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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CUBICIN, 350 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene daptomicina 350 mg. Da un ml si ottengono 50 mg di daptomicina dopo la ricostituzione con 7 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o acqua per preparati iniettabili. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione Liofilizzato di colore che varia dal giallo pallido al marrone chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

CUBICIN è indicato per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La daptomicina è attiva contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1).
Nella infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di anaerobi.
CUBICIN deve essere somministrato in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati. Vanno prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia Negli adulti, la dose raccomandata è di 4 mg/kg, somministrata una volta ogni 24 ore per 7.14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 5.1). Insufficienza renale: La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale. Pazienti che presentano una clearance della creatinina ≥ 30 ml/min Nei pazienti con una clearance della creatinina  30 ml/min non è necessario aggiustare la dose.
Alla luce della limitata esperienza clinica, si rende tuttavia necessario monitorare attentamente la risposta alla terapia e la funzione renale in tutti i pazienti che presentano un certo grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti che presentano una clearance della creatinina < 30 ml/min Considerato che la sicurezza e l’efficacia delle linee guida sull’aggiustamento dell’intervallo di dose riportate di seguito non sono state valutate clinicamente e che derivano da modelli farmacocinetici.
CUBICIN deve essere somministrato a questa tipologia di pazienti solo se si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.
La risposta clinica al trattamento e la funzione renale vanno monitorate attentamente in questa tipologia di pazienti (vedere paragrafi 4.4.
e 5.2). Nei pazienti con una clearance della creatinina < 30 ml/min e nei pazienti emodializzati o in quelli in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), la dose va ridotta a 4 mg/kg somministrati come 2 dose singola una volta ogni 48 ore.
Quando possibile, CUBICIN deve essere somministrato nei giorni di dialisi, alla fine della dialisi stessa (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando CUBICIN viene somministrato ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2).
Dal momento che non sono disponibili i dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh), cautela è richiesta nella somministrazione di CUBICIN a questa tipologia di pazienti. Pazienti anziani La dose raccomandata (4 mg/kg/die) va somministrata ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano grave insufficienza renale (vedere punto precedente e paragrafo 4.4).
Tuttavia, alla luce dei dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti di età > 65 anni, particolare cautela è richiesta nella somministrazione di CUBICIN a questa tipologia di pazienti. Bambini e adolescenti (età < 18 anni) L’uso di CUBICIN non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni) a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.3). Metodo di somministrazione: CUBICIN viene somministrato per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) in un periodo di 30 minuti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L’esperienza disponibile nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è limitata (la batteriemia era presente in meno del 3% dei pazienti trattati con daptomicina per infezioni complicate della cute e dei tessuti molli), dal momento che era uno dei criteri di esclusione all’arruolamento nelle sperimentazioni cliniche.
Perciò, si sconsiglia l’uso della daptomicina in questa tipologia di pazienti (per un’ulteriore descrizione dei pazienti arruolati nelle sperimentazioni cliniche, vedere paragrafo 5.1). Gli studi clinici hanno dimostrato che CUBICIN non è efficace nel trattamento della polmonite.
Creatina fosfochinasi e miopatia Durante la terapia con CUBICIN, sono stati segnalati l’aumento nei livelli plasmatici di creatina fosfochinasi (CPK, isoenzima MM), associato a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3).
Negli studi clinici, l’aumento marcato nella CPK plasmatica a > 5 volte il limite superiore della norma [ULN) senza sintomi muscolari è stato osservato con maggior frequenza nei pazienti trattati con CUBICIN (1,6%) rispetto a quelli trattati con i comparatori (0,6%).
Alla luce di queste osservazioni, si raccomanda:  di misurare la CPK plasmatica alla valutazione basale e, successivamente, ad intervalli regolari (perlomeno una volta alla settimana) durante la terapia in tutti i pazienti;  di prendere in considerazione, all’avvio della terapia con daptomicina, la possibilità che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5 volte il limite superiore della norma alla basale, siano a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina, dal momento che tale possibilità non può essere esclusa; nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questa tipologia di pazienti deve essere monitorata con frequenza superiore ad una volta alla settimana;  di misurare la CPK con frequenza superiore ad una volta alla settimana nei pazienti che presentano un rischio più elevato di insorgenza di miopatia; in questa tipologia di pazienti 3 sono compresi quelli affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e i pazienti che assumono altri medicinali, la cui l’associazione alla miopatia è nota (ad es.
inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina);  di non somministrare CUBICIN ai pazienti che assumono altri medicinali associati a miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio;  di sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali segni e sintomi che possono essere suggestivi di miopatia;  di monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore, sensibilità, debolezza e crampi muscolari; se il livello di CPK supera di 5 volte il limite superiore della norma, la somministrazione di CUBICIN deve essere sospesa in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile. Neuropatia periferica I pazienti che, durante la terapia con CUBICIN, manifestano segni e sintomi suggestivi di neuropatia periferica vanno esaminati e si deve prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Insufficienza renale Sono stati segnalati casi di insufficienza renale durante il trattamento con CUBICIN, benché la sua correlazione con la daptomicina non sia stata ancora chiarita.
La presenza di grave insufficienza renale può, di per sé, predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina, che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti). Si rende necessario aggiustare la dose nei pazienti con una clearance della creatinina < 30 ml/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Considerato che la sicurezza e l’efficacia delle linee guida sull’aggiustamento dell’intervallo di dose esposte al paragrafo 4.2 derivano da modelli farmacocinetici e non che sono state valutate clinicamente.
CUBICIN deve essere somministrato a questa tipologia di pazienti solo se si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. Prima di avviare la terapia con CUBICIN, cautela è richiesta nella somministrazione della daptomicina ai pazienti che presentano già un certo grado di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min).
Si consiglia il monitoraggio regolare della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Si consiglia il monitoraggio della funzione renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzione renale preesistente (vedere paragrafo 4.5). Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m2 ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC0-∞ della daptomicina era significativamente più elevata (media superiore a 42% ) rispetto ai controlli non obesi appaiati.
Alla luce del fatto che i dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, si consiglia cautela nel suo uso.
Allo stato attuale delle conoscenze, non esistono tuttavia evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2). L’uso di antibiotici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non suscettibili.
Se, in corso di terapia, viene a manifestarsi un’iperinfezione, si devono adottare misure appropriate per il suo trattamento. Sono state riportate colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa con quasi tutti gli agenti antibatterici, il cui grado di severità può variare da lieve a pericoloso per la vita.
Perciò, è essenziale prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea in corso di terapia o nel periodo immediatamente successivo.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450).
Visto che studi in vitro hanno determinato che la daptomicina non inibisce né induce le attività delle 4 isoforme CYP umane clinicamente significative (lA2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4), non si prevedono interazioni con medicinali correlate al CYP450. L’esperienza sulla somministrazione concomitante della daptomicina e di altri medicinali che possono scatenare la miopatia è limitata.
Sono stati tuttavia osservati alcuni casi di innalzamento marcato nei livelli di CPK e di rabdomiolisi nei pazienti che assumevano uno di questi medicinali in concomitanza con CUBICIN.
Si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia durante il trattamento con CUBICIN, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio.
Qualora sia impossibile evitare la cosomministrazione, i livelli di CPK vanno misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana; i pazienti vanno inoltre monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi suggestivi di miopatia.
Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.
Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la cosomministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es.
FANS ed inibitori della COX-2).
È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la cosomministrazione, causata dal sovrapporsi degli effetti renali.
Per il qual motivo, cautela è richiesta nella cosomministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, il cui effetto riducente sulla filtrazione renale è noto. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e un particolare reagente impiegato in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (TP/INR).
Tale interferenza ha provocato un apparente prolungamento del TP e un’elevazione dell’INR.
Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel TP/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con l’analisi di laboratorio.
La possibilità di risultati erronei può essere ridotta al minimo posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del TP e l’INR fino a quando la concentrazione daptomicina nel plasma è al minimo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3) CUBICIN non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio potenziale superi il possibile rischio. Dal momento che non è noto se la daptomicina viene escreta nel latte umano, l’allattamento deve essere sospeso durante la terapia con CUBICIN.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che CUBICIN induca effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Studi clinici Negli studi clinici, CUBICIN è stato somministrato a più di 1400 soggetti, di cui oltre 800 sono stati trattati per 7 – 14 giorni alla dose terapeutica.
Sono state segnalate reazioni avverse (ossia quelle che, secondo lo sperimentatore, sono possibilmente, probabilmente o definitivamente correlate al medicinale) nel 20% dei soggetti trattati con CUBICIN e nel 19% di quelli trattati con regimi di confronto.
Nel cinque percento dei soggetti in terapia con CUBICIN, il trattamento è stato sospeso per reazioni avverse. 5 Nei pazienti trattati con CUBICIN, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante la terapia e nel follow-up di 14 giorni post-trattamento erano: cefalea, nausea, vomito, diarrea, mialgia, infezioni fungine, eruzione cutanea, reazione a livello della sede di infusione, aumento della creatina fosfochinasi (CPK) e livelli anomali degli enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up di 14 giorni post- trattamento, con frequenza definita come Comune = ≥ 1/100, < 1/10, Non comune = > 1/1.000, < 1/100; Rara = > 1/10.000, < 1/1.000; Molto raro = ≤ 1/10,000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni e infestazioni Comune: infezioni fungine Non comune: infezioni delle vie urinarie Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Non comune: trombocitopenia, anemia Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comune: anoressia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune: ansia, insonnia Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea Non comune: vertigini, parestesia, alterazione del gusto Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia sopraventricolare, extrasistole Alterazioni del sistema vascolare Non comune: vampate, ipertensione, ipotensione Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune: nausea, vomito, diarrea Non comune: stipsi, dolore addominale, dispepsia, glossite Alterazioni del sistema epatobiliare Non comune: ittero Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea Non comune: prurito, orticaria Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Non comune: miosite, astenia, mialgia, artralgia Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non comune: vaginite Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: reazioni a livello del sito di somministrazione Non comune: piressia, debolezza, affaticamento, dolore 6 Indagini diagnostiche Comune: valori anomali nei test di funzionalità epatica (aumento della AST, della ALT della fosfatasi alcalina) aumento della CPK Non comune: squilibrio elettrolitico, aumento della creatinina sierica, della mioglobina, della lattato deidrogenasi (LDH) Post-marketing Le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing e non elencate in precedenza sono: Alterazioni del sangue e sistema linfatico Molto raro: eosinofilia Alterazioni del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità, manifestata da segnalazioni isolate spontanee comprese, senza limiti: eosinofilia polmonare, eruzione vescicobollosa con compromissione della mucosa e sensazione di gonfiore orofaringeo Molto raro: anafilassi Molto raro: sono stati segnalati casi isolati di reazione all’infusione, che comprendevano i seguenti sintomi: tachicardia, sibilo respiratorio, piressia, rigidità, vampate sistemiche, vertigini, sincope e sapore metallico in bocca. Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto raro: rabdomiolisi Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi; laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti su cui basare il giudizio medico, circa il 50% dei casi si è manifestato nei pazienti con insufficienza renale pregressa o in quelli in terapia concomitante con medicinali, il cui effetto inducente la rabdomiolisi è noto. Indagini diagnostiche In alcuni casi di miopatia che comportano un innlazamento della CPK e una sintomatologia muscolare, i pazienti presentano anche un’elevazione delle transaminasi, che era probabilmente correlato agli effetti sui muscoli scheletrici.
Nella maggioranza dei casi, tale elevazione delle transaminasi aveva una tossicità di Grado 1.3 e si è risolta dopo la sospensione della terapia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio, si consiglia di instaurare una terapia di supporto.
La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 4 ore) o dialisi peritoneale (circa l’11% della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 48 ore).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Altri antibatterici, codice ATC: J01XX09 Meccanismo d’azioneLa daptomicina è un prodotto lipopeptidico ciclico naturale, attivo solo contro i batteri Gram-positivi. Il meccanismo d’azione è dato dalla capacità della daptomicina di legarsi – in presenza di ioni di calcio- alle membrane batteriche delle cellule nella fase sia proliferativa che stazionaria, inducendo la 7depolarizzazione e la rapida inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell’RNA.
Questa azione porta alla morte cellulare dei batteri con lisi cellulare trascurabile. Rapporto PK/PDIn vitro, la daptomicina mostra una rapida azione battericida, dipendente dalla concentrazione, controgli organismi Gram-positivi sensibili.
Nei modelli animali, l’AUC/MIC e la Cmax/MIC si correlano all’efficacia e alla prevista uccisione dei batteri in vivo a dosi singole equivalenti alle dosi di4 mg/kg/die nell’uomo. Meccanismi di resistenzaNon sono stati ancora identificati meccanismi confermati di resistenza alla daptomicina.Come documentato con altri antibiotici utilizzati nel trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o per periodi prolungati, anche con la daptomicina è stata osservata una riduzione emergente nella sensibilità.  In una sperimentazione clinica sulla daptomicina nel trattamento dell’endocardite e della batteriemia complicata, è stata osservata una riduzione della sensibilità alla daptomicina in sei pazienti, che potrebbe aver contribuito o meno alla mancata risposta alla terapia.  Sono stati segnalati anche casi sporadici di ridotta sensibilità alla daptomicina. BreakpointIl breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’EUCAST (European Committeeon Antimicrobial Susceptibility Testing) per gli stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S.
pneumoniae) sono Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l. SensibilitàPer specie selezionate, la prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo, per cui è opportuno disporre di dati sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi.
Se del caso, si deve ricorrere alla consulenza di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è taleda rendere discutibile l’utilità dell’agente, perlomeno in alcuni tipi di infezione. 

Specie comunemente sensibili
Staphylococcus aureus *
Staphylococcus haemolyticus
Stafilococchi coagulase-negativi
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptococchi di gruppo G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Organismi intrinsecamente resistenti
Organismi Gram-negativi

* denota le specie contro le quali si ritiene che l’attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente negli studi clinici. Dati derivanti dalle sperimentazioni clinicheIn due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il 36% dei pazienti trattati con daptomicina soddisfaceva i criteri di sindrome da risposta infiammatoria sistemica(SIRS).
Il tipo più comune di infezione trattata era l’infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentreil 21% presentava ascessi maggiori.
Nel decidere se utilizzare la daptomicina, vanno prese in considerazione queste limitazioni della popolazione di pazienti trattata. Non vi sono evidenze sufficienti che consentano di trarre conclusioni circa il possibile effetto clinico della daptomicina nei confronti dell’Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

8 La farmacocinetica della daptomicina è di regola lineare a dosi fino a 8 mg/kg, somministrate come dose giornaliera singola per un periodo massimo di 7 giorni.
Le concentrazioni di stato stazionario vengono raggiunte alla terza dose giornaliera. Gli studi animali hanno dimostrato che la daptomicina non viene assorbita in misura significativa dopo la somministrazione orale. Distribuzione Nei volontari adulti sani, il volume di stato stazionario della distribuzione della daptomicina era di circa 0,1 l/kg, valore che è conforme alla distribuzione principalmente nello spazio extracellulare.
Gli studi di distribuzione tissutale negli animali hanno evidenziato che la daptomicina si distribuisce preferibilmente nei tessuti altamente vascolarizzati e, in misura minore, attraversa le barriere ematoencefalica e placentare dopo la somministrazione di una dose singola o di dosi multiple. La daptomicina lega reversibilmente le proteine plasmatiche umane in un modo indipendente dalla concentrazione.
Nei volontari sani e nei pazienti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90%, compresi i soggetti con insufficienza renale. Metabolismo Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo epatico mediato dal sistema enzimatico microsomale è limitato o assente e che il CYP450 è coinvolto nel metabolismo della daptomicina in misura minima.
L’analisi dei campioni plasmatici dei soggetti trattati con daptomicina a dosi di 6 mg/kg non ha evidenziato tracce di metabolismo; questa osservazione è suggestiva dell’assenza di metabolismo sistemico. Inoltre, nell’uomo non sono stati osservati metaboliti nel plasma a seguito della somministrazione della molecola radiomarcata, sulla base delle concentrazioni totali radiomarcate e microbiologicamente attive.
Dei quattro metaboliti minori, rilevati nelle urine, due erano metaboliti ossidativi di fase I, presenti in basse concentrazioni. Eliminazione La daptomicina viene escreta principalmente per via renale.
Nell’uomo, la cosomministrazione di probenecid e daptomicina non ha esplicato effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce l’assenza di secrezione tubolare attiva della daptomicina. Successivamente alla somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7 – 9 ml/h/kg, mentre la clearance renale è di 4 – 7 ml/h/kg. In uno studio sull’equilibrio di massa, il 78% della dose somministrata è stato recuperato dalle urine in base alla radioattività totale, mentre il recupero urinario della daptomicina non modificata era di circa il 50% della dose.
Circa il 5% del radiomarcatore somministrato è stato escreto nelle feci. Popolazioni particolari Anziani Non è richiesto aggiustare la dose unicamente in base all’età.
Si deve tuttavia valutare la funzione renale e ridurre la dose in presenza di evidenze di grave insufficienza renale. Bambini e adolescenti (età < 18 anni) Non è stata stabilita la farmacocinetica della daptomicina nelle popolazioni pediatriche e di adolescenti (età < 18 anni). Obesità Rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, così come misurata dall’AUC, è aumentata di circa il 28% nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea pari a 25.40 kg/m2) e del 42% in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea > 40 kg/m2).
Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario aggiustare la dose unicamente in base all’obesità. 9 Sesso Non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso nella farmacocinetica della daptomicina. Insufficienza renale Dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg di daptomicina a pazienti presentanti diversi gradi di insufficienza renale, la clearance (CL) della daptomicina è risultata ridotta, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC).
Nei soggetti affetti da grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e malattia renale allo stadio finale, l’esposizione (AUC) e l’emivita di eliminazione erano aumentate di 2.3 volte rispetto ai soggetti sani.
Per la necessità di aggiustare la dose in questa tipologia di pazienti, vedere paragrafo 4.2.
Insufficienza epatica Nei soggetti con insufficienza epatica moderata (classificazione della cirrosi B di Child-Pugh), la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani appaiati per sesso, età e peso dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg.
Non è necessario alcun aggiustamento di dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con moderata insufficienza epatica.
Non è stata valutata la farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica (classificazione C di Child-Pugh).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di durata clinicamente rilevante (14.28 giorni), la daptomicina era associata a lievi cambiamenti degenerativi/rigenerativi del muscolo scheletrico nei ratti e nei cani.
Il NOAEL (dose senza effetti avversi osservabili) per il muscolo è stato osservato a livelli di esposizione di circa 1,5 volte i livelli terapeutici nell’uomo.
Il LOEL (dose minima a cui si osservano effetti) per il muscolo è stato osservato a livelli di esposizione di circa 1,4 – 7,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo.
Negli studi cronici (3.6 mesi), il LOEL per i lievi cambiamenti degenerativi/rigenerativi nel muscolo scheletrico nel ratto e nel cane è comparso a livelli di esposizione circa 1.3 volte superiori ai livelli terapeutici nell’uomo.
Gli effetti miopatici erano, in primo luogo, correlati all’intervallo tra le dosi e, in secondo luogo, all’AUC ed erano di regola accompagnati da un’elevazione nei livelli di CPK.
Non è stata osservata fibrosi né rabdomiolisi.
Tutti gli effetti muscolari, compresi i cambiamenti microscopici, si sono rivelati reversibili entro 1.3 mesi dopo la sospensione della somministrazione della molecola, a seconda della durata dello studio.
Non sono stati osservati cambiamenti funzionali o patologici nel muscolo liscio o cardiaco. Sono stati osservati effetti sui nervi periferici a dosi superiori a quelle associate agli effetti sul muscolo scheletrico nei ratti e nei cani adulti, ed erano principalmente correlati alla Cmax.
I cambiamenti nei nervi periferici erano caratterizzati da una degenerazione assonale minima o lieve ed erano frequentemente associati a cambiamenti funzionali.
Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi post-dosaggio.
Negli studi clinici di durata rilevante (14.28 giorni), i valori di Cmax alle dosi NOAEL per neuropatia erano da 10 a 16 volte più elevati di quelli nell’uomo alla dose raccomandata nei cani e nei ratti rispettivamente.
Negli studi animali cronici (3.6 mesi), i valori di Cmax al NOAEL erano < 5 volte i valori nell’uomo alla dose raccomandata. A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni dei nervi periferici rispetto alla miopatia scheletrica.
Nei cani giovani sono insorte lesioni ai nervi spinali e periferici a dose inferiori a quelle associate alla tossicità muscoloscheletrica. I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale.
Tuttavia, la daptomicina può attraversare la barriera placentare nelle femmine di ratto gravide (vedere paragrafo 5.2).
Non è stata studiata l’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento. Non sono stati condotti studi di carcinogenicità nei roditori.
La daptomicina si è dimostrata non mutagena e non clastogenica in una seria di prove di genotossicità in vivo e in vitro. 10

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Idrossido di sodio

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

CUBICIN è incompatibile fisicamente o chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica in uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25°C e fino a 48 ore a 2°C – 8°C.
È stato stabilito che la stabilità chimico- fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25°C o di 24 ore a 2°C – 8°C.
Il tempo di conservazione combinato (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25°C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2°C – 8°C). Dal punto di vista microbiologico, il prodotto va utilizzato immediatamente.
In caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione in uso che, di regola, non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C e 8°C). Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini monouso in vetro trasparente di tipo 1 da 10 ml con tappo di gomma tipo 1 e capsula di chiusura in alluminio con sovracapsula di plastica gialla.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml mediante ricostituzione con 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o acqua per preparazioni iniettabili. Per la ricostituzione di CUBICIN liofilizzato deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Togliere la sovracapsula in polipropilene fino ad esporre la parte centrale del tappo di gomma.
Iniettare lentamente nel flaconcino 7 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml o acqua per preparazioni iniettabili, inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma e tenendolo inclinato in direzione della parete flaconcino.
Agitare il flaconcino con delicato movimento rotatorio per garantire che il prodotto sia completamente dissolto, quindi lasciare riposare per 10 minuti.
Agitare infine il flaconcino con delicato movimento rotatorio per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida.
Evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma.
Di regola il processo di ricostituzione viene ultimato in 15 minuti. Prima dell’uso, controllare accuratamente la soluzione ricostituita per verificare che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionare ad occhio nudo per riscontrare l’assenza particolato. Il colore della soluzione ricostituita di CUBICIN varia dal giallo pallido al marrone chiaro. 11 La soluzione ricostituita va quindi diluita con una soluzione per infusione endovenosa di cloruro di sodio (volume tipico 50 ml) ed infusa nell’arco di 30 minuti, come indicato nel paragrafo 4.2.
È stato dimostrato che i seguenti agenti sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti CUBICIN: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina. I flaconcini di CUBICIN sono esclusivamente monouso. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/328/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

19 gennaio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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