DETRUSITOL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DETRUSITOL 1 mg compresse film rivestite DETRUSITOL 2 mg compresse film rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa film-rivestita contiene: tolterodina tartrato 1 mg o 2 mg corrispondenti rispettivamente a 0,68 mg e 1,37 mg di tolterodina. Per gli eccipienti, vedi 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse film-rivestite. Le compresse film-rivestite sono bianche, rotonde e biconvesse. La compressa da 1 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere TO e la compressa da 2 mg ha tacche di incisione sopra e sotto le lettere DT.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento sintomatico dell�incontinenza da urgenza e/o dell�aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti con sindrome da vescica iperattiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti (compresi i pazienti anziani): La dose raccomandata � di 2 mg due volte al giorno, tranne che in pazienti con alterazioni della funzionalit� epatica o grave alterazione della funzionalit� renale [GFR (clearance inulina) < 30 ml/min] per i quali la dose raccomandata � di 1 mg due volte al giorno (Vedi sezione 4.4).
In caso di effetti indesiderati fastidiosi la dose pu� essere ridotta da 2 mg a 1 mg due volte al giorno. L�effetto del trattamento deve essere rivalutato dopo 2.3 mesi (Vedi Sez.
5.1). Bambini: Non sono state ancora stabilite la sicurezza di impiego e l'efficacia nei bambini. Pertanto DETRUSITOL non � raccomandato nei bambini, sino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. 1

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Tolterodina � controindicata in pazienti con: - Ritenzione urinaria - Glaucoma ad angolo stretto non controllato - Miastenia grave - Nota ipersensibilit� alla tolterodina o agli eccipienti - Colite ulcerativa grave - Megacolon tossico

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Tolterodina deve essere usata con cautela in pazienti con: - Significativa ostruzione al deflusso vescicale con rischio di ritenzione urinaria - Disturbi gastrointestinali ostruttivi, es.
stenosi pilorica - Alterazione della funzione renale (Vedi Sez.
4.2) - Malattia epatica (Vedi Sez.
4.2 e 5.2) - Neuropatia a carico del sistema nervoso autonomo - Ernia iatale - Rischio di diminuita motilit� gastrointestinale E� stato osservato che la somministrazione di dosi giornaliere multiple da 4 mg (terapeutiche) e 8 mg (sovraterapeutiche) di tolterodina a rilascio immediato determina un prolungamento dell�intervallo QTc (vedere sezione 5.1).
La rilevanza clinica di questi dati non � chiara e dipende dai fattori di rischio e dalle sensibilit� del singolo paziente.
La tolterodina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per un prolungamento del QT compresi:  Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato  Disturbi elettrolitici quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia  Bradicardia  Malattie coronariche importanti pre-esistenti (cardiomiopatia, ischemia miocardica, aritmia, scompenso cardiaco)  Somministrazione concomitante di farmaci che prolungano l�intervallo QT inclusi farmaci di Classe 1A (p.es.
chinidina, procainamide) e di Classe III (p.es.
amiodarone, sotalolo), antiaritmici . In particolare la somministrazione di tolterodina deve essere effettuata con cautela in caso di assunzione di un potente inibitore del CY3A4 (vedi Sez.
5.1). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (Vedi Sez.
4.5 Interazioni). Come per tutti gli altri trattamenti per sintomi di urgenza urinaria o incontinenza da urgenza prima del trattamento, devono essere prese in considerazione possibili cause organiche per l'urgenza e la frequenza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

2 Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, il trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 quali gli antibiotici macrolidi (es: eritromicina e claritromicina), agenti antimicotici (es: chetoconazolo e itraconazolo) e inibitori delle proteasi non � raccomandato a causa di aumenti delle concentrazioni sieriche della tolterodina, con (conseguente) rischio di sovradosaggio (Vedi Sez.
4.4.). Il trattamento concomitante con altri farmaci che posseggono propriet� antimuscariniche pu� determinare effetto terapeutico e reazioni avverse pi� pronunciati.
Al contrario, l'effetto terapeutico della tolterodina pu� essere ridotto a seguito del trattamento concomitante con agonisti del recettore muscarinico colinergico. L'effetto di farmaci procinetici come metoclopramide e cisapride pu� essere diminuito dalla tolterodina. Il trattamento concomitante con fluoxetina, (un potente inibitore del CYP2D6), non determina un�interazione clinicamente significativa poich� la tolterodina e il suo metabolita CYP2D6.dipendente, 5.idrossimetil tolterodina, sono equivalenti. Studi di interazione del farmaco non hanno evidenziato interazioni con warfarina o contraccettivi orali in associazione (etinilestradiolo/levonorgestrel). Uno studio clinico ha indicato che la tolterodina non � un inibitore metabolico di CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2.
Pertanto non � prevedibile un aumento dei livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati attraverso il sistema isoenzimatico quando somministrati in combinazione con la tolterodina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non esistono dati adeguati sull'uso di tolterodina in donne in stato di gravidanza.
Studi condotti nell'animale hanno dimostrato effetti di tossicit� sulla riproduzione (Vedi Sez.
5.3).
Il potenziale rischio nell'uomo non � noto. Pertanto DETRUSITOL non � raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati relativi all'escrezione della tolterodina nel latte materno.
L'uso di tolterodina deve essere evitato durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Poich� questo farmaco pu� causare disturbi di accomodazione o influenzare il tempo di reazione, la capacit� di guidare e di usare macchinari pu� essere modificata negativamente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In considerazione delle sue caratteristiche farmacologiche, la tolterodina pu� causare effetti antimuscarinici da lievi a moderati, come secchezza delle fauci, dispepsia eocchi asciutti. 3 La tabella che segue riporta i dati ottenuti dagli studi clinici condotti conDETRUSITOL e quelli provenienti dalla farmacovigilanza.
La reazione avversa riportata pi� comunemente � stata la secchezza delle fauci, che si � manifestata nel35% dei pazienti trattati con DETRUSITOL compresse e nel 10% dei pazienti trattati con placebo.   

  Comuni>1/100, <1/10 Non comuni>1/1000, <1/100 Rari>1/10000, <1/1000
Alterazioni del sistema immunitario   Ipersensibilit� non altrimenti specificata  
Disturbi psichiatrici Nervosismo Confusione Allucinazioni
Alterazioni del sistema nervoso Capogiri, sonnolenza, parestesia    
Disturbi oculari Occhi asciutti, visione anormale inclusa accomodazione anormale    
Alterazioni cardiache     Tachicardia
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Dispepsia, stitichezza, dolore addominale, flatulenza, vomito    
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Cute secca    
Alterazioni renali e delle vie urinarie   Ritenzione urinaria  
Disordini generali Affaticamento, cefalea, dolore toracico Edema periferico  

  Altre reazioni avverse riportate a seguito dell�uso di tolterodina sono reazioni di tipoanafilattoide che includono l�angioedema (molto raro) e l�insufficienza cardiaca (molto rara).
Reazioni avverse note per questa classe di farmaci sono palpitazioni e aritmia (rara). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La dose pi� elevata di tolterodina L-tartrato somministrata come dose singola, a volontari sani, � stata di 12,8 mg.
Gli effetti avversi pi� gravi osservati, sono stati disturbi dell'accomodazione e difficolt� di minzione. In caso di sovradosaggio, praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo. Trattare i sintomi come segue: 4 * gravi effetti anticolinergici centrali (es.allucinazioni, grave eccitazione): somministrare fisostigmina. * Convulsioni o eccitazione pronunciata: somministrare benzodiazepine. * Insufficienza respiratoria: praticare la respirazione artificiale. * Tachicardia: somministrare �-bloccanti. * Ritenzione urinaria: utilizzo del catetere. * Midriasi: somministrazione gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente al buio. Un aumento dell�intervallo QT � stato osservato con una singola dose giornaliera di 8 mg di tolterodina a rilascio immediato (due volte la dose giornaliera raccomandata della formulazione standard e tre volte l�esposizione massima della formulazione a rilascio prolungato) somministrata nell�arco di 4 giorni.
In caso di sovradosaggio di tolterodina, devono essere adottate le misure standard di supporto per la gestione del prolungamento dell�intervallo QT.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: antispastici urinari.
Codice ATC: G04BD07La tolterodina � uno specifico antagonista competitivo dei recettori muscarinici che in vivo dimostra selettivit� per la vescica urinaria rispetto alle ghiandole salivari.
Uno dei metaboliti         della         tolterodina   (5-idrossimetile     derivato),     mostra         un      profilo farmacologico  simile  a  quello  del  composto  progenitore.  Nei  metabolizzatori  veloci questo metabolita contribuisce significativamente   all'effetto  terapeutico           della tolterodina (vedi Sez 5-2). Gli effetti del trattamento possono essere attesi entro 4 settimane. Effetti del trattamento con Detrusitol 2 mg, due volte al giorno, rispettivamente dopo 4 e 12 settimane, in confronto a placebo (dati cumulativi).
Variazioni assolute e percentuali rispetto al basale.          ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ _______Variabile        | Studi a 4 settimane Studi a 12 settimane          ___________ _ |      _____ ___________ ___________ ___________ ___________

| Detrusitol Placebo Significativit� Detrusitol    Placebo Significativit�
| 2 mg   statistica vs. 2 mg statistica vs.
| 2 volte die   placebo 2 volte die placebo

          ___________ _______ |      ___________ ___________ ___________ ___________ _______

Numero di minzioni | -1,6 -0,9 * -2,3 -1,4 **
nelle 24 ore | (-14%) (-8%)   (-20%) (-12%)  
  | n="3"92 n=189   n="3"54 n=176  
  |                 
Numero di episodi di |  -1,3 -1,0 n.s. -1,6 -1,1 *
incontinenza nelle | (-38%) (-26%)   (-47%) (-32%)  
24 ore | n= 288 n=151   n="2"99 n=145  
  |                 
Volume medio per | +25 +12 *** +35 +10 ***
minzione (ml) | (+17%) (+8%)   (+22%) (+6%)  
  | n="3"85 n=185   n="3"54 n=176  
  |                 
Numero di pazienti | 16% 7% ** 19% 15% n.s.
con assenza di o con | n="3"94 n=190   n="3"56 n=177  
minimi problemi alla |          

   5 vescica, dopo il         |trattamento (%)        |          ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ ___________ __________n.s.
= non significativo; * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001  Gli effetti della tolterodina sono stati valutati in pazienti, sottoposti ad esame per la valutazione urodinamica di base che, a seguito del risultato dei test urodinamici sono stati collocati nei gruppi urodinamico positivo (urgenza motoria) o urodinamico negativo (urgenza sensitiva).
Nell�ambito di ciascun gruppo, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere sia la tolterodina che il placebo.
Lo studio non ha prodotto prove convincenti che la tolterodina abbia effetti rispetto al placebo in pazienti con urgenza sensitiva. Gli effetti clinici della tolterodina sull�intervallo QT i si basano sugli ECG ottenuti da oltre 600 pazienti trattati,  inclusi pazienti anziani e pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari.  Le  alterazioni  dell�intervallo  QT  non  hanno  presentato  differenze significative tra il gruppo placebo ed il gruppo trattato con farmaco attivo.L�effetto della tolterodina sul prolungamento del QT � stato analizzato ulteriormentesu  48  volontari  sani  (maschi  e  femmine)  di  et�  18-55  anni.  Ai  soggetti  sono  stati somministrati  2  mg  bid  e  4  mg  bid  di  tolterodina  nella  formulazione  a  rilascio immediato.         I risultati (corretti secondo la formula di Fridericia) alle concentrazioni massime di tolterodina (1 ora) hanno evidenziato un incremento medio dell�intervallo QTc di 5-0 e 11-8 msec per le dosi di tolterodina rispettivamente da 2 mg bid e 4 mg bid e di 19-8 msec per la mofloxacina (400 mg) utilizzata quale farmaco di controllo.
Un modello di farmacocinetica/farmacodinamica ha evidenziato che l�intervallo QTc aumenta nei  metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6) trattati con tolterodina 2 mg bidin modo sovrapponibile a quanto osservato nei metabolizzatori veloci trattati con 4 mg bid.
 Ad  entrambe  le  dosi  di  tolterodina,  nessun  soggetto,  indipendentemente  dal profilo  metabolico,  ha  superato  i   500  msec  del  valore  assoluto di  QTcF  o  ha evidenziato variazioni rispetto al basale di 60 msec.
Tali variazioni sono considerate valori  soglia  particolarmente  significativi.  La  dose  di  4  mg  bid  corrisponde  ad  una esposizione massima  (Cmax) pari a tre volte quella  ottenuta  con  la  dose  terapeutica pi� alta delle capsule di Detrusitol a rilascio prolungato. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche farmacocinetiche specifiche per questa formulazione: La tolterodina � rapidamente assorbita.
Sia la tolterodina che il 5.idrossimetile metabolita raggiungono le massime concentrazioni sieriche 1.3 ore dopo la somministrazione.
L�emivita della tolterodina assunta sotto forma di compresse � di 2.3 ore nei metabolizzatori veloci e di circa 10 ore nei metabolizzatori lenti (privi di CYP2D6).
Dopo la somministrazione delle compresse, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 2 giorni . Nei metabolizzatori veloci, il cibo non influenza l'esposizione alla tolterodina non- legata e al metabolita attivo 5.idrossimetile, nonostante i livelli della tolterodina aumentino quando assunta con il cibo. Analogamente non si prevedono modificazioni clinicamente significative nei metabolizzatori lenti. 6 Assorbimento: Dopo somministrazione orale, tolterodina � soggetta ad un metabolismo di primo passaggio a livello epatico catalizzato dal CYP2D6, che porta alla formazione del metabolita 5.idrossimetile, un metabolita maggiore farmacologicamente equipotente. La biodisponibilit� assoluta della tolterodina � del 17% nei metabolizzatori veloci e del 65% nei metabolizzatori lenti (deficit di CYP2D6). Distribuzione: La tolterodina e il 5.idrossimetile metabolita si legano principalmente all'orosomucoside. Le frazioni non legate sono rispettivamente il 3,7% e il 36%.
Il volume di distribuzione della tolterodina � di 113 litri. Eliminazione: A seguito di somministrazione orale la tolterodina � ampiamente metabolizzata a livello del fegato. La via metabolica primaria � mediata dall'enzima polimorfico CYP2D6 e porta alla formazione del 5.idrossimetile metabolita.
Ulteriori metabolizzazioni portano alla formazione dei metaboliti acido 5.carbossilico e dell'acido 5.carbossilico N- dealchilato, che costituiscono rispettivamente il 51% e il 29% dei metaboliti ritrovati nelle urine.
Una quota (circa il 7%) della popolazione � deficitaria dell'attivit� CYP2D6.
Il profilo di metabolizzazione identificato per tali pazienti (con scarsa capacit� di metabolizzazione) � la dealchilazione attraverso gli enzimi CYP3A4 alla N-tolterodina dealchilata, che non determina effetti clinici. La rimanente parte della popolazione � costituita da metabolizzatori veloci.
Nei metabolizzatori veloci la clearance sistemica sierica della tolterodina � di circa 30 l/ora.
Nei metabolizzatori lenti la ridotta clearance determina concentrazioni sieriche significativamente aumentate di tolterodina (circa 7 volte) e vengono riscontrate concentrazioni non determinabili del 5.idrossimetile metabolita. Il metabolita 5.idrossimetile � farmacologicamente attivo ed equipotente rispetto alla tolterodina. A causa delle differenze nelle caratteristiche del legame proteico della tolterodina e del 5.idrossimetile metabolita, l'esposizione (AUC) della tolterodina libera nei pazienti con scarsa capacit� di metabolizzazione � simile a quella combinata di tolterodina libera e 5.idrossimetile derivato nei pazienti con attivit� CYP2D6, quando somministrata allo stesso dosaggio.
La sicurezza, la tollerabilit� e la risposta clinica sono simili, a prescindere dal fenotipo. L'escrezione di radioattivit� dopo somministrazione di [14C]-tolterodina � circa il 77% nell'urina e il 17% nelle feci.
Meno dell'1% della dose � escreto come farmaco invariato e circa il 4% come metabolita 5.idrossimetile.
Il metabolita carbossilato e il corrispondente metabolita dealchilato rappresentano rispettivamente circa il 51% e il 29% del ricupero urinario. Nell'intervallo del dosaggio terapeutico, la farmacocinetica � lineare. Particolari gruppi di pazienti Alterazione della funzionalit� epatica: nei soggetti affetti da cirrosi epatica viene riscontrata un'esposizione di circa 2 volte superiore di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile (Vedi Sez.
4.2 e 4.4). 7 Alterazione della funzionalit� renale: l'esposizione media di tolterodina libera e del suo metabolita 5.idrossimetile � raddoppiata nei pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale [clearance dell'inulina (GFR) < 30 ml/min]. In tali pazienti i livelli plasmatici degli altri metaboliti erano notevolmente aumentati (sino a 12 volte). Non � nota la rilevanza clinica dell'aumentata esposizione di tali metaboliti. Non sono disponibili dati in caso di alterazione della funzionalit� renale da lieve a moderata (Vedi Sez.
4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicologia, mutagenesi, carcinogenesi e di sicurezza farmacologica non sono stati osservati effetti clinicamente significativi, tranne quelli correlati con gli effetti farmacologici del farmaco. Studi sulla riproduzione sono stati condotti sui topi e conigli Nel topo non c�erano effetti della tolterodina sulla fertilit� o sulla funzione riproduttiva. La tolterodina ha determinato mortalit� embrionale e malformazioni fetali a seguito di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 7 volte pi� elevata rispetto a quelle osservate negli uomini trattati. Nei conigli non sono stati osservati effetti sulle malformazioni, ma gli studi furono condotti a valori di esposizione plasmatica (Cmax o AUC) di 20 o 3 volte pi� elevati rispetto a quelli attesi nell'uomo dopo dosi terapeutiche. La tolterodina, cos� come i suoi metaboliti attivi nell�uomo, prolunga la durata del potenziale di azione (90% della ripolarizzazione) nelle fibre canine di purkinje (14.75 volte i livelli terapeutici) e blocca il flusso di K+ nei canali hERG (cloned human ether-a-go-go-related gene) (0,5.26,1 volte i livelli terapeutici). Negli studi condotti nei cani a seguito di somministrazione di tolterodina e dei suoi metaboliti attivi nell�uomo (dosi da 3,1 a 61,0 volte superiori ai livelli terapeutici) � stato osservato un prolungamento dell�intervallo QT. Non � nota la rilevanza clinica di tale effetto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: Cellulosa microcristallina Calcio fosfato bibasico biidrato Sodio amido glicollato (tipo B) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Pellicola di rivestimento: Granuli di rivestimento contenenti: 8 Ipromellosa Cellulosa microcristallina Acido stearico Titanio diossido (E171)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono confezionate in blister di PVC/PVDC e foglio d'alluminio con un rivestimento termosaldante di PVDC o in contenitori di plastica provvisti di cappuccio a vite di polipropilene. Confezioni: Detrusitol compresse � disponibile in blister di 2x10, 3x10, 5x10 e 10x10 compresse, 1x14, 2x14 e 4x14 compresse, da 280 e 560 compresse e in flaconi da 60 e 500 compresse. Non tutte le confezioni potrebbero essere messe in commercio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmacia Italia S.p.A.
- Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DETRUSITOL, 28 compresse da 1 mg, AIC n.
034168017/M DETRUSITOL, 28 compresse da 2 mg, AIC n.
034168029/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

12 Gennaio 1999

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

30 dicembre 2005 9

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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