272/M 98 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638284/M 100 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638296/M 10x50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638308/M 100x50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638310/M 20 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638322/M 28 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638334/M 30 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638346/M 40 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638359/M 50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638361/M 60 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638373/M 84 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638385/M 98 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638397/M 100 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638409/M 10x50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638411/M 100x50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638423/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2005 9

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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