Depakin Granulato
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni bustina contiene: DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato principio attivo sodio valproato 66,66 mg; acido valproico 29,03 mg equivalenti a 100 mg di sodio valproato DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato principio attivo sodio valproato 166,76 mg; acido valproico 72,61 mg equivalenti a 250 mg di sodio valproato DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato principio attivo sodio valproato 333,30 mg; acido valproico 145,14 mg equivalenti a 500 mg di sodio valproato DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato principio attivo sodio valproato 500,06 mg; acido valproico 217,75 mg equivalenti a 750 mg di sodio valproato DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato principio attivo sodio valproato 666,60 mg; acido valproico 290,27 mg equivalenti a 1000 mg di sodio valproato Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Granulato a rilascio modificato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nel trattamento dell'epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: -���assenza -���mioclonico -���tonico-clonico -���atonico -���misto e nell'epilessia parziale: -���semplice o complessa -���secondariamente generalizzata Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut) Nel trattamento e nella prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Trattamento dell�epilessia DEPAKIN granulato a rilascio modificato � una forma farmaceutica adatta a tutti, in particolare ai bambini (se sono in grado di deglutire cibi molli), agli adulti con difficolt� di deglutizione e agli anziani. Sulla base della quantit� del principio attivo, le bustine da 50 mg e da 100 mg sono riservate ai bambini. DEPAKIN granulato a rilascio modificato � una formulazione a rilascio controllato di Depakin che riduce il picco di concentrazione e assicura una concentrazione plasmatica pi� regolare durante l�arco della giornata. DEPAKIN granulato a rilascio modificato pu� essere somministrato una o due volte al giorno. Il dosaggio giornaliero deve essere stabilito in base all�et� e al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione l�ampia sensibilit� individuale al valproato. Non � stata stabilita una correlazione certa tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l�effetto terapeutico, e la dose ottimale deve essere determinata essenzialmente secondo la risposta clinica; si pu� prendere in considerazione la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico in aggiunta al monitoraggio clinico, quando non si raggiunge un adeguato controllo degli attacchi o quando si sospettano eventi avversi.
Il range terapeutico in genere � compreso tra 40-100 mg/L (300-700 mol/L). Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato (somministrazione orale) -���In pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, il dosaggio va preferibilmente aumentato per livelli di dose successivi, ad intervalli di 2.3 giorni, per raggiungere quello ottimale in una settimana circa. -���In pazienti gi� in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con DEPAKIN deve essere graduale, raggiungendo il dosaggio ottimale in circa due settimane, riducendo e poi interrompendo gli altri trattamenti. -���L'aggiunta di un altro farmaco antiepilettico va fatta gradualmente, quando � necessario (vedere 4.5 ).
Somministrazione orale di DEPAKIN granulato a rilascio modificato: considerazioni pratiche Dosaggio Il dosaggio giornaliero iniziale � generalmente 10.15 mg/kg, in seguito le dosi vengono titolate fino al dosaggio ottimale (vedere 4.2 �Inizio della terapia con DEPAKIN granulato a rilascio modificato �) Questo � generalmente compreso tra 20-30 mg/kg.
Ci� nonostante, se non si raggiunge il controllo degli attacchi con questa posologia, � possibile aumentare ulteriormente la dose, in modo adeguato; i pazienti devono essere attentamente monitorati quando ricevono dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg (vedere 4.4 ). -���Nei bambini il dosaggio usuale di mantenimento � circa 30 mg/kg al giorno. -���Negli adulti il dosaggio usuale di mantenimento � tra 20-30 mg/kg al giorno. -���Negli anziani, sebbene la farmacocinetica di DEPAKIN granulato a rilascio modificato sia modificata, il significato clinico � limitato e il dosaggio deve essere determinato sulla base del controllo degli attacchi. Trattamento e prevenzione della mania correlata ai disturbi bipolari La dose iniziale consigliata � 1000 mg/die.
La dose deve essere incrementata il pi� rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica pi� bassa con cui si ottiene l�effetto clinico desiderato. Il dosaggio di mantenimento consigliato per il trattamento dei disturbi bipolari � compreso tra 1000 e 2000 mg al giorno.
In casi eccezionali la dose pu� essere aumentata fino, e non oltre, a 3000 mg al giorno.
Le dosi devono essere aggiustate in accordo alla risposta clinica individuale. La profilassi deve essere stabilita su base individuale, alla dose efficace pi� bassa. Somministrazione La dose stabilita deve essere ripartita in 2 somministrazioni giornaliere. DEPAKIN granulato a rilascio modificato � in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibi molli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, etc.) o bevande (succo d�arancia, etc.) freddi o a temperatura ambiente. DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caff�, t�, etc.). DEPAKIN granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perch� pu� bloccare la tettarella. Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantit� di acqua perch� alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere. Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato.
Non deve essere conservato per usi successivi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

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04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze speciali Epatopatie -���Condizioni di insorgenza E' stato eccezionalmente riportato un grave danno epatico che talvolta si � rivelato fatale. L�esperienza nell�epilessia ha indicato che i pazienti pi� a rischio, soprattutto in casi di terapia anticonvulsiva multipla, sono i neonati e i bambini sotto i 3 anni con gravi forme di epilessia, in particolare quelli con danno cerebrale, ritardo psichico e (o) con malattia metabolica o degenerativa congenita. Nel caso il Medico ritenesse indispensabile somministrare il farmaco a bambini al di sotto dei tre anni di et� per il trattamento di un tipo di epilessia responsiva al valproato, nonostante il rischio di epatopatia, l�utilizzo di Depakin deve avvenire in monoterapia per ridurre tale rischio. Dopo il compimento dei 3 anni l'incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l'et�.
Nella maggior parte dei casi il danno epatico si � verificato durante i primi 6 mesi di terapia. -���Sintomatologia I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce.
In particolare devono essere prese in considerazione due tipi di manifestazioni che possono precedere l'ittero, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere �condizioni di insorgenza�): -���nei pazienti epilettici la ricomparsa degli attacchi -���sintomi non specifici, generalmente a rapida insorgenza, quali astenia, anoressia, letargia, sonnolenza, a volte associati a vomito ripetuto e dolore addominale. I pazienti (o i loro genitori, se si tratta di bambini) devono essere avvertiti di informare immediatamente il proprio medico qualora si verifichi uno qualsiasi dei segni soprariportati.
Oltre ai controlli clinici dovr� essere intrapreso il controllo ematochimico immediato della funzionalit� epatica. -���Rilevazione La funzionalit� epatica deve essere controllata prima dell�inizio della terapia e periodicamente durante i primi 6 mesi.
Tra le analisi abituali, le pi� pertinenti sono quelle che riflettono la sintesi proteica, soprattutto il tempo di protrombina.
La conferma di una percentuale di attivit� protrombinica particolarmente bassa, soprattutto se associata ad altri rilievi biologici anormali (significativa diminuzione del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento dei livelli di bilirubina e delle transaminasi) richiede l�interruzione della terapia con valproato.
Come precauzione in caso essi siano assunti contemporaneamente, devono essere interrotti anche i salicilati, poich� metabolizzati per la stessa via. Pancreatiti Sono state segnalate molto raramente pancreatiti gravi che possono avere esito fatale.
I bambini pi� piccoli sono particolarmente a rischio.
Il rischio diminuisce con l'aumentare dell'et�.
Attacchi gravi, disturbi neurologici o politerapia anticonvulsivante possono essere fattori di rischio.
L�insufficienza epatica concomitante a pancreatite aumenta il rischio di esito fatale. - Donne in et� fertile (vedere 4.6) La decisione di usare DEPAKIN in donne in et� fertile deve essere presa solo dopo una valutazione molto attenta volta a stabilire se i benefici derivati dal suo utilizzo superino i rischi di anomalie congenite al feto.
Questa decisione deve essere presa prima che DEPAKIN sia prescritto per la prima volta come pure prima che la paziente gi� trattata con valproato pianifichi una gravidanza. Precauzioni d�impiego -���Test di funzionalit� epatica devono essere eseguiti prima dell'inizio della terapia (vedere 4.3), e ripetuti periodicamente durante i primi 6 mesi, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere "Avvertenze speciali"). Come per la maggior parte dei farmaci antiepilettici si possono notare aumenti degli enzimi epatici, particolarmente all'inizio della terapia; essi sono transitori e isolati, non accompagnati da segni clinici. In questi pazienti si raccomandano indagini di laboratorio pi� approfondite (compresa il tempo di protrombina), si pu� inoltre prendere in considerazione un aggiustamento della posologia e, se necessario, si devono ripetere le analisi. -���Nei bambini di et� inferiore ai 3 anni la somministrazione di Depakin deve avvenire in monoterapia anche se il suo beneficio potenziale deve essere valutato prima dell'inizio del trattamento, in confronto al rischio di danno epatico o di pancreatite in questi pazienti (vedere Avvertenze speciali). L'uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini al di sotto dei 3 anni per il rischio di epatotossicit�. -���Si raccomanda di eseguire le analisi del sangue (emocromo completo con conta delle piastrine, tempo di sanguinamento e prove di coagulazione) prima dell'inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico e nel caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere 4.8). -���Nei pazienti con insufficienza renale � necessario diminuire la posologia.
Poich� il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche pu� indurre in errore, il dosaggio deve essere adattato in accordo al monitoraggio clinico (vedere 5.2). -���Sebbene solo eccezionalmente siano state riscontrate malattie immunitarie durante l'uso di valproato, � bene considerare il potenziale beneficio del valproato rispetto al potenziale rischio in pazienti con lupus erythematosus sistemico. - Poich� sono stati riportati dei casi eccezionali di pancreatite, pazienti con dolore addominale acuto devono venire immediatamente sottoposti a esame medico.
In caso di pancreatite si deve interrompere la terapia con valproato. -���Qualora si sospetti un ciclo dell�urea alterato, prima del trattamento si deve valutare l�iperammoniemia, poich� con valproato � possibile un peggioramento (vedere 4.8). -���I pazienti devono essere informati del rischio di aumento di peso all�inizio della terapia; per minimizzarlo devono essere adottate misure appropriate (vedere 4.8). -���Donne in et� fertile (vedere 4.6) Tutte le donne con epilessia e in et� fertile devono essere informate in modo adeguato riguardo ai rischi associati alla gravidanza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti del valproato su altri farmaci -���Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine Il valproato pu� potenziare l'effetto di altri farmaci psicotropi come neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento del dosaggio. -���Fenobarbital Poich� il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) pu� verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.
Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital. -���Primidone Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (quali sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all'inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario. -���Fenitoina Inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone per� la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l�acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame proteico e rallenta il suo catabolismo epatico).
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera.
Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre- valproato. -���Carbamazepina E� stata segnalata tossicit� a livello clinico quando il valproato viene somministrato con carbamazepina, in quanto il valproato pu� potenziare l�effetto tossico della carbamazepina.
Si raccomanda un monitoraggio clinico specialmente all�inizio della terapia di associazione con adattamento del dosaggio, quando necessario. -���Lamotrigina Il rischio di rash pu� essere aumentato dalla somministrazione contemporanea di lamotrigina e acido valproico, quando lamotrigina � aggiunta all�acido valproico. Il valproato pu� ridurre il metabolismo della lamotrigina e aumentarne l�emivita media, quindi quando necessario � opportuno diminuire il dosaggio di quest�ultima. -���Etosuccimide Il valproato pu� causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. -���Zidovudina Il valproato pu� aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina portando ad un incremento della tossicit� di zidovudina. Effetti di altri farmaci sul valproato Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche del valproato.
In caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici. D�altra parte l�associazione di felbamato e valproato pu� aumentare la concentrazione sierica di valproato.
Si deve quindi monitorare il tasso plasmatico del valproato. La meflochina aumenta il metabolismo dell'acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), possono aumentare i livelli sierici liberi di valproato. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di valproato possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina. Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem�): si � osservata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, talvolta associata a convulsioni.
Se si devono somministrare questi antibiotici si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di acido valproico. Altre interazioni Il valproato generalmente non ha un effetto di induzione enzimatica; di conseguenza non riduce l'efficacia degli estroprogestinici in caso di contraccezione ormonale. L�assunzione concomitante di cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilit� di sodio valproato quando viene somministrato come Depakin granulato a rilascio modificato.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Donne in et� fertile Le donne con epilessia di qualsiasi tipo e in et� fertile devono ricevere un parere specialistico prima che sia loro prescritto il valproato.
A causa dei rischi potenziali per il feto, si devono valutare i benefici dell�utilizzo di valproato rispetto ai rischi.
Quando si ritiene necessario il trattamento con valproato si devono mettere in atto precauzioni per minimizzare il potenziale rischio teratogeno (vedere di seguito �In considerazione dei dati soprariportati�). In caso di disturbi bipolari, se si pianifica una gravidanza, si deve prendere in considerazione l�interruzione della profilassi con valproato. Gravidanza Dall�esperienza derivante dal trattamento di madri epilettiche, il rischio associato all�uso di valproato durante la gravidanza � stato descritto nel modo seguente: -���Rischio associato all'epilessia e agli antiepilettici Nei figli di madri epilettiche trattate con antiepilettici durante la gravidanza, il tasso globale di malformazioni risulta 2.3 volte superiore rispetto al tasso normale (circa 3%).
E� stato riportato un aumento del numero di bambini con malformazioni nel caso di terapie con pi� farmaci.
Le malformazioni riscontrate pi� frequentemente sono cheiloschisi e malformazioni cardiovascolari. Molto raramente sono stati riportati ritardi nello sviluppo di bambini nati da madri epilettiche.
Non � possibile distinguere quanto dipenda da fattori genetici, sociali, ambientali, dal fatto che la madre sia epilettica o dai trattamenti antiepilettici. Nonostante questi potenziali rischi, non si deve decidere l'interruzione improvvisa della terapia antiepilettica che pu� condurre ad un notevole aumento degli attacchi epilettici con serie conseguenze sia per la madre che per il feto. -���Rischio associato a crisi epilettiche Durante la gravidanza, attacchi tonico-clonici e lo stato di male epilettico con ipossia nella madre sono associati ad un particolare rischio di morte per la madre e per il feto. -���Rischio associato al sodio valproato Il valproato � l�antiepilettico di scelta in pazienti con alcuni tipi di epilessia come quella generalizzata con o senza mioclono o fotosensibilit�.
Per l�epilessia parziale il valproato dovrebbe essere usato solo in casi resistenti ad altri trattamenti. Nell'animale: nel topo, nel ratto e nel coniglio sono stati dimostrati effetti teratogeni. Nell'uomo: l�assunzione di valproato in gravidanza, in particolare nei primi 3 mesi, pu� causare un aumento del rischio di malformazioni al nascituro. Rispetto al trattamento con altri farmaci antiepilettici, nei figli nati da madri con epilessia e trattate con valproato i dati disponibili suggeriscono un aumento nell�incidenza di malformazioni minori o maggiori che comprendono difetti del tubo neurale, difetti craniofacciali, malformazioni agli arti, malformazioni cardiovascolari e anomalie multiple che coinvolgono diversi sistemi corporei (comprese ipospadia e dismorfia facciale).
L�uso del valproato � associato con difetti del tubo neurale con incidenza dall�1% al 2%. Alcuni dati suggeriscono che una politerapia antiepilettica comprendente DEPAKIN � associata ad un rischio di teratogenicit� maggiore rispetto a una monoterapia con il solo valproato. Alcuni dati suggeriscono un�associazione tra l�esposizione al valproato in utero e il rischio di ritardo nello sviluppo, in particolare del QI verbale, nei bambini nati da madri con epilessia e trattate con valproato. Il ritardo dello sviluppo � frequentemente associato a malformazioni e/o fisionomie dismorfiche.
E� comunque difficile stabilire la relazione causale con possibili fattori confondenti come QI materno o paterno basso, altri fattori genetici, sociali, ambientali e scarso controllo delle crisi epilettiche materne durante la gravidanza.. Il valproato durante la gravidanza dovrebbe essere prescritto come monoterapia alla pi� bassa dose efficace, in dosi frazionate e se possibile in forme a rilascio prolungato. Esiti anomali della gravidanza tendono ad essere associati con dosi giornaliere pi� alte e con elevate dosi per ogni somministrazione.
E� stato dimostrato che valori elevati di picco plasmatico ed elevate quantit� per ciascuna somministrazione sono associate con difetti del tubo neurale.
L�incidenza dei difetti del tubo neurale aumenta con l�incremento del dosaggio, specialmente al di sopra di 1000 mg/die. L�integrazione dietetica con acido folico prima della gravidanza, pu� ridurre l�incidenza dei difetti del tubo neurale nei neonati di donne ad alto rischio.
Le pazienti dovrebbero prendere in considerazione di assumere 5 mg di acido folico al giorno quando pianificano una gravidanza. Nelle donne che diventano gravide devono essere condotte indagini diagnostiche durante la gravidanza come ad esempio ecografie o altre tecniche appropriate. -���In considerazione dei dati soprariportati -���Le donne in et� fertile devono essere informate dei rischi e dei benefici derivanti dall�uso di DEPAKIN durante la gravidanza. -���E� necessario un parere specialistico e i medici sono vivamente incoraggiati a discutere gli aspetti relativi alla riproduzione con le loro pazienti prima di prescrivere DEPAKIN per la prima volta o con la paziente gi� trattata con DEPAKIN che sta pianificando una gravidanza. -���Se una donna pianifica una gravidanza, la terapia con DEPAKIN deve essere rivalutata per qualsiasi indicazione. -���Nell�indicazione dei disturbi bipolari, bisogna prendere in considerazione l�interruzione della profilassi con DEPAKIN.
Per tutte le indicazioni, se dopo un�attenta valutazione dei rischi/benefici, si continua il trattamento con DEPAKIN durante la gravidanza, si raccomanda di ricorrere alla monoterapia alla dose giornaliera minima efficace.
� preferibile la somministrazione in diverse dosi durante la giornata.
L�uso di una formulazione a rilascio prolungato pu� essere preferibile a ogni altra forma di trattamento. -���Il ricorso ad un supplemento di folato deve iniziare prima della gravidanza e a idonei dosaggi (5 mg/die) che possono minimizzare il rischio di malformazioni a livello di tubo neurale. -���Durante la gravidanza il trattamento antiepilettico con valproato non deve essere interrotto senza aver rivalutato il rischio/beneficio. -���Deve essere istituito un monitoraggio specialistico prenatale per rilevare l'eventuale presenza di anomalie nella chiusura del tubo neurale o di un�altra malformazione. -���Rischio nel neonato Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
Questa sindrome emorragica � correlata alla ipofibrinogenemia.
Sono stati riportati anche casi di afibrinogenemia che possono essere fatali. Questi casi di ipofibrinogenemia sono probabilmente associati ad una diminuzione dei fattori della coagulazione. Tuttavia questa sindrome deve essere distinta da quella legata alla diminuzione dei fattori vitamina K dipendenti indotta dal fenobarbital e dagli induttori enzimatici. Pertanto nei neonati devono essere controllati: conta piastrinica, livello plasmatico del fibrinogeno, test di coagulazione e fattori della coagulazione. Allattamento Il valproato � escreto nel latte materno.
L�uso di valproato da parte della madre pu� causare effetti indesiderati nel lattante; pertanto � necessario decidere se interrompere l�allattamento o il trattamento con il medicinale, tenendo in considerazione l�importanza del farmaco per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In caso di somministrazione contemporanea con barbiturici o altri farmaci ad attivit� depressiva del sistema nervoso centrale si possono riscontrare, in alcuni soggetti, manifestazioni di astenia e sonnolenza.
Le stesse manifestazioni si possono osservare dopo assunzione di bevande alcoliche.
Di ci� devono essere avvertiti quei soggetti che durante il trattamento potrebbero condurre veicoli o attendere a operazioni richiedenti integrit� del grado di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

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04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I segni di massivo sovradosaggio acuto generalmente comprendono coma con ipotonia muscolare, iporeflessia, miosi, compromissione della funzione respiratoria, acidosi metabolica. I sintomi comunque possono essere variabili e attacchi epilettici sono stati riportati in presenza di livelli plasmatici molto elevati. Sono stati segnalati casi di ipertensione intracranica collegata a edema cerebrale. Le misure da intraprendere a livello ospedaliero devono essere sintomatiche: lavanda gastrica, che � utile fino a 10.12 ore dopo l'ingestione; diuresi osmotica; monitoraggio cardiaco e respiratorio.
In casi molto gravi si pu� effettuare una dialisi o una exsanguino-trasfusione.
Il naloxone � stato utilizzato con successo in pochi casi isolati. In seguito a sovradosaggio massivo si sono verificati dei decessi, tuttavia la prognosi delle intossicazioni � generalmente favorevole.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici derivati degli acidi grassi; codice ATC: N03AG01 Il valproato esercita il suo effetto soprattutto sul sistema nervoso centrale. Studi farmacologici sugli animali hanno dimostrato che ha propriet� anticonvulsivanti in vari modelli di epilessia sperimentale (attacchi generalizzati e parziali). Anche nell'uomo ha dimostrato un'attivit� antiepilettica in vari tipi di epilessia e antimaniacale. Il suo principale meccanismo d'azione sembra collegato ad un rafforzamento della via gabaergica. Si � evidenziato che il valproato di sodio � in grado di stimolare la replicazione del virus HIV-1 in alcuni studi effettuati in vitro; tuttavia questo effetto � modesto, incostante, non correlato con la dose e non segnalato nei pazienti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Sodio valproato -���La biodisponibilit� del sodio valproato � prossima al 100% dopo somministrazione orale o e.v. -���Il volume di distribuzione si limita soprattutto al sangue e al liquido extracellulare di rapido scambio. La concentrazione di acido valproico nel liquido cerebrospinale � vicina alla concentrazione plasmatica libera.
L�acido valproico passa attraverso la placenta.
Somministrato durante l'allattamento il valproato viene escreto nel latte materno a concentrazioni molto basse (tra l'1 e il 10% della concentrazione sierica totale). -���Lo steady-state della concentrazione plasmatica si raggiunge rapidamente (3.4 giorni) dopo somministrazione orale; con la forma e.v.
lo steady-state della concentrazione plasmatica si pu� raggiungere in pochi minuti e mantenere con un'infusione e.v. -���Il legame proteico � molto elevato, � dose dipendente e saturabile. -���La molecola di valproato pu� essere dializzata, ma viene escreta soltanto la forma libera (circa il 10%). -���Diversamente dalla maggior parte degli altri antiepilettici il sodio valproato non accelera la propria degradazione, n� quella di altri agenti quali gli estroprogestinici.
Ci� � dovuto all'assenza dell'effetto enzima- induttore che coinvolge il citocromo P 450. -���L'emivita � di circa 8 - 20 ore.
Nei bambini � generalmente pi� breve. -���Il sodio valproato � soprattutto escreto nelle urine in seguito a metabolizzazione per glucurono-coniugazione e beta-ossidazione DEPAKIN granulato a rilascio modificato DEPAKIN granulato a rilascio modificato � la forma a rilascio modificato di DEPAKIN.
Confrontato con la forma a rilascio immediato di DEPAKIN � caratterizzato a dosi equivalenti da: -���biodisponibilit� simile -���Cmax pi� bassa (diminuzione di circa il 25%), -���un plateau relativamente stabile tra 4 e 14 ore dopo la somministrazione. Come risultato di questo livellamento dei picchi, le concentrazioni di acido valproico sono pi� regolari e hanno una distribuzione nictemerale pi� omogenea: dopo somministrazione due volte al giorno di una stessa dose, il range delle fluttuazioni plasmatiche si riduce approssimativamente della met�. Il picco plasmatico si raggiunge circa 7 ore dopo la somministrazione, con un�emivita di eliminazione tra 13 e 16 ore. Il profilo farmacocinetico non � influenzato dall�assunzione del farmaco con il cibo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta: La DL50 per via orale nel topo � di 1700 mg/kg, nel ratto di 1530 mg/kg e nella cavia di 824 mg/kg, mentre per via intraperitoneale nel coniglio la DL50 � di 1200 mg/kg. Tossicit� cronica: Nel topo alla dose di 50 mg/kg per via orale non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo trattamento per 325 giorni consecutivi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Paraffina solida, glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il prodotto medicinale non deve essere somministrato con cibi o bevande caldi.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore a 25�C.
Conservare nel contenitore originale per riparare il prodotto dall�umidit�. Non conservare in frigorifero, nel congelatore o vicino a caloriferi o altre fonti di calore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

DEPAKIN 100 mg granulato a rilascio modificato � contenuto in bustine di carta/alluminio/resina complessa ionomer (303 mg equivalenti a 100 mg di sodio valproato) DEPAKIN 250 mg granulato a rilascio modificato � contenuto in bustine di carta/alluminio/resina complessa ionomer (758 mg equivalenti a 250 mg di sodio valproato) DEPAKIN 500 mg granulato a rilascio modificato � contenuto in bustine di carta/alluminio/resina complessa ionomer (1515 mg equivalenti a 500 mg di sodio valproato) DEPAKIN 750 mg granulato a rilascio modificato � contenuto in bustine di carta/alluminio/resina complessa ionomer (2273 mg equivalenti a 750 mg di sodio valproato) DEPAKIN 1000 mg granulato a rilascio modificato � contenuto in bustine di carta/alluminio/resina complessa ionomer (3030 mg equivalenti a 1000 mg di sodio valproato) Ciascun dosaggio di DEPAKIN � disponibile in confezioni da 30 e da 50 bustine.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantit� di acqua perch� alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere.
I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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