DEPAKIN CHRONO
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DEPAKIN CHRONO

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa contiene: Principio attivo DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato Una compressa contiene: Principio attivo Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse a rilascio prolungato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: -���assenza, -���mioclonico, -���tonico-clonico, -���atonico, -���misto, e nell'epilessia parziale: -���semplice o complessa, -���secondariamente generalizzata, Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut) Nel trattamento e nella prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Trattamento dell�epilessia: Prima di iniziare la terapia con DEPAKIN CHRONO tenere presente che: -���In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la posologia va preferibilmente aumentata per stadi successivi di 2.3 giorni, per raggiungere quella ottimale nel giro di una settimana circa. -���In pazienti gi� in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con valproato deve essere graduale, raggiungendo la posologia ottimale in circa due settimane.
I trattamenti concomitanti saranno progressivamente ridotti fino a essere interrotti. -���L'aggiunta di un altro agente antiepilettico, ove sia necessario, va fatta gradualmente (vedere 4.5). La posologia giornaliera deve essere stabilita in base all'et� ed al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione la sensibilit� individuale al valproato. La posologia ottimale deve essere determinata essenzialmente in base alla risposta clinica; la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico pu� essere presa in considerazione a complemento del monitoraggio clinico, quando non si arrivi ad ottenere un adeguato controllo degli attacchi o quando vi sia il sospetto di effetti indesiderati.
Le concentrazioni sieriche generalmente ritenute terapeutiche sono comprese tra 40 e 100 mg/l (300-700 micromoli/litro) di acido valproico. Solitamente la posologia giornaliera iniziale � di 10.15 mg/Kg, quindi le dosi vanno progressivamente aumentate fino a raggiungere la posologia ottimale che generalmente va dai 20 ai 30 mg/Kg.
Tuttavia, quando non si ottiene un adeguato controllo degli attacchi con questa posologia, le dosi possono essere aumentate ancora; i pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo quando sono trattati con dosi giornaliere maggiori di 50 mg/Kg (vedere 4.4) in particolare: -���Nei bambini, la posologia usuale � di circa 30 mg/Kg/die -���Negli adulti, la posologia usuale va dai 20 ai 30 mg/Kg/die -���Negli anziani, sebbene i parametri farmacocinetici del valproato siano modificati, tali modifiche sono di significato clinico limitato e la posologia deve essere determinata in funzione della risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche). Trattamento e prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari : La dose iniziale consigliata � 1000 mg/die.
La dose deve essere incrementata il pi� rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica pi� bassa con cui si ottiene l�effetto clinico desiderato. Il dosaggio di mantenimento consigliato per il trattamento dei disturbi bipolari � compreso tra 1000 e 2000 mg al giorno.
In casi eccezionali la dose pu� essere aumentata fino, e non oltre, a 3000 mg al giorno.
Le dosi devono essere aggiustate in accordo alla risposta clinica individuale. La profilassi deve essere stabilita su base individuale, alla dose efficace pi� bassa. L'uso della formulazione a rilascio prolungato - DEPAKIN CHRONO - permette di ridurre le somministrazioni del farmaco a 1.2 volte al giorno.
Inoltre la possibilit� di frazionare le compresse consente una maggiore flessibilit� posologica. DEPAKIN CHRONO pu� essere utilizzato anche nei bambini, quando sono in grado di assumere la forma in compresse, che peraltro possono essere frazionate.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-���Epatite acuta. -���Epatite cronica. -���Anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci. -���Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. -���Porfiria epatica. -���Emorragie in atto. -���Generalmente controindicato nei neonati e nei bambini al di sotto dei tre anni di et�.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze speciali EPATOPATIE -���Condizioni di insorgenza � stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si � rivelato fatale.
I pazienti pi� a rischio soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla sono i neonati ed i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di et� per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l�utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'et�. Nella maggior parte dei casi il danno epatico si � verificato durante i primi 6 mesi di terapia. -���Sintomatologia I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce.
In particolare, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere condizioni di insorgenza), devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero: -���ricomparsa degli attacchi epilettici -���sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati.
Oltre ai controlli clinici dovr� essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalit� epatica. -���Rilevazione La funzionalit� epatica deve essere controllata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia.
Tra le analisi abituali, le pi� pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina.
La conferma di una percentuale di attivit� protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e aumento delle transaminasi) richiede l�interruzione della terapia con valproato.
Come precauzione e in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poich� metabolizzati per la stessa via. PANCREATITI Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale.
I bambini pi� piccoli sono particolarmente a rischio.
Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'et�.
Attacchi epilettici gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio. La presenza di insufficienza epatica concomitante alla pancreatite aumenta il rischio di esito fatale.
Precauzioni d�impiego -���Prima dell'inizio della terapia devono essere eseguiti test di funzionalit� epatica (vedere 4.3), che periodicamente devono essere ripetuti durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere �Avvertenze speciali�). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici.
In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio pi� approfondite (compreso il tempo di protrombina), si pu� inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. -���Nei bambini di et� inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere Avvertenze speciali). L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicit�. -���Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere 4.8). -���Nei pazienti con insufficienza renale � necessario diminuire la posologia.
Poich� il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche pu� dare risultati non attendibili, la posologia deve essere adeguata in base ad un monitoraggio clinico (vedere 5.2). -���Sebbene siano state solo eccezionalmente riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, � bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. -���Poich� sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico.
In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato. -���Qualora si sospetti un ciclo dell�urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l�iperammoniemia poich� con valproato � possibile un peggioramento (vedere 4.8). -���Prima dell�inizio della terapia i pazienti devono essere avvertiti del rischio di aumento del peso e devono essere adottate le opportune misure per minimizzare tale rischio (vedere 4.8).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti del valproato su altri farmaci Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: Il valproato pu� potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come i neurolettici, gli anti-MAO, gli antidepressivi e le benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. Fenobarbital: Poich� il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) pu� verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.
Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. Fenitoina: Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone per� la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l�acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: � stata riportata tossicit� a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poich� il valproato pu� potenziare la tossicit� della carbamazepina.
� quindi raccomandato un monitoraggio clinico soprattutto all�inizio del trattamento con l�associazione dei due farmaci, con un aggiustamento della posologia, se necessario. Lamotrigina: Il valproato pu� ridurre il metabolismo della lamotrigina e aumentare la sua emivita media, quindi quando necessario � opportuno diminuire il dosaggio di quest�ultima. Ci sono indicazioni ancora da verificare che il rischio di rash pu� essere aumentato se si somministra contemporaneamente lamotrigina e acido valproico. Etosuccimide: Il valproato pu� causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: Il valproato pu� aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina con il conseguente aumento di rischi di tossicit� di quest�ultima.
Effetti di altri farmaci sul valproato Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato.
Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. In caso di associazione di felbamato e valproato, si pu� osservare un aumento della concentrazione sierica di valproato.
� necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), i livelli sierici liberi di valproato possono aumentare. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Panipenem/meropenem: si � osservata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, talvolta associata a convulsioni, quando venivano somministrati anche panipenem o meropenem.
Se si devono somministrare questi antibiotici si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico.
Altre interazioni Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L�esperienza nel trattamento di madri epilettiche permette di descrivere i rischi dell�utilizzo di valproato durante la gravidanza come di seguito riportato: Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici: Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2.3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%).
Sebbene sia stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con pi� farmaci, non � stato realmente stabilito quanto nell'insorgenza delle malformazioni dipenda dai trattamenti e quanto dalla malattia.
Le malformazioni riscontrate pi� frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche.
Non � possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici. Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che pu� condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto. Rischio associato al sodio valproato: Il valproato � l�antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilit�.
Per l�epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti. Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell'uomo: l�assunzione di valproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, pu� causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro.
Una maggiore incidenza di anomalie congenite comprese ipospadia, dismorfia facciale e malformazioni degli arti, � stata riportata nella prole nata da madri con epilessia che sono state trattate con il valproato rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici.
La frequenza di questi effetti non � ancora stata chiaramente stabilita.
Tuttavia il sodio valproato determina soprattutto anomalie nella chiusura del tubo neurale: mielomeningocele, spina bifida.
L�uso del valproato � associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall�1% al 2%. Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla pi� bassa dose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato. Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere pi� alte e con elevate dosi per ogni somministrazione.
E� stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantit� per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale.
L�incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l�incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die. L�integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, pu� ridurre l�incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio.
Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza. Nelle donne che diventano gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate. In considerazione dei dati soprariportati: Una gravidanza programmata pu� offrire l'opportunit� di valutare di nuovo se la terapia antiepilettica � indicata.
Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale. Ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace.
� preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata.
Depakin Chrono a rilascio prolungato risulta particolarmente utile in questo caso. Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto se � risultato efficace. Tuttavia, deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un�altra malformazione. Rischio nel neonato: Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
Questa sindrome emorragica � correlata alla ipofibrinogenemia.
Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali.
Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici. Pertanto nei neonati devono essere controllati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione. Allattamento: Non ci sono prove che suggeriscano che le madri che assumono valproato non debbano allattare.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attivit� depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza.
Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche.
Di ci� devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere ad operazioni richiedenti integrit� del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Rischio teratogeno (vedere 4.6). Disturbi epatobiliari: rari casi di epatite (vedere 4.4). Disturbi gastroenterici (nausea, gastralgia, diarrea) si verificano frequentemente in alcuni pazienti all'inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento. Sono stati riportati casi molto rari di pancreatite, talvolta letale (vedere 4.4). Disturbi neurologici: stati confusionali; qualche caso di stato stuporoso o letargia, che qualche volta ha portato a coma transitorio (encefalopatia) � stato descritto durante la terapia con sodio valproato; erano casi isolati o associati ad un aumento dell'incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l'interruzione del trattamento o con la diminuzione del dosaggio.
Questi casi sono stati riportati soprattutto durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. Rarissimi casi di demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile sono stati riportati.
� stato segnalato parkinsonismo isolato reversibile.
Spesso sono stati riportati effetti indesiderati transitori e/o dose-dipendenti: fine tremore posturale e sonnolenza. Pu� frequentemente presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalit� epatica e ci� non deve essere causa di interruzione del trattamento.
Tuttavia in corso di monoterapia o di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si pu� avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi.
La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed � caratterizzata da perdita della coscienza, e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici.
Pu� comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall�inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato.
L�encefalopatia non � dose-correlata, e i cambiamenti dell�EEG sono caratterizzati da comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Irritabilit� (occasionalmente aggressivit�, iperattivit� e disturbi comportamentali). Disturbi ematologici e del sistema linfatico: comparsa frequente di trombocitopenia, rari casi di anemia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Sono stati riportati casi isolati di riduzione del fibrinogeno o di allungamento del tempo di sanguinamento, generalmente senza segni clinici associati e in particolare con alte dosi (il valproato ha un effetto inibitore sulla seconda fase dell'aggregazione piastrinica) (vedere anche 4.6). Disturbi cutanei e sottocutanei: con valproato possono presentarsi reazioni cutanee, come rash exantematoso.
Eccezionalmente sono stati segnalati necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
� stata spesso riportata perdita dei capelli transitoria e (o) dose-correlata. Disturbi del sistema riproduttivo: sono state riportate amenorrea e mestruazioni irregolari. Disturbi vascolari: � stata riportata la comparsa di vasculiti. Disturbi dell�udito: raramente � stata riportata perdita dell�udito, sia reversibile che irreversibile; comunque non � stato stabilito un rapporto causa - effetto. Disturbi renali e urologici: ci sono state segnalazioni isolate di sindrome di Fanconi reversibile, associata a terapia con valproato, ma il meccanismo di azione non � ancora chiaro. Disturbi del sistema immunologico: sono state riportate reazioni allergiche. Disturbi generali: sono stati riportati casi molto rari di edema periferico non grave. Pu� verificarsi aumento di peso.
L�aumento di peso costituisce un fattore di rischio per la sindrome dell�ovaio policistico e quindi deve venire attentamente monitorato (vedere 4.4). Per quanto riguarda gli effetti indesiderati relativi al S.N.C.
e il possibile rischio teratogeno, questi potrebbero avere un�incidenza minore rispetto a quelli che si presentano dopo somministrazione di Depakin.
Infatti DEPAKIN CHRONO ha un profilo plasmatico pi� regolare, con minori fluttuazioni delle concentrazioni di acido valproico per riduzione dei livelli dei picchi (Cmax) e con livelli di �cavo� immodificati.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I segni clinici di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia,miosi, compromissione della funzione respiratoria.
I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati.
Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che � utile fino a 10.12 ore dopo l'ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio.
In casi molto gravi si pu� effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione.
Il naloxone � stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni � generalmente favorevole.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antiepilettico a largo spettro Codice ATC: N03AG01 Antiepilettico a largo spettro.
Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale.
Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha propriet� anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali).
Anche nell'uomo ha dimostrato un'attivit� antiepilettica in vari tipi di epilessia.
Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica. Si � evidenziato che il valproato di sodio � in grado di stimolare la replicazione del virus HIV in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto � modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilit� del sodio valproato � prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v. Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio.
La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale � vicina alla concentrazione plasmatica libera.
L�acido valproico passa attraverso la placenta.
Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale). Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3.4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v.
lo steady-state della concentrazione plasmatica si pu� raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v. Il legame proteico � molto elevato, � dose dipendente e saturabile.
La molecola di valproato pu� essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%). Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, n� quella di altri agenti quali gli estroprogestinici.
Ci� � dovuto all'assenza dell'effetto enzima-induttore che coinvolge il citocromo P 450.
L'emivita � di circa 8 - 20 ore.
Nei bambini � generalmente pi� breve. Il sodio valproato � soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono- coniugazione e beta-ossidazione. Caratteristiche di DEPAKIN CHRONO Rispetto alla forma gastroresistente (DEPAKIN) la forma CHRONO, presenta, a dosi equivalenti: -���scomparsa del tempo di latenza di assorbimento dopo la somministrazione; -���assorbimento prolungato; -���biodisponibilit� identica; -���concentrazioni plasmatiche totali e libere massime (Cmax) meno elevate con diminuzione della Cmax del 25% circa, ma con un plateau relativamente stabile da 4 a 14 ore dopo somministrazione: tale livellamento dei picchi consente di ottenere concentrazioni di acido valproico pi� regolari ed una distribuzione nictemerale pi� omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce della met�. -���correlazione pi� lineare tra le dosi e le concentrazioni plasmatiche (totali e libere).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta: La DL50 per via orale nel topo � di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 � di 1200 mg/kg. Tossicit� cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

DEPAKIN CHRONO 300 mg compresse a rilascio prolungato: etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido. DEPAKIN CHRONO 500 mg compresse a rilascio prolungato: etilcellulosa, ipromellosa, silice colloidale anidra, silice colloidale idrata, saccarina sodica, poliacrilato dispersione 30%, macrogol 6000, talco, titanio diossido.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilit� assolute con altri farmaci.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non vi sono particolari precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse a rilascio prolungato di 300 mg.
Scatola di cartone contenente: blister da 30 compresse a rilascio prolungato di 500 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SANOFI-SYNTHELABO FRANCE - Paris (F) Rappresentante per l�Italia: SANOFI-SYNTHELABO S.p.A.
- Via Messina, 38 - Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

30 compresse 300 mg AIC n.
022483109 30 compresse 500 mg AIC n.
022483111

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: 1 giugno 2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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