Dynastat 20mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Dynastat 20 mg Polvere per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Flaconcino da 20 mg: ciascun flaconcino contiene 20 mg di parecoxib (pari a 21,18 mg di parecoxib sodico) da ricostituire.
Dopo ricostituzione, la concentrazione finale di parecoxib � di 20 mg/ml. Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere da bianca a biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione per ogni singolo paziente del rischio globale (vedere paragrafi 4.3, 4.4).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata � di 40 mg, somministrata per via endovenosa (e.v.) o intramuscolare (i.m.); ad essa possono seguire ad intervalli di 6.12 ore somministrazioni di 20 mg o di 40 mg secondo necessit�, purch� non si superi la dose giornaliera di 80 mg.
L�iniezione endovenosa in bolo pu� essere praticata rapidamente e direttamente in vena o in una linea esistente.
L�iniezione intramuscolare deve essere eseguita lentamente e in profondit� nel muscolo (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni per la ricostituzione). Anziani: nei pazienti anziani (et� ≥ 65 anni) non � in genere necessario un aggiustamento del dosaggio.
Tuttavia, nei pazienti anziani con un peso corporeo inferiore ai 50 kg, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di Dynastat pari alla met� di quello normalmente raccomandato e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg (vedere paragrafo 5.2). Alterata funzionalit� epatica: nei pazienti con lieve alterazione della funzionalit� epatica (Punteggio Child-Pugh 5.6) non � generalmente necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio.
I pazienti con moderata alterazione della funzionalit� epatica (Punteggio Child-Pugh 7.9) devono iniziare la terapia con cautela e con un dosaggio di Dynastat pari alla met� di quello normalmente raccomandato e ridurre la dose massima giornaliera a 40 mg.
Non sono disponibili dati clinici in pazienti affetti da grave alterazione della funzionalit� epatica (Punteggio Child-Pugh  10), pertanto l�impiego di Dynastat � controindicato in questa categoria di pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Alterata funzionalit� renale: sulla base dei risultati di farmacocinetica, nei pazienti con alterazione lieve-moderata della funzionalit� renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min.) o grave (clearance della creatinina < 30 ml/min.) non � necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio.
Tuttavia si raccomanda cautela riguardo ai pazienti con alterazione della funzionalit� renale o ai pazienti che possono essere predisposti alla ritenzione di fluidi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). 2 Bambini ed adolescenti: Dynastat non � stato studiato in pazienti di et� inferiore ai 18 anni.
Pertanto l�uso di Dynastat non � raccomandato in questi pazienti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Ipersensibilit� nota alle sulfonamidi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale. Soggetti nei quali si siano verificati broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l�assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2). Terzo trimestre di gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh  10).
Infiammazione cronica dell�intestino. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Trattamento del dolore post-operatorio conseguente ad intervento di bypass aorto-coronarico (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). Cardiopatia ischemica e/o malattia cerebrovascolare conclamata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L�esperienza clinica con Dynastat oltre i tre giorni � limitata. Poich� le reazioni avverse possono aumentare all�aumentare dei dosaggi di parecoxib, di altri COX-2 e FANS, i pazienti in trattamento con parecoxib devono essere tenuti sotto controllo a seguito di un aumento del dosaggio e, in assenza di una maggiore efficacia del farmaco, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche (vedere paragafo 4.2). I pazienti con significativi fattori di rischio per eventi cardiovascolari (p.es.
ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo di sigaretta) o arteriopatia periferica devono essere trattati con valdecoxib solo dopo un�attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1). Appropriate misure devono essere intraprese e deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con parecoxib se in questi pazienti si osserva un peggioramento di specifici sintomi clinici (vedere paragrafo 5.1).
Dynastat non � stato studiato in procedure di rivascolarizzazione cardiovascolare diverse dall�intervento di bypass aortocoronarico.
Gli studi su interventi chirurgici diversi dall�intervento di bypass aorto-coronarico hanno incluso solo pazienti in classe ASA (American Society of Anaesthesiology) I-III. Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell�acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perch� non hanno effetto sulla funzionalit� piastrinica.
Pertanto, le terapie antipiastriniche non devono essere sospese (vedere paragrafo 5.1). Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcuni dei quali fatali, sono stati riscontrati in pazienti trattati con parecoxib.
Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all�impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e 3 sanguinamento gastrointestinale.Quando parecoxibviene somministrato insieme all�acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Dynastat � stato studiato in chirurgia odontoiatrica, ortopedica, ginecologica (principalmente in caso di isterectomia) e in interventi di by-pass aortocoronarico.
L�esperienza nell�ambito di altre tipologie di intervento chirurgico, ad esempio in chirurgia gastrointestinale o urologica, � limitata. Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui eritema multiforme, dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica sono state segnalate nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti in trattamento con valdecoxib.
Queste gravi reazioni cutanee non possono essere escluse per parecoxib (il profarmaco di valdecoxib) (vedere paragrafo 4.8).
Sembra che i pazienti siano maggiormente a rischio per questi eventi all�inizio della terapia in quanto l�insorgenza di questi si verifica nella maggior parte dei casi nelle prime 2 settimane di trattamento. Il trattamento con parecoxib deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni delle mucose o qualsisi altro segno di ipersensibilit�.
La frequenza di gravi reazioni cutanee sembra essere maggiore per valdecoxib rispetto ad altri inibitori selettivi della COX-2..
I pazienti con anamnesi di reazioni di tipo allergico alle sulfonamidi possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti che non hanno una storia anamnestica di allergie alle sulfonamidi possono essere anche a rischio di gravi reazioni cutanee. Reazioni di ipersensibilit� (anafilassi e angioedema ) sono state segnalate dall�esperienza post- marketing con valdecoxib e parecoxib (vedere paragrafo 4.8).
Alcune di queste reazioni si sono verificate in pazienti con anamnesi di reazioni di tipo allergico alle sulfonamidi (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione con parecoxib deve essere sospesa ai primi segni di ipersensibilit�. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing in pazienti in trattamento con parecoxib sono stati segnalati episodi di insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8).
Poich� l�inibizione della sintesi delle prostaglandine pu� determinare un deterioramento della funzionalit� renale e ritenzione di liquidi, occorre cautela nel somministrare Dynastat a pazienti con alterata funzionalit� renale (vedere paragrafo 4.2) o ipertensione, o a pazienti con funzionalit� cardiaca o epatica compromessa o qualora questi siano affetti da altre condizioni che predispongano alla ritenzione di liquidi. Si raccomanda cautela quando si inizia la terapia con Dynastat in pazienti disidratati.
In questo caso � consigliabile procedere alla loro reidratazione prima di iniziare la terapia con Dynastat. Si raccomanda di utilizzare Dynastat con cautela in pazienti con moderata insufficienza epatica (Punteggio Child-Pugh 7.9) (vedere paragrafo 4.2). Se durante il trattamento, le condizioni dei pazienti peggiorano in relazione ad uno degli eventi sopra descritti dovranno essere adottate le misure adeguate e si dovr� prendere in considerazione la sospesione del trattamento con parecoxib sodico. Dynastat potrebbe mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione (vedere paragrafo 5.1).
Sono stati segnalati casi isolati relativi all�aggravarsi di infezioni dei tessuti molli in concomitanza all�uso di FANS e nel corso di studi preclinici con Dynastat (vedere paragrafo 5.3).
Si raccomanda cautela nel monitorare l�incisione chirurgica nei pazienti operati trattati con Dynastat verificandone eventuali segni di infezione. Si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat in concomitanza a warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). Analogamente a qualsiasi farmaco che inibisce la ciclossigenasi/sintesi delle prostaglandine, l�uso di Dynastat non � raccomandato a donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.1). 4

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacodinamiche La terapia anticoagulante deve essere monitorata, in particolare durante i primi giorni di terapia con Dynastat in pazienti gi� in trattamento con warfarin o con altri anticoagulanti orali, dal momento che questa tipologia di pazienti presenta un pi� elevato rischio di complicanze emorragiche.
Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con parecoxib o quando il dosaggio di parecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4). Dynastat non ha avuto alcun effetto sull�inibizione dell�aggregazione piastrinica o del tempo di sanguinamento mediati dall�acido acetilsalicilico.
Studi clinici hanno dimostrato che Dynastat pu� essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ( 325 mg).
Negli studi registrativi, cos� come con altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all�uso di parecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1). La somministrazione concomitante di parecoxib sodico e di eparina non ha avuto effetti sulla farmacodinamica dell�eparina (tempo di tromboplastina parziale attivata) rispetto alla sola eparina. I FANS possono ridurre l�effetto dei diuretici e degli antipertensivi.
Analogamente ai FANS il rischio di insufficienza renale acuta pu� essere aumentato quando gli ACE inibitori o diuretici vengano somministrati insieme a parecoxib sodico. L�associazione di FANS con ciclosporina o tacrolimus pu� aumentare l�effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus.
La funzionalit� renale dovrebbe essere monitorata quando parecoxib sodico e una qualsiasi di queste sostanze vengano somministrate contemporaneamente. Dynastat pu� essere utilizzato in associazione agli analgesici oppiacei.
Quando Dynastat viene utilizzato in associazione a morfina, pu� essere impiegata una dose ridotta di morfina (inferiore del 28.
36 %) per ottenere lo stesso livello clinico di analgesia. Effetti di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di parecoxib (o della sua porzione attiva valdecoxib) Parecoxib viene rapidamente idrolizzato in sostanza attiva valdecoxib.
Studi condotti nell�uomo hanno dimostrato che il metabolismo di valdecoxib � mediato principalmente dagli isoenzimi citocromiali 3A4 e 2C9.
L�esposizione plasmatica (AUC e Cmax) a valdecoxib � risultata incrementata (62% e 19% rispettivamente) quando quest�ultimo viene somministrato in associazione a fluconazolo (prevalentemente un inibitore del CYP2C9) ad indicare che la dose di parecoxib sodico deve essere ridotta in pazienti trattati con fluconazolo. L�esposizione plasmatica (AUC e Cmax) a valdecoxib � risultata incrementata (38% e 24% rispettivamente) in caso di somministrazione concomitante al ketoconazolo (inibitore del CYP3A4), tuttavia un aggiustamento del dosaggio non � ritenuto in generale necessario per i pazienti trattati con ketoconazolo. Gli effetti dell�induzione enzimatica non sono stati studiati.
Il metabolismo di valdecoxib pu� aumentare nel caso in cui questo venga somministrato insieme a farmaci che inducono enzimi quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina o desametasone. Effetti di parecoxib (o del suo metabolita attivo valdecoxib) sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali Il trattamento con valdecoxib (40 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato di 3 volte la concentrazione plasmatica di destrometorfano (substrato del citocromo CYP2D6).
Pertanto si 5 raccomanda cautela nel somministrare Dynastat insieme ad altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal citocromo CYP2D6 che hanno margini terapeutici ristretti (ad esempio, flecainide, propafenone e metoprololo). L�esposizione plasmatica di omeprazolo (substrato del citocromo CYP2C19) somministrato ad un dosaggio di 40 mg una volta al giorno � aumentata del 46 % in seguito a somministrazione di valdecoxib 40 mg due volte al giorno per 7 giorni, mentre l�esposizione plasmatica al valdecoxib � rimasta inalterata.
Questi risultati dimostrano che, nonostante valdecoxib non sia metabolizzato dal citocromo CYP2C19, valdecoxib potrebbe essere un inibitore di questo isoenzima.
Pertanto si raccomanda cautela nel somministrare Dynastat in associazione a farmaci noti per essere substrati del citocromo CYP2C19 (ad esempio fenitoina, diazepam o imipramina). Nel corso di studi di interazione in pazienti con artrite reumatoide trattati settimanalmente con metotrexato per via intramuscolare, valdecoxib somministrato per via orale (40 mg due volte al giorno) non ha indotto effetti clinicamente significativi sulle concentrazioni plasmatiche del metotrexato.
Tuttavia un monitoraggio adeguato della tossicit� da metotrexato deve essere tenuto in considerazione qualora questi due prodotti medicinali vengano somministrati in associazione. La somministrazione concomitante di valdecoxib e litio ha provocato riduzioni significative della clearance sierica (25%) e della clearance renale (30%) del litio con un�esposizione sierica superiore del 34% rispetto al solo litio.
Le concentrazioni sieriche del litio devono essere attentamente monitorate quando viene avviata o monitorata la terapia con parecoxib sodico in pazienti in trattamento con litio. La somministrazione concomitante di valdecoxib e glibenclamide (substrato del citocromo CYP3A4) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica (esposizione) o sulla farmacodinamica (livelli di glucosio e di insulina nel sangue) di glibenclamide. Anestetici iniettabili: la somministrazione concomitante di parecoxib sodico 40 mg per via endovenosa e propofol (substrato del CYP2C9) o midazolam (substrato del CYP3A4) non ha modificato la farmacocinetica (metabolismo ed esposizione) o la farmacodinamica (effetti sull�elettrocardiogramma, test psicomotori e tempo di risveglio dalla sedazione) di propofol o midazolam somministrati per via endovenosa.
Inoltre, la somministrazione concomitante di valdecoxib non ha avuto effetti significativi sul metabolismo a livello epatico o intestinale mediato dal citocromo CYP3A4 di midazolam somministrato per via orale.
La somministrazione di parecoxib sodico 40 mg per via endovenosa non ha alterato la farmacocinetica di fentanile o alfentanile (substrati del CYP3A4) somministrati per via endovenosa. Anestetici inalabili: non sono stati condotti studi specifici di interazione.
In studi di chirurgia nel corso dei quali parecoxib sodico � stato somministrato in fase preoperatoria, non � stata osservata alcuna interazione a livello di farmacodinamica in pazienti trattati con parecoxib sodico e sostanze anestetiche per via inalatoria quali ossido nitroso ed isoflurano (vedere paragrafo 5.1).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: L�uso di Dynastat � controindicato durante l�ultimo trimestre di gravidanza in quanto, analogamente agli altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, pu� provocare la chiusura prematura del dotto arterioso o inerzia uterina (vedere paragrafi 4.3, 5.1 e 5.3). Analogamente ad altri inibitori della COX-2, l�uso di Dynastat non � raccomandato in donne che hanno pianificato una gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.3). Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all�uso di parecoxib sodico in gravidanza o durante il travaglio.
Studi condotti sull�animale hanno dimostrato effetti sulla capacit� riproduttiva (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
Il rischio potenziale per l�uomo non � noto.
Dynastat non deve essere impiegato 6 nel corso dei primi due trimestri di gravidanza o durante il travaglio a meno che il potenziale beneficio per la paziente non sia superiore al potenziale rischio per il feto. Allattamento: Parecoxib, valdecoxib (il suo metabolita attivo) e un metabolita attivo del valdecoxib sono escreti nel latte di ratti.
Non � noto se valdecoxib sia escreto nel latte umano.
Dynastat non deve essere somministrato durante l�allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sull�effetto di Dynastat sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Tuttavia, i pazienti che avvertano capogiri, vertigini o sonnolenza in seguito a somministrazione di Dynastat devono evitare di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Di tutti i pazienti trattati con Dynastat durante studi clinici controllati, 1962 pazienti presentavano dolore postoperatorio. In 12 studi controllati verso placebo, durante i quali 1543 pazienti sono stati trattati con Dynastat 20 mg o 40 mg in dose singola o multipla (fino a 80 mg/die) e in cui erano previste la somministrazione in chirurgia odontoiatrica, ginecologica, ortopedica o in interventi di by-pass aortocoronarico nonch� la somministrazione preoperatoria in chirurgia odontoiatrica ed ortopedica, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati che hanno avuto un�incidenza superiore a placebo.
L�incidenza di ritiri da questi studi per eventi avversi � stata pari al 5,0 % per i pazienti trattati con Dynastat e del 4,3 % per i pazienti trattati con placebo. [Molto comuni (>1/10), comuni (1/100, <1/10), non comuni (1/1000, <1/100), rari (1/10.000, <1/1.000), molto rari ( <1/10.000, inclusi casi isolati)] Infezioni e infestazioni Non comuni: drenaggio anomalo del siero dalla ferita sternale, infezione della ferita Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comuni: anemia post-operatoria Non comuni: trombocitopenia Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: ipokaliemia Disturbi psichiatrici Comuni: agitazione, insonnia Alterazioni del sistema nervoso Comuni: ipoestesia Non comuni: disturbi cerebrovascolari Alterazioni cardiache Non comuni: bradicardia Alterazioni del sistema vascolare Comuni: ipertensione, ipotensione Non comuni: ipertensione aggravata Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni: faringite, insufficienza respiratoria 7 Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Comuni: osteite alveolare (alveolite postestrazione), dispepsia, flatulenza Non comuni: ulcerazione gastroduodenale Alterazioni della cute e del tessuto cutaneo Comuni: prurito Non comuni: ecchimosi Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comuni: mal di schiena Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: oliguria Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: edema periferico Indagini diagnostiche Comuni: aumento della creatininemia Non comuni: aumento di SGOT, aumento di SGPT, aumento dell�azotemia Le seguenti reazioni avverse gravi sono state raramente riportate in associazione ai FANS e non possono essere escluse per Dynastat: broncospasmo ed epatite. Pazienti in trattamento con Dynastat sottoposti ad un intervento di by-pass coronarico sono esposti ad un pi� elevato rischio di eventi avversi quali eventi cardiovascolari/tromboembolici, infezioni chirugiche profonde e complicazioni dei processi riparativi della ferita sternale.
Gli eventi tromboembolici/cardiovascolari includono infarto del miocardio, ictus/TIA, embolia polmonare e trombosi venosa profonda (vedere paragrafo 4.3 e 5.1). Durante la fase di commercializzazione sono stati raramente segnalati i seguenti eventi avversi gravi in associazione all�uso di parecoxib: insufficienza renale acuta, insufficienza cardiaca congestizia, eritema multiforme e reazioni di ipersensibilit�, incluse anafilassi ed angioedema (vedere paragrafo 4.4.). Durante la fase di commercializzazione sono state segnalate le seguenti reazioni in associazione all�uso di valdecoxib e non possono essere escluse per parecoxib: infarto del miocardio (molto raro), dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e epidermolisi necrotica (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio da parecoxib. In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattati con un trattamento sintomatico e di supporto.
Valdecoxib non viene eliminato tramite emodialisi.
La diuresi o l�alcalinizzazione dell�urina possono non essere metodi efficaci dato l�elevato legame di valdecoxib alle proteine plasmatiche.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Coxib, codice ATC: M01AH04 Parecoxib � un profarmaco di valdecoxib.
Valdecoxib � un inibitore selettivo della ciclo-ossigenasi-2 (COX-2), efficace per via orale, quando somministrato nell�intervallo di efficacia clinica.
La ciclo- 8 ossigenasi � responsabile della formazione di prostaglandine.
Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2.
� stato dimostrato che la COX-2 � l�isoforma dell�enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre.
La COX-2 � anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell�ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalit� renale e nell�attivit� del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalit� cognitiva).
Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: � stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell�uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non � stata stabilita. La differenza nell�attivit� antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 pu� essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche.
Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico.
L�importanza clinica di tali osservazioni non � stata stabilita. L�efficacia di Dynastat � stata stabilita nel corso di studi clinici in cui era presente una componente dolorosa nell�ambito di interventi di chirurgia odontoiatrica, ginecologica (isterectomia), ortopedica (inserimento di protesi del ginocchio e d�anca) e di by-pass coronarico.
La comparsa del primo percettibile effetto analgesico si � manifestata in 7.13 minuti, l�effetto analgesico clinicamente significativo in 23.39 minuti e l�effetto di picco entro le 2 ore successive la somministrazione di Dynastat 40 mg a dosi singole per via endovenosa o intramuscolare.
La portata dell�effetto analgesico della dose di 40 mg � risultata comparabile a quella di ketorolac 60 mg somministrato per via intramuscolare o di ketorolac 30 mg somministrato per via endovenosa.
Dopo somministrazione singola, la durata dell�effetto analgesico si � dimostrata dipendente dalla dose e dal modello clinico del dolore ed � variata da 6 ore fino a pi� di 12 ore. Studi sull�apparato gastrointestinale: in studi di breve durata (7 giorni), l�incidenza di ulcere gastroduodenali o di erosioni osservate endoscopicamente in soggetti sani giovani o anziani (et�  65 anni) dopo somministrazione di Dynastat (5.21 %), sebbene sia risultata superiore a quella riscontrata con placebo (5.12 %), � significativamente pi� bassa da un punto di vista statistico rispetto all�incidenza osservata con i FANS (66.90 %). Studi sulla sicurezza postoperatoria a seguito di bypass aorto-coronarico: Nell�ambito di due studi di sicurezza controllati verso placebo in cui i pazienti hanno ricevuto parecoxib sodico per almeno 3 giorni, per poi passare al trattamento con valdecoxib orale per una durata totale di 10.14 giorni, in aggiunta alla segnalazione degli eventi avversi di routine, sono state esaminate categorie di eventi precedentemente specificati e individuati da un comitato di esperti indipendente.
Durante il trattamento tutti i pazienti hanno ricevuto una cura antidolorifica standard. I pazienti sono stati trattati con bassi dosaggi di acido acetilsalicilico prima della randomizzazione e durante i due studi di bypass aorto-coronarico. Nel primo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 14 giorni, sono stati valutati i pazienti trattati con parecoxib sodico per via endovenosa 40 mg due volte al giorno per un minimo di 3 giorni, seguito da un trattamento con valdecoxib 40 mg due volte al giorno (parecoxib sodico/valdecoxib) (n="3"11) o placebo/placebo (n=151).
Sono state valutate 9 categorie di eventi precedentemente specificati (eventi cardiovascolari tromboembolici, pericardite, nuova insorgenza o esaceribazione di scompenso cardiaco, disfunzione/insufficienza renale, complicazioni del tratto gastrointestinale superiore, emorragie maggiori senza interessamento del tratto gastrointestinale, infezioni, complicanze polmonari di origine non infettiva e decesso).
E� stata osservata un�incidenza significativamente superiore (p<0.05) di eventi cardiovascolari/tromboembolici (infarto del miocardio, ischemia, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib rispetto al gruppo di trattamento placebo/placebo nel periodo di somministrazione endovenosa (rispettivamente 2.2% e 0.0%) e per l�intera durata dello studio (rispettivamente 4.8% e 1.3%).
Le 9 complicazioni di ferite chirurgiche (la maggior parte con interessamento della ferita sternale) sono state osservate con una frequenza maggiore nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib. Nel secondo studio di intervento di bypass aorto-coronarico, sono state valutate quattro categorie di eventi precedentemente specificati (cardiovascolari/tromboembolici; disfunzione renale/insufficienza renale; ulcere/sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore; complicazioni delle ferite sternali). I pazienti sono stati randomizzati entro le 24 ore successive all�intervento di bypass aorto-coronarico come segue: dose iniziale di parecoxib 40 mg per via endovenosa seguiti da 20 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni, seguiti da valdecoxib per via orale 20 mg ogni 12 ore (n="5"44) per un trattamento complessivo di 10 giorni; placebo per via endovenosa seguito da valdecoxib orale (n="5"44); oppure placebo per via endovenosa seguito da placebo per via orale (n="5"48).
Un�incidenza significativamente superiore (p=0.033) di eventi nella categoria cardiovascolari/tromboembolici � stata rilevata nel gruppo di trattamento parecoxib/valdecoxib (2.0%) rispetto al gruppo di trattamento placebo/placebo (0.5%).
Anche il trattamento con placebo/valdecoxib � stato associato ad una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari tromboembolici rispetto al trattamento con placebo, ma questa differenza non ha raggiunto una significativit� statistica.
Tre dei sei eventi cardiovascolari tromboembolici nel gruppo di trattamento placebo/valdecoxib si sono verificati durante il periodo di trattemento con placebo; questi pazienti non hanno ricevuto valdecoxib.
Gli eventi precedentemente specificati che si sono verificati con la massima incidenza in tutti e tre i gruppi di trattamento hanno riguardato la categoria delle complicazioni della ferita chirurgica, incluse le infezioni chirurgiche profonde e i processi riparativi della ferita sternale. Non sono state osservate differenze significative tra i trattamenti attivi ed il placebo per nessuna delle altre categorie di eventi precedentemente specificati (disfunzione/insufficienza renale, complicazioni del tratto gastrointestinale superiore o complicazioni della ferita sternale. Studi di sicurezza in chirugia generale: In un ampio studio (n=1050) di chirurgia ortopedica/generale maggiore, i pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di parecoxib 40 mg per via endovenosa seguiti da 20 mg per via endovenosa ogni 12 ore per un minimo di 3 giorni, seguiti da valdecoxib per via orale (20 mg ogni 12 ore) (n="5"25) per un trattamento complessivo di 10 giorni, oppure placebo per via endovenosa seguito da placebo orale (n="5"25).
In questi pazienti sottoposti ad intervento chirugico, per parecoxib sodico/valdecoxib rispetto al trattamento con placebo non � stata riscontrata una differenza significativa nel profilo di sicurezza generale, incluse le quattro categorie di eventi precedentemente specificati e sopra descritte per il secondo studio di intervento di bypass aorto- coronarico. Studi sulle piastrine: nel corso di una serie di studi clinici di piccole dimensioni, a dosi multiple condotti in soggetti sani giovani e anziani, la somministrazione di Dynastat 20 mg o 40 mg due volte al giorno, non ha evidenziato alcun effetto sull�aggregazione piastrinica o sul sanguinamento rispetto a placebo.
In soggetti giovani la somministrazione di Dynastat 40 mg due volte al giorno non ha determinato un effetto clinicamente significativo sull�inibizione della funzionalit� piastrinica mediata dall�acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare, parecoxib viene rapidamente convertito a valdecoxib, la porzione farmacologicamente attiva, mediante idrolisi enzimatica nel fegato. Assorbimento L�esposizione di valdecoxib dopo somministrazione di dosi singole di Dynastat, determinata sia in base all�area sotto la curva concentrazione plasmatica verso tempo (AUC) che al picco di concentrazione plasmatica (Cmax), � approssimativamente lineare nell�intervallo delle dosi cliniche.
I valori di AUC e di Cmax dopo somministrazione di dosi due volte al giorno sono risultati lineari fino a 50 mg per via endovenosa e 20 mg per via intramuscolare.
Le concentrazioni plasmatiche di valdecoxib allo steady state sono state raggiunte entro 4 giorni in regime di doppia somministrazione giornaliera. 10 La massima concentrazione plasmatica di valdecoxib � stata raggiunta in circa 30 minuti e in 1 ora circa rispettivamente dopo la somministrazione di dosi singole per via endovenosa e intramuscolare di parecoxib sodico 20 mg.
L�esposizione a valdecoxib dopo somministrazioni per via endovenosa e intramuscolare � risultata simile in termini di AUC e Cmax.
L�esposizione a parecoxib � risultata simile in termini di AUC dopo somministrazione sia per via endovenosa sia per via intramuscolare. Il valore di Cmax medio di parecoxib successivamente a somministrazione per via intramuscolare � risultato inferiore rispetto alla somministrazione endovenosa in bolo, fattore attribuibile ad un assorbimento extravascolare rallentato dopo somministrazione per via intramuscolare.
Queste riduzioni non sono da considerarsi di rilievo clinico dal momento che il valore di Cmax di valdecoxib � comparabile in seguito a somministrazione per via intramuscolare e endovenosa. Distribuzione Il volume di distribuzione di valdecoxib dopo somministrazione per via endovenosa � di circa 55 litri. Il legame alle proteine plasmatiche � circa del 98% nell�intervallo di concentrazione ottenuto con i pi� alti dosaggi raccomandati, ovvero 80 mg/die.
Valdecoxib, ma non parecoxib, � ampiamente ripartito negli eritrociti. Metabolismo In vivo parecoxib viene rapidamente convertito quasi completamente a valdecoxib ed acido propionico con un�emivita plasmatica di circa 22 minuti.
L�eliminazione di valdecoxib � da ascrivere ad un intenso metabolismo epatico che coinvolge molteplici vie metaboliche tra le quali quella del citocromo P 450 (CYP) frazioni 3A4 e 2C9 e la glucuronizzazione della porzione sulfonamidica (20 % circa).
Nel plasma umano � stato identificato un metabolita idrossilato di valdecoxib (attraverso la via citocromiale) che � attivo quale inibitore della COX-2.
Questo metabolita rappresenta circa il 10 % della concentrazione di valdecoxib; a causa della bassa concentrazione di questo metabolita non si ritiene che questo possa avere un effetto clinicamente significativo successivamente alla somministrazione di dosi terapeutiche di parecoxib sodico. Eliminazione Valdecoxib � eliminato mediante metabolismo epatico e meno del 5 % di valdecoxib si ritrova nelle urine in forma immodificata.
Nessuna traccia di parecoxib � stata ritrovata immodificata nelle urine mentre nelle feci sono state riscontrate solo tracce.
Circa il 70% della dose � escreto nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi.
La clearance plasmatica (CLp) di valdecoxib � di circa 6 litri/ora.
L�emivita di eliminazione (t1/2) di valdecoxib dopo somministrazione per via endovenosa o intramuscolare di parecoxib sodico � pari a circa 8 ore. Anziani: Dynastat � stato somministrato nel corso di studi farmacocinetici e clinici a 335 soggetti anziani (di et� compresa tra 65 e 96 anni).
In soggetti anziani sani, la clearance apparente di valdecoxib assunto per via orale � risultata ridotta dimostrando un�esposizione plasmatica di valdecoxib superiore di circa il 40 % rispetto a soggetti giovani sani. L�esposizione plasmatica di valdecoxib allo steady state aggiustata sulla base del peso corporeo � risultata pi� elevata di circa il 16 % nelle donne anziane rispetto a quanto osservato nei soggetti anziani di sesso maschile (vedere paragrafo 4.2). Alterata funzionalit� renale: nei pazienti con insufficienza renale di vario grado ai quali � stato somministrato Dynastat 20 mg per via endovenosa, parecoxib � stato rapidamente allontanato dal plasma.
Poich� l�eliminazione di valdecoxib non avviene principalmente a livello renale, non � stata riscontrata alcuna variazione nella clearance di valdecoxib neppure in pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale o in soggetti dializzati (vedere paragrafo 4.2). Alterata funzionalit� epatica: una moderata alterazione della funzionalit� epatica non ha provocato una ridotta velocit� o efficienza dei meccanismi di conversione di parecoxib a valdecoxib.
I pazienti con moderata alterazione della funzionalit� epatica (Punteggio Child-Pugh 7.9) devono iniziare il trattamento alla met� del dosaggio di Dynastat usualmente raccomandato e la dose massima giornaliera deve essere ridotta a 40 mg, dal momento che in questa categoria di pazienti le concentrazioni di valdecoxib sono risultate pi� che raddoppiate (130 %).
I pazienti con grave 11 alterazione della funzionalit� epatica non sono stati studiati e pertanto non � raccomandato l�uso di Dynastat nei pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza o tossicit� per somministrazioni ripetute a 2 volte la massima esposizione nell�uomo a parecoxib.
Tuttavia in studi di tossicit� a dosi ripetute nel cane e nel ratto, l�esposizione sistemica a valdecoxib (il metabolita attivo di parecoxib) � risultata di circa 0,8 volte maggiore dell�esposizione sistemica nell�anziano alla massima dose terapeutica raccomandata di 80 mg al giorno.
Dosi pi� elevate sono state associate con un aggravarsi e una pi� lenta cicatrizzazione delle infezioni della pelle, un effetto associato probabilmente con l�inibizione della COX-2.
In studi di tossicit� riproduttiva, l�incidenza della perdita del prodotto del concepimento nella fase seguente l�impianto, del riassorbimento e del ritardo di crescita fetale si sono manifestate a dosaggi che non hanno dato luogo a tossicit� per la madre nel corso di studi condotti sul coniglio.
Parecoxib non ha alterato la fertilit� di ratti di sesso maschile o femminile. Gli effetti di parecoxib sodico non sono stati valutati nell�ultimo periodo di gravidanza o nel periodo prenatale e postnatale.
Successivamente alla somministrazione di dosi singole di parecoxib sodico per via endovenosa a ratti in allattamento sono state riscontrate nel latte concentrazioni di parecoxib, valdecoxib e di un metabolita attivo di valdecoxib simili a quelle del plasma materno. Il potenziale cancerogeno di parecoxib sodico non � stato valutato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere Sodio fosfato bibasico eptaidrato. Acido fosforico e/o sodio idrossido (per aggiustare il pH). Flaconcini da 20 mg: quando ricostituito con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contiene all�incirca 0,22 mEq di sodio per flaconcino.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il farmaco non deve essere miscelato con prodotti medicinali diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Dynastat e gli oppioidi non devono essere somministrati insieme nella stessa siringa. L�impiego per la ricostituzione di soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili o di glucosio 50 g/l (5 %) in soluzione di Ringer lattato per preparazioni iniettabili provoca la precipitazione di parecoxib dalla soluzione e perci� non � raccomandato. L�impiego di acqua sterile per preparazioni iniettabili non � raccomandato in quanto la soluzione derivante non risulta isotonica. Dynastat non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione utilizzata per somministrare altri medicinali.
La linea di infusione deve essere lavata prima e dopo la somministrazione di Dynastat con una soluzione compatibile (vedere paragrafo 6.6.). 12 L�iniezione in linea e.v.
che somministra glucosio 50 g/l (5 %) in soluzione di Ringer lattato o altri fluidi per impiego endovenoso non elencati nel paragrafo 6.6 non � raccomandata in quanto pu� provocare precipitazione del prodotto in soluzione.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. La stabilit� chimica e fisica della soluzione ricostituita � stata dimostrata per 24 ore a 25�C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto preparato in condizioni di asepsi dovrebbe essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione del ricostituito e le condizioni prima dell�uso sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore e non dovrebbero di norma eccedere le 12 ore a 25�C a meno che la ricostituzione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione prima della ricostituzione. Le soluzioni ricostituite non devono essere conservate in frigorifero o nel congelatore.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Parecoxib sodico flaconcini Flaconcini da 20 mg: flaconcini di vetro neutro incolore di tipo I (2 ml) con tappo laminato, sigillati con sovracapsula rimovibile gialla montata su di una ghiera di alluminio. Dynastat � disponibile in confezioni da 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Dynastat deve essere ricostituito prima dell�uso.
Dynastat non contiene conservanti.
E� necessario avvalersi di tecniche asettiche per la preparazione del prodotto. Solventi per la ricostituzione I solventi idonei per la ricostituzione di Dynastat sono: soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) soluzione di glucosio 50 g/l (5 %) per infusione soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e di glucosio 50 g/l (5 %) per preparazioni iniettabili Procedura per la ricostituzione Usare una tecnica asettica per ricostituire parecoxib (come parecoxib sodico) liofilizzato.
Togliere la sovracapsula rimovibile gialla fino a quando non sia visibile la parte centrale del tappo di gomma del flaconcino di parecoxib da 20 mg.
Aspirare, utilizzando ago e siringa sterili, 1 ml di un solvente idoneo ed inserire l�ago attraverso la parte centrale del tappo di gomma del flaconcino in modo da trasferire il solvente all�interno del flaconcino da 20 mg.
Dissolvere completamente la polvere con un delicato movimento rotatorio e verificare il prodotto ricostituito prima dell�utilizzo.
L�intero contenuto del flaconcino deve essere aspirato per una somministrazione unica. Una volta ricostituito, Dynastat deve essere sottoposto a controllo visivo delle sostanze particellari e dello scoloramento prima della somministrazione.
La soluzione non deve essere utilizzata qualora si presenti scolorata o torbida o qualora si riscontri la presenza di residui di sostanze particellari. Dynastat deve essere somministrato entro 24 ore dalla ricostituzione (vedere paragrafo 6.3) o altrimenti dovr� essere eliminato. Il prodotto ricostituito � isotonico. 13 Compatibilit� della soluzione endovenosa Successivamente alla ricostituzione con solventi idonei, Dynastat pu� essere iniettato unicamente per via endovenosa o intramuscolare o in linee per endovena che somministrino: soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) soluzione di glucosio 50 g/l (5 %) per infusione soluzione di cloruro di sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) e di glucosio 50 g/l (5 %) per preparazioni iniettabili soluzione di Ringer-lattato per preparazioni iniettabili Impiego unicamente monouso.
La soluzione non utilizzata ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmacia Europe EEIG Sandwich Kent CT13 9NJ Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/209/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

22 marzo 2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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