DAUNOXOME
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� - [Vedi Indice] DANOXOME

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Daunorubicina idrocloruro Ph.
Eur.
presente come sale citrato, equivalente a daunorubicina 2 mg/ml incapsulata in liposomi.
Ogni flacone monouso di DaunoXome contiene 50 mg di daunorubicina.Per gli eccipienti vedi 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per dispersione liposomiale per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato in pazienti con una bassa conta di cellule CD4 (<200 cellule/mm3) ed estesa affezione mucocutanea o viscerale.DaunoXome non dovrebbe essere usato per trattare Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato che potrebbe essere efficacemente trattato con una terapia locale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

DaunoXome dovrebbe essere diluito con glucosio al 5% per infusione prima della somministrazione.
La concentrazione raccomandata dopo diluizione � compresa tra 0,2 mg e 1 mg di daunorubicina/ml di soluzione.
DaunoXome deve essere somministrato per via endovenosa per un periodo di 30-60 minuti.
(Vedi anche 6.2, 6.3 e 6.6).
Il dosaggio di DaunoXome deve essere stabilito per ciascun paziente.
Dovrebbe essere istituita una terapia di 40 mg/m2 ogni due settimane.
La terapia deve essere continuata finch� pu� essere mantenuto il controllo della malattia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

La terapia con DaunoXome � controindicata in pazienti che hanno presentato gravi reazioni di ipersensibilit� a precedenti dosi di DaunoXome o ad uno dei suoi costituenti, o ad altre antracicline/antracendioni, a meno che i benefici del trattamento non ne giustifichino il rischio.E' controindicato l�uso di DaunoXome in donne in stato di gravidanza o in allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

DaunoXome � un soppressore dell�attivit� del midollo osseo.
Speciale attenzione dovrebbe essere posta quando DaunoXome si combina con altri chemioterapici che sopprimono la funzionalit� midollare.
Tenendo conto della sua composizione si dovrebbe porre attenzione all�uso di DaunoXome in concomitanza con soluzioni lipidiche nutrizionali parenterali o altri prodotti liposomiali.Si deve porre attenzione ed assicurarsi che non vi sia extravasazione del farmaco quando DaunoXome viene somministrato.
La somministrazione paravenosa di DaunoXome provoca eritema, dolore e gonfiore che devono essere trattati in accordo con i protocolli locali, i cambiamenti osservati sono stati transitori, si sono risolti in 6 mesi.
La necrosi dev�essere considerata come una possibile conseguenza dell�extravasazione con DaunoXome.Se si verifica l�extravasazione di DaunoXome, pu� essere inadeguato utilizzare qualsiasi misura che possa causare il rilascio del farmaco dai liposomi (quale instillazione di antidoti locali, compressione locale, etc.).La sicurezza e l�efficacia nei bambini e negli anziani non � stata ancora stabilita.La daunorubicina pu� indurre effetti genetici ereditabili.
I pazienti trattati con DaunoXome dovrebbero utilizzare contraccettivi durante e fino a 6 mesi dopo la terapia.
In caso di gravidanza durante questo periodo � consigliato un consulto genetico.La sicurezza non � stata ancora stabilita in soggetti con disfunzione renale o epatica o in pazienti splenectomizzati.
Per disfunzione epatica si intende un livello di bilirubina totale maggiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore di normalit� e di SGOT/SGPT uguale o maggiore di 3 volte il limite superiore della norma.
Per disfunzione renale si intende un livello di creatininemia superiore a 130mmol/l.Monitoraggio del trattamentoLa mielosoppressione � una nota reazione al DaunoXome � raccomandato un monitoraggio frequente della funzione del midollo osseo.
Il colony stimulating factor G-CSF � stato usato per trattare pazienti con neutropenia.Poich� un piccolo numero di eventi cardiaci � stato osservato con DaunoXome, deve essere considerata la possibilit� di cardiotossicit�, specialmente di insufficienza cardiaca congestizia (congestive heart failure- CHF) dovuta alla cardiomiopatia e alla diminuita frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction- LVEF).
In un gruppo di 979 pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, 1 paziente ha sviluppato CHF e 8 pazienti hanno avuto una riduzione della LVEF senza sintomi clinici.
La dose cumulativa media di DaunoXome in questi pazienti � stata 320mg/m2.Tutti i pazienti che ricevono DaunoXome dovrebbero essere sottoposti routinariamente ad un frequente controllo ECG.
Transitori cambiamenti nell�ECG, quali un appiattimento dell�onda T, un abbassamento del segmento S-T e aritmie benigne non sono considerate indicazioni mandatorie per la sospensione della terapia con DaunoXome.Un metodo pi� specifico dell�ECG per valutare e monitorare la funzionalit� cardiaca � la misurazione della LVEF tramite ecocardiografia o preferibilmente tramite MUGA (Multiple Gated Acquisition).
Questi metodi dovrebbero essere applicati a pazienti con un elevato rischio di cardiomiopatia prima dell�inizio della terapia con DaunoXome e dovrebbero essere periodicamente ripetuti durante il trattamento.Inoltre, per tutti i pazienti, la determinazione della LVEF � raccomandata alla dose cumulativa di 320mg/m2 e quindi ogni 160mg/m2 successivamente, in modo da identificare ad uno stadio iniziale qualsiasi variazione nella LVEF che potrebbe essere un precursore di cardiomiopatia nel caso la terapia con DaunoXome sia proseguita.
Nei pazienti trattati con dosi di 120 mg/m� per ciclo o superiore la determinazione della LVEF dev�essere considerata dopo il secondo ciclo di trattamento.Ogni qualvolta sia sospettata una cardiomiopatia, e/o la LVEF sia notevolmente diminuita rispetto ai valori di pre-trattamento e/o la LVEF sia pi� bassa di un valore rilevante dal punto di vista della prognosi (per esempio<45%) si dovrebbero effettuare biopsie endomiocardiche e valutare attentamente il beneficio di proseguire la terapia rispetto al rischio di produrre un danno cardiaco irreversibile.Una CHF dovuta alla cardiomiopatia pu� manifestarsi inaspettatamente, senza precedenti cambiamenti ECG e pu� inoltre manifestarsi diverse settimane dopo la sospensione della terapia.
Raramente sono stati riportati esiti fatali dovuti a questo tipo di cardiotossicit� in pazienti precedentemente trattati con antracicline.Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con DaunoXome, deve essere attentamente valutato il beneficio di continuare la terapia rispetto al rischio di un danno miocardico.
I pazienti con una storia di problemi cardiovascolari dovrebbero ricevere DaunoXome solo se il beneficio supera il rischio a carico del paziente.Si deve porre attenzione ai pazienti che hanno ricevuto altre antraciclinepoich� questo pu� aumentare il rischio di eventi cardiaci.
Questo dovrebbe pure tener conto di una precedente (o concomitante) terapia con altri composti cardiotossici quali per esempio 5-FU.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Gli inibitori delle proteasi e non-nucleosidi inibitori della transcrittasi inversa sono riconosciuti quali inibitori del citocromo P450 IIIA (CYP � 3A) e possono anche avere un ruolo nell�inibizione della proteina che trasporta il farmaco, glicoproteina P-gp.
La daunorubicina e altre antracicline seguono alcuni processi metabolici tramite la CYP-3A e sono anche substrati della P-gp.
C�� pertanto una interazione teorica tra il DaunoXome e questi due gruppi di terapie antivirali.Ad oggi tuttavia, un singolo studio ha indicato che non ci sono effetti da parte degli inibitori delle proteasi o dei non-nucleosidi inibitori della transcrittasi inversa sulle propriet� farmacocinetiche del DaunoXome.Dati limitati ottenuti in un piccolo studio, dove i pazienti sono stati trattati con e senza inibitori delle proteasi, indicano che non ci sono state variazioni maggiori nella tossicit� associata a DaunoXome.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

� controindicato l�uso di DaunoXome durante la gravidanza e l�allattamento.
Il principio attivo di DaunoXome, la daunorubicina, si � dimostrata mutagena, teratogena e carcinogenica in modelli sperimentali in vitro ein vivo.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sugli effetti di DaunoXome sulle capacit� di guidare ed usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L�effetto tossico che limita il dosaggio di DaunoXome � soprattutto la mielosoppressione e specificamente la granulocitopenia.Tabella:Frequenza(>1/100)Generale: febbre, dolore alla schiena, vampate, tensione al petto, emicrania, affaticamento, brividi, ulcerazioni delle mucose, vertigini, nausea, vomito, alopecia, stomatite.Sangue: soppressione del midollo osseoSoppressione del midollo osseo (ad una dose di 40 mg/m2 ogni due settimane):Leucopenia (WHO grado 3 e 4) sono osservati nel 38% dei pazienti e nel 12% dei cicli di trattamento.Granulocitopenia (WHO grado 3 o 4) sono osservati nel 51% dei pazienti e nel 13% dei cicli di trattamento.
In pazienti con tumori o con infezioni HIV, il sistema immunitario � gi� compromesso.
DaunoXome pu� diminuire la conta granulocitaria causando un ulteriore immunosoppressione.
Il paziente sar� perci� pi� suscettibile a neutropeniafebbrile ed infezioni, infezioni opportunistiche incluse.
Non si sa se il trattamento con un agente citotossico possa influenzare la velocit� di progressione dell�infezione HIV sottostante.Dolore alla schiena, vampate , tensione al petto:Questa sindrome potrebbe manifestarsi durante una infusione iniziale e potrebbe anche verificarsi in pazienti che sono stati precedentemente esposti a DaunoXome senza incidenti.Questa combinazione di sintomi non sembra essere sempre dose correlata e generalmente si manifesta durate i primi 10 minuti dell�infusione.
L�eziologia non � chiara.
I sintomi di solito diminuiscono quando l�infusione � rallentata o arrestata e il paracetamolo pu� essere usato come analgesico.
Possono anche manifestarsi reazioni allergiche che sono associate ad ipotensione.Alopecia: � stata osservata in circa 8% dei pazienti e di solito � di lieve entit�.Stomatite: si � osservata in circa 10% dei pazienti e di solito � di lieve entit�; in un paziente � stata osservata una stomatite grave.Negli studi clinici in pazienti con Sarcoma di Kaposi trattati alla dose di 40mg/m2 somministrata ogni 2 settimane, l�insufficienza cardiaca congestizia � rara (1 caso su 979 pazienti trattati).
Sulla base della limitata esperienza, non pu� essere definito un limite di sicurezza per la dose cumulativa.
Vedi paragrafo 4.4.In studi clinici con l�impiego di dosi pi� alte (da 60 a 180 mg/m2 ogni 3 settimane) sembra manifestarsi un andamento verso una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia.Perci� la possibilit� che l�antraciclina/-cenedione induca cardiomiopatia dovrebbe essere considerata durante e dopo il trattamento con DaunoXome.
Vedi paragrafo 4.4

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Dall�esperienza con preparazioni antracicliniche non-liposomiali, il primo segno di tossicit� dovuta a sovradosaggio � la mielosoppressione.
Inoltre possono verificarsi altri effetti collaterali in forma pi� pronunciata, come la cardiomiopatia.
In questi casi, la funzione midollare dovrebbe essere monitorata attentamente ed eventualmente essere associata una terapia appropriata per prevenire qualsiasi effetto collaterale grave.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC L01DB02Il principio attivo di DaunoXome � la daunorubicina, un antibiotico antraciclinico citotossico isolato dalloStreptomyces coeruleorubidus.
L�esatto meccanismo dell�attivit� antitumorale della daunorubicina non � noto.
Generalmente si ritiene che la maggioranza degli effetti citotossici siano dovuti all�inibizione della sintesi del DNA, RNA e proteine.
Probabilmente � il risultato del fatto che le antracicline si intercalano tra basi adiacenti del DNA a doppia elica, prevenendo lo srotolamento per la duplicazione.
La daunorubicina ha anche propriet� antibatteriche e immunosoppressive.La selettivit� di DaunoXome per i tumori � stata dimostrata studiando tumori trapiantati in modelli animali.
Non � conosciuto il meccanismo specifico grazie al quale DaunoXome trasferisce la daunorubicina in situ ai tumori solidi.Tuttavia, si ritiene che vi sia un�aumentata permeabilit� della neovascolarizzazione tumorale alle particelle delle dimensioni di DaunoXome.
Una volta raggiunto l�ambiente tumorale le vescicole di DaunoXome entrano intatte all�interno delle cellule tumorali; successivamente si verifica la distruzione dei liposomi con la liberazione endocellulare di daunorubicina libera.
Studi di farmacocinetica dimostrano anche livelli misurabili di daunorubicina libera nel plasma che pu� indurre un aumentato effetto antitumorale.I risultati di studi terapeuticiin vivo nei topi, in particolare per quanto riguarda l�attivit� antitumorale, misurata come sopravvivenza media e riduzione delle dimensioni dei tumori, hanno dimostrato che DaunoXome presenta un�efficacia nettamente superiore alla daunorubicina a dosi ottimali.Non sono stati condotti studi clinici per confrontare la daunorubicina convenzionale e liposomiale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito della somministrazione di DaunoXome, la daunorubicina � presente nel plasma sia legata ai liposomi che come farmaco libero (legato o non legato alle proteine).I dati farmacocinetici sulla daunorubicina libera sono frammentari, ed anche in qualche caso incompleti in quanto i metodi analitici non sono in grado di distinguere la daunorubicina dal daunorubicinolo.Dopo somministrazione di daunorubicina convenzionale (80 mg/m2) come bolo e.v., i livelli plasmatici sono approssimativamente di 0,4 � 0,6 �g/ml dopo 15 minuti; i livelli diminuiscono al di sotto 0,1 �g/ml entro 24-36 ore.Il volume di distribuzione � di 1055 � 235 l; la daunorubicina dimostra un esteso legame tissutale.La clearance � approssimativamente di 223 ml/min, l�area sotto la curva (AUC) � circa di 10,3 �gxhr/ml.La curva concentrazione plasmatica-tempo mostra un processo bifasico; la lenta eliminazione � dovuta probabilmente al lento rilascio dai siti tissutali a cui � legata.
Una piccola aliquota viene eliminata per via urinaria; probabilmente la daunorubicina � largamente escreta per via biliare.DaunoXome � stato somministrato per infusione venosa per 30 minuti in dosi da 10 a 80 mg/m2.
Questo ha determinato un incremento nella AUC dei livelli totali di daunorubicina che era pi� grande che proporzionale rispetto alla dose.I livelli massimi di daunorubicina totale dopo somministrazione di 40 mg/m2 di DaunoXome sono di 18 �g/ml (range 15-22 �g/ml).La clearance � all�incirca di 10 ml/min (range 7-15).Il volume stazionario di distribuzione � di circa di 4 l (range 2-6 l).
La media dell�emivita terminale � di 4 hr (range 3-6 hr).I livelli massimi di daunorubicinolo dopo somministrazione e.v.
di 40 mg/m2 di DaunoXome sono stati al di sotto di 0,3 �g/ml.Dopo somministrazione di 80 mg/m2 di DaunoXome l�esposizione, espressa come AUC dei livelli di daunorubicina totale, aumenta di circa 36 volte rispetto alla AUC dopo somministrazione di 80 mg/m2 di daunorubicina convenzionale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La daunorubicina ha azione mutagena siain vitro che in vivo ed � carcinogenica in vivo.
Si � riscontrata un�alta incidenza di tumori mammari in ratti trattati con daunorubicina.
Sebbene non siano stati condotti studi analoghi con DaunoXome, � possibile che DaunoXome abbia un potenziale mutageno simile.In esperimenti condotti in ratti, DaunoXome e la daunorubicina hanno mostrato una certa tossicit� renale; comunque nell�uso clinico della daunorubicina non sono documentati danni renali.
In esperimenti condotti in topi, si � riscontrato un effetto cardiotossico di DaunoXome; tuttavia nell�uso clinico DaunoXome si � dimostrato essere di gran lunga meno cardiotossico della daunorubicina.In topi, dosi singole e.v.
di DaunoXome non hanno dimostrato un aumento dell�attivit� mielosoppressiva in comparazione a dosi equivalenti di daunorubicina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lista degli eccipienti Liposomi:colfosceril stearatocolesteroloacido citricoTampone:saccarosioglicinacloruro di calcioacido cloridricosodio idrossidoacqua per preparazioni iniettabili, q.s.
ad 1 ml

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

DaunoXome pu� solo essere miscelato con glucosio al 5% per infusione.
Se DaunoXome � miscelato con soluzioni saline, si potrebbe avere una aggregazione dei liposomi.
Miscele contenenti agenti batteriostatici quali alcol benzilico o altre molecole a carattere detergente devono essere evitate in quanto tali composti possono rompere la parete a doppio strato dei liposomi provocando la fuoriuscita prematura del farmaco attivo.Non sono state riportate incompatibilit� del DaunoXome con altri farmaci.
Comunque, � noto che il principio attivo la daunorubicina � fisicamente incompatibile con l�eparina sodica e con il desametasone fosfato quando direttamente miscelati.
Con entrambi i farmaci viene prodotto un precipitato.
Inoltre, a causa dell�instabilit� chimica del legame glicosidico della daunorubicina, non � raccomandata la miscelazione in soluzione fortemente alcalina (pH>8.0).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

La validità è di 52 settimane quando il prodotto è conservato tra 2°-8°C.È stata dimostrata la stabilità chimico-fisica in uso di DaunoXome diluito con glucosio al 5% , vedi la tabella sotto riportata per dettagli.Dal punto di vista microbiologico, DaunoXome diluito dovrebbe essere usato immediatamente.
Se non usato immediatamente i tempi di conservazione e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero essere prolungate oltre le 24 ore a 2-8°C per le diluizioni con glucosio al 5%.
Questa raccomandazione è fatta sull'assunto che la diluizione ha avuto luogo in condizioni aseptiche controllate e validate.

Diluente Frazione di diluizione,ml a ml Concentrazione finale di daunorubicina mg/ml Durata della stabilità chimica a 25°C
Glucosio al 5% 1:2 1,0 24 ore
1:4 0,5 24 ore
1:8 0,25 6 ore
1:10 0,2 Non raccomandato

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare il concentrato tra 2-8�C.
Non congelare.
Proteggere dalla luce (tenere il contenitore nel cartone esterno).
Non conservare flaconi usati parzialmente per futuri pazienti.
I flaconi sono solo monouso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

DaunoXome � presentato in flaconi di vetro sterile da 50 ml.
Ciascun flacone contiene 25 ml di liquido per infusione.
La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica assicurato da una ghiera in alluminio dotata di un cappuccio removibile di plastica.
Ogni singolo flacone � confezionato in una scatola di cartone bianco.
In ogni confezione sono presenti le istruzioni per l�uso.Confezione: 1 flacone da 25 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Devono essere seguite le procedure di manipolazione e utilizzo per i farmaci antineoplastici.Manipolare in asepsi.Deve essere strettamente osservata l�asepsi in tutte le manipolazioni, poich� non sono presenti conservanti o batteriostatici in DaunoXome o nei materiali raccomandati per la diluizione.htmlirare il volume calcolato di DaunoXome in una siringa sterile.Introdurre il preparato in un contenitore sterile con la corretta quantit� di glucosio al 5% per infusione.
La concentrazione raccomandata dopo diluizione � compresa tra 0,2 e 1 mg di daunorubicina/ml di soluzione.Infondere per un periodo di 30-60 minuti.
Come tutti i prodotti per uso parenterale, esaminare visivamente la soluzione per verificare la presenza di aggregati prima della somministrazione.Attenzione: il solo liquido che pu� essere miscelato con DaunoXome � glucosio al 5% per infusione; DaunoXome non dovrebbe essere mescolato con salina, agenti batteriostatici quali alcol benzilico, o ogni altra soluzione.Non � necessario usare un filtro in linea per l�infusione di DaunoXome.
Comunque, se viene usato un tale filtro, il diametro medio dei pori del filtro non dovrebbe essere inferiore a 5�m.Se DaunoXome viene a contatto con la pelle o la cornea sciacquare immediatamente con abbondante acqua fredda.
Il paziente deve rivolgersi al medico se si manifestano segni di infiammazione.DaunoXome dovrebbe essere manipolato e ogni residuo deve essere eliminato con le stesse modalit� dei farmaci anti-neoplastici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Gilead Sciences S.r.lvia Frua n.1620146 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

A.I.C.
n.
032076010

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

9 luglio 1997 / 24 maggio 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

5 Giugno 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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