Cystagon
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

CYSTAGON 50 mg Capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula rigida contiene 50 mg di cisteamina (come mercaptamina bitartrato).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Capsule rigide opache, di colore bianco, con impresso CYSTA 50 sul corpo della capsula e MYLAN sulla testa.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

CYSTAGON � indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta.
La cisteamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento � iniziato precocemente, ritarda la comparsa di insufficienza renale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con CYSTAGON va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi. Lo scopo della terapia � di mantenere i livelli di cistina leucocitaria al di sotto di 1 nmol emicistina/mg di proteina.
I livelli leucocitari di cistina devono essere quindi determinati sistematicamente per adattare il dosaggio, cio� venir misurati 5 o 6 ore dopo la somministrazione, frequentemente controllati all' inizio della terapia (ad esempio mensilmente) ed in seguito ogni 3.4 mesi quando si � raggiunto un dosaggio stabile.  Per i bambini fino a 12 anni di et� il dosaggio di CYSTAGON deve essere stabilito in base alla superficie corporea (g/m2/giorno).
La dose raccomandata � 1,30 g/m2/giorno di base libera suddivisa in quattro dosi giornaliere.  Per pazienti oltre 12 anni di et� e 50 kg di peso corporeo la dose di CYSTAGON raccomandata � 2 g/giorno suddivisa in quattro dosi giornaliere. Il dosaggio iniziale dovr� essere tra 1/4 e 1/6 della dose prevista di mantenimento, aumentando gradualmente in 4.6 settimane per evitare intolleranza.
La dose pu� essere aumentata se la tolleranza � buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane > 1 nmol emicistina/mg di proteina.
La dose massima di CYSTAGON utilizzata in test clinici � stata di 1,95 g/m2/giorno. Non � raccomandato l�uso di dosi superiori a 1,95 g/m2/giorno (vedere paragrafo 4.4). La tolleranza della cisteamina a livello digestivo migliora se il medicinale viene assunto con i pasti o subito dopo. Ai bambini di circa sei anni o meno che potrebbero correre il rischio di aspirazione, le capsule rigide vanno aperte ed il contenuto spruzzato sul cibo.
L'esperienza indica che alimenti come latte, patate ed altri prodotti amidacei sono ben adatti ad essere mescolati con la polvere di CYSTAGON.
Bevande acide come succo d'arancia vanno per� evitate in quanto la polvere non si mescola bene e pu� formare un precipitato. Pazienti sotto dialisi o dopo un trapianto: Occasionalmente si � notato che certe forme di cisteamina sono meno ben tollerate (ossia comportanto un numero maggiore di eventi avversi) in pazienti sotto dialisi.
Pertanto si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli leucocitari di cistina. Pazienti con insufficienza epatica: L'adattamento della dose non � in genere necessario ma i livelli leucocitari di cistina vanno controllati sistematicamente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L'uso di CYSTAGON � controindicato durante l'allattamento.
CYSTAGON non deve essere usato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, se non in caso di assoluta necessit� (vedere i paragrafi 4.6 e 5.3), poich� � teratogeno negli animali. Il CYSTAGON � controindicato nei pazienti che manifestino ipersensibilit� alla penicillamina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per ottenere il massimo beneficio la terapia con CYSTAGON deve essere iniziata subito dopo conferma della diagnosi di cistinosi nefropatica. La cistinosi nefropatica deve essere diagnosticata sulla base di segni clinici e di analisi biochimiche (misura dei livelli leucocitari di cistina). Alcuni casi di sindrome simil Ehlers Danlos sul gomito sono stati segnalati nei bambini trattati con dosi elevate di diversi preparati a base di cisteamina (cisteamina cloridrato, cisteamina o cisteamina bitartrato), per lo pi� superiori alla dose massima di 1,95 g/m2/giorno.
Queste lesioni cutanee erano associate a strie cutanee e a lesioni ossee, rilevate nel corso di un esame radiografico. Si raccomanda, pertanto, di tenere sotto controllo regolarmente la cute e di considerare un esame radiografico delle ossa, se necessario.
Deve essere consigliato anche l�autoesame della cute da parte del paziente o dei genitori.
Se compaiono simili anomalie cutanee o ossee, si raccomanda di ridurre la dose di CYSTAGON. Non � raccomandato l�uso di dosi superiori a 1,95 g/m2/giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomanda di controllare regolarmente la conta delle cellule ematiche. La somministrazione orale di cisteamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell'occhio, per cui, se si usa una soluzione oftalmica di cisteamina a questo scopo, tale uso deve essere continuato. Al contrario della fosfocisteamina, CYSTAGON non contiene fosfati.
La maggioranza dei pazienti gi� riceve supplementi di fosfati e la dose di questi ultimi dovr� probabilmente essere modificata quando CYSTAGON sostituisce la fosfocisteamina. Le capsule rigide intere di CYSTAGON non vanno somministrate a bambini al di sotto di circa 6 anni a causa del rischio di aspirazione (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione. Il CYSTAGON pu� essere somministrato insieme con altri prodotti a base di elettroliti e sali minerali necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Indometacina e CYSTAGON sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti.
In caso di pazienti con trapianti renali, trattamenti anti-rigetto sono stati usati insieme con cisteamina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso di cisteamina bitartrato in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva, teratogenesi compresa (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Di conseguenza, CYSTAGON non deve essere usato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, se non in caso di assoluta necessit�. Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogenico della cisteamina. Non si sa se CYSTAGON venga escreto nel latte umano.
In ogni caso, dati i risultati di alcuni studi animali condotti su madri che allattano e sui neonati (vedere paragrafo 5.3), l'uso di CYSTAGON � controindicato nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

CYSTAGON altera lievemente la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari. CYSTAGON pu� causare sonnolenza.
Quando iniziano una tale terapia i pazienti non debbono praticare attivit� potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacit� dell�individuo.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Si prevede che circa il 35% dei pazienti sperimenter� reazioni avverse, che coinvolgeranno principalmente il sistema gastrointestinale e il sistema nervoso centrale.
Quando questi disturbi si manifestano all'inizio della terapia con cisteamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa pu� rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza. Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati, suddivisi per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono: molto comune ( 1/10), comune (>1/100, <1/10) e non comune (>1/1-000, <1/100).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravit�. 

Esami diagnosticiComune: Test della funzionalit� epatica anomalo
Patologie del sistema emolinfopoieticoNon comune: Leucopenia
Patologie del sistema nervosoComune: Cefalea, encefalopatiaNon comune: Sonnolenza, convulsioni
Patologie gastrointestinaliMolto comune: Vomito, nausea, diarreaComune: Dolori addominali, alitosi, dispepsia, gastroenteriteNon comune: Ulcera gastrointestinale
Patologie renali e urinarieNon comune: Sindrome nefrotica
 Patologie della cute e del tessuto           Comune: Odore alterato della cute, eruzione cutaneasottocutaneo     Non comune: Alterazione del colore dei capelli, strie cutanee, fragilit� cutanea (pseudotumore molluscoide sul gomito)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e


 

del tessuto connettivo    Non comune: Iperestensione delle articolazioni, dolorealle gambe, ginocchio valgo, osteopenia, frattura da compressione, scoliosi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comune: Anoressia
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione     Molto comune: Letargia, piressiaComune: Astenia
Disturbi del sistema immunitarioNon comune: Reazione anafilattica
Disturbi psichiatriciNon comune: Nervosismo, allucinazioni

  Due casi di sindrome nefrotica sono stati riportati entro 6 mesi dall'inizio della terapia con unprogressivo recupero dopo la sospensione del trattamento.
L'istologia ha mostrato una glomerulonefrite membranosa dell�omoinnesto renale in un caso e una nefrite interstiziale daipersensibilit� nell'altro. Alcuni casi di sindrome simil Ehlers-Danlos sul gomito sono stati segnalati nei bambini trattati cronicamente con dosi elevate di diversi preparati a base di cisteamina (cisteamina cloridrato, cisteamina o cisteamina bitartrato) per lo pi� superiori alla dose massima di 1,95 g/m2/giorno).In alcuni casi, queste lesioni cutanee erano associate a strie cutanee e a lesioni ossee, rilevate nel corsodi un esame radiografico.
I disturbi ossei segnalati comprendevano ginocchio valgo, dolore alle gambee iperestensione delle articolazioni, osteopenia, fratture da compressione e scoliosi.Nei pochi casi in cui � stato eseguito un esame istopatologico della cute, i risultati hanno indicato angioendoteliomatosi.Un paziente � in seguito deceduto per ischemia cerebrale acuta con marcata vasculopatia.In alcuni pazienti, le lesioni cutanee sul gomito sono regredite dopo la riduzione della dose diCYSTAGON.Si ipotizza che il meccanismo d�azione della cisteamina si esplichi mediante l�interferenza con il cross-linking delle fibre di collagene (vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sovradosaggio di cisteamina pu� causare progressiva letargia. In caso di dosaggio eccessivo, occorre sostenere adeguatamente i sistemi respiratorio e cardiovascolare.
Non si conosce antidoto specifico.
Non si sa se la cisteamina possa essere rimossa per emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: prodotto dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, codice ATC: A16AA04. I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina < 0,2 e solitamente al di sotto di 1 nmol emicistina/mg proteina.
Soggetti con cistinosi nefropatica presentano un aumento dei livelli leucocitari di cistina superiore a 2 nmol emicistina/mg proteina. La cisteamina reagisce con la cistina formando il disulfide misto di cisteamina e cistina, pi� cistina.
Questo disulfide misto � quindi estratto dai lisosomi da un sistema di trasporto della lisina intatto.
La diminuzione dei livelli leucocitari di cistina � correlata alla concentrazione plasmatica di cisteamina nelle sei ore successive alla somministrazione di CYSTAGON. Il livello leucocitario di cistina raggiunge il minimo (valore medio ( ds): 1,8  0,8 ore) leggermente pi� tardi rispetto alla concentrazione plasmatica massima di cisteamina (valore medio ( ds): 1,4  0,4 ore) e ritorna al livello normale quando la concentrazione plasmatica di cisteamina diminuisce a 6 ore dopo il dosaggio. In uno studio clinico i livelli di base di cistina leucocitaria erano di 3,73 (intervallo 0,13 - 19,8) nmol emicistina/mg proteina e si mantenevano vicino a 1 nmol emicistina/mg proteina con dosi di cisteamina comprese tra 1,3 e 1,95 g/m2/giorno. In un precedente studio, 94 bambini affetti da cistinosi nefropatica erano stati trattati con cisteamina in dosi crescenti fino a raggiungere livelli leucocitari di cistina inferiori a 2 nmol emicistina/mg proteina da 5 a 6 ore dopo la somministrazione.
Questi risultati furono paragonati a quelli di un gruppo di controllo storico di 17 bambini trattati con placebo.
Le principali misure di valutazione dell'efficacia erano: la creatinina serica, la clearance di creatinina, e l'aumento di statura.
Il livello medio di cistina leucocitaria raggiunto durante il trattamento fu 1,7 � 0,2 nmol emicistina/mg proteina.
Nei pazienti trattati con cisteamina la funzione glomerulare si mantenne inalterata.
Nei pazienti trattati con placebo invece si osserv� un graduale aumento di creatinina serica.
I bambini trattati continuarono a crescere rispetto ai bambini non trattati, sebbene la velocit� di crescita non risult� sufficiente da permettere a questi bambini di raggiungere i valori normali per la loro et�.
La funzione tubulare renale non era influenzata dal trattamento.
Altri due studi mostrarono simili risultati. In tutti gli studi la risposta dei pazienti era migliore quando il trattamento era iniziato in et� precoce con una buona funzionalit� renale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In seguito ad una singola dose orale di cisteamina bitartrato equivalente a 1,05 g di cisteamina somministrata come base libera a volontari sani, i valori medi (� ds) del tempo in cui viene raggiunto il picco e del picco di concentrazione plasmatica sono rispettivamente di 1,4 (� 0,5) ore e di 4,0 (� 1,0) � g/ml.
Nei pazienti in stato stazionario, questi valori sono rispettivamente di 1,4 (� 0,4) ore e di 2,6 (� 0,9) � g/ml dopo una dose variabile fra 225 e 550 mg. Il cisteamina bitartrato (CYSTAGON) � bioequivalente a cisteamina cloridrato e fosfocisteamina. La capacit� di legame della cisteamina alle proteine del plasma in vitro, essenzialmente all�albumina, � indipendente dalla concentrazione plasmatica del farmaco nell�intervallo terapeutico, con un valore medio ( ds) del 54,1% ( 1,5).
La capacit� di legame proteico plasmatico in pazienti in stato stazionario � simile: 53,1% ( 3,6) e 51,1% ( 4,5) rispettivamente a 1,5 e a 6 ore dopo la somministrazione della dose. In uno studio farmacocinetico condotto su 24 volontari sani per 24 ore, la stima media ( ds) per l�emivita terminale di eliminazione � di 4,8 ( 1,8) ore. � stato dimostrato che l�eliminazione di cisteamina non modificata attraverso l�urina varia tra lo 0,3% e il 1,7% della dose giornaliera totale in quattro pazienti; la maggior parte della cisteamina viene escreta come solfato. Dati molto limitati suggeriscono che i parametri farmacocinetici della cisteamina possono non essere significativamente modificati in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Non vi sono informazioni disponibili per i pazienti con insufficienza renale grave.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono stati eseguiti studi sulla genotossicit�: nonostante in alcuni studi che prevedevano l�uso di cisteamina sia stata segnalata l�induzione di aberrazioni cromosomiche in linee cellulari eucariotiche in coltura, studi specifici con cisteamina bitartrato non hanno mostrato effetti mutageni nel test Ames, n� effetti clastogeni nel test micronucleare nei topi. Studi di riproduzione su animali da laboratorio hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimento e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di cisteamina.
Effetti teratogeni sono stati descritti nei ratti quando viene somministrata cisteamina nel periodo di organogenesi alla dose di 100 mg/kg/giorno.
Questa dose � equivalente a 0,6 g/m2/giorno nel ratto, cio� meno della met� della dose clinica di mantenimento consigliata per la cisteamina, vale a dire 1,30 g/m2/giorno.
� stata anche osservata una diminuzione della fertilit� alla dose di 375 mg/kg/giorno, dose alla quale l�aumento ponderale veniva ritardato.
A questa dose, anche l�aumento ponderale e la sopravvivenza della prole durante l�allattamento sono risultati inferiori.
Dosi elevate di cisteamina riducono la capacit� delle madri di allattare al seno i loro piccoli.
Singole dosi del farmaco inibiscono la secrezione di prolattina negli animali.
La somministrazione di cisteamina nei ratti neonati ha causato cataratta. Forti dosi di cisteamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie.
La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce forte diminuzione di somatostatina in molte specie animali.
Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni in situazioni di uso clinico del farmaco non sono note. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicit� con CYSTAGON.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina amido pregelatinizzato magnesio stearato/sodio laurilsolfato biossido di silicio colloidale carbossimetilcellulosa sodica reticolata Involucro della capsula: gelatina biossido di titanio inchiostro nero sulle capsule rigide contenente E 172.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25�C. Tenere il contenitore ben chiuso per proteggerlo dalla luce e dall�umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi HDPE da 100 e 500 capsule rigide.
Ogni flacone contiene anche una unit� di essiccante a base di granuli di carbone attivo e gel di silice granulare. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Orphan Europe SARL Immeuble "Le Wilson" 70 avenue du G�n�ral de Gaulle F-92800 Puteaux Francia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/039/001 (100 capsule rigide per flacone), EU/1/97/039/002 (500 capsule rigide per flacone).

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 23 giugno 1997.
Data dell'ultimo rinnovo: 23 giugno 2007.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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