ENULID
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ENULID 15 mg/7,5 mg compresse film rivestite C09BA13 MOEXIPRIL CLORIDRATO/IDROCLOROTIAZIDE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

 Ogni compressa film rivestita contiene Principi attivi

moexipril-cloridrato 7,5 mg 15 mg
idroclorotiazide 12,5 mg 25 mg
Eccipienti: Vedere punto 6-1-    

   

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film. Compresse ovali gialle film-rivestite con nucleo bianco; linea di frattura da un lato e sul bordo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ENULID � indicato per il trattamento dell�ipertensione essenziale, quando � richiesto un controllo addizionale della pressione arteriosa rispetto alla monoterapia con Enulid o Moexipril cloridrato e idroclorotiazide..
Questa combinazione fissa � indicata nei pazienti la cui pressione � stata stabilizzata con i singoli componenti somministrati nelle stesse proporzioni. 1 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

I pazienti la cui pressione arteriosa � stata stabilizzata con una libera associazione di 7,5 mg di moexipril cloridrato e di 12,5 mg di idroclorotiazide o di 15 mg di moexipril cloridrato e di 25 mg di idroclorotiazide devono prendere una compressa rivestita di ENULID 7,5 o di ENULID 15 al mattino. Le associazioni a dose fissa non sono consigliate per la terapia iniziale.
Quindi un paziente la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con moexipril o con idroclorotiazide pu� essere trattato con un�associazione fissa di moexipril cloridrato e idroclorotiazide, se la pressione arteriosa � stata stabilizzata con la libera associazione di questi componenti somministrati nelle stesse proporzioni. Raccomandazioni per l�impiego in pazienti con alterazione della funzionalit� renale e in pazienti anziani. ENULID non deve essere somministrato a pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina <40 ml/min; vedere punto 4.3). Nei pazienti con alterazione della funzionalit� renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >40 ml/min.
ma <60 ml/min) e nei pazienti anziani (oltre i 65 anni), questa associazione fissa deve essere somministrata molto attentamente e deve essere somministrato preferibilmente ENULID 7,5.
In aggiunta, nei pazienti con alterata funzionalit� renale, � necessario uno stretto monitoraggio della funzionalit� renale da parte del medico. Impiego nei bambini ENULID non deve essere somministrato ai bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ENULID non deve essere usato in: − pazienti che sono ipersensibili ad uno qualsiasi dei componenti di questo farmaco (moexipril, tiazidi, sulfamidici); 2 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy − pazienti con anamnesi di angioedema in corso di precedenti terapie con ACE- inibitori; − pazienti con edema angioneurotico ereditario/idiopatico; − gravidanza; la gravidanza deve essere stata esclusa in precedenza e le pazienti fertili devono essere informate in merito alle conseguenze dell�esposizione ad ACE- inibitori nel II� e III� trimestre; le pazienti devono immediatamente segnalare la gravidanza al medico; − donne in allattamento (i bambini allattati al seno devono essere svezzati); − pazienti con anuria e/o funzionalit� renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <40 ml/min); − pazienti sottoposti a recente trapianto renale; − pazienti con proteinuria clinicamente significativa (>1g/giorno); − pazienti con aldosteronismo primario; − pazienti con ipopotassiemia refrattaria, iposodiemia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica. A causa di un�insufficiente documentazione clinica, ENULID non deve essere usato in: − pazienti in dialisi; − pazienti affetti da epatopatia primaria o con alterata funzionalit� epatica; − con insufficienza cardiaca scompensata non trattata; − bambini.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione: ENULID pu� provocare un notevole abbassamento della pressione arteriosa specialmente dopo la prima compressa, con vertigine, stanchezza ed alterazioni della vista, raramente pu� verificarsi sincope.
Nell�8% dei pazienti trattati con un�associazione di moexipril e idroclorotiazide � stata osservata ipotensione sintomatica, che ha indotto la sospensione della terapia in circa l�1% dei casi. L�ipotensione sintomatica � rara in pazienti con ipertensione non complicata.
E� pi� probabile che si verifichi in pazienti sale/volume depleti in conseguenza di una 3 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy prolungata terapia diuretica, di restrizione del sale alimentare, di dialisi, di diarrea o di vomito.
E� stata segnalata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave con o senza insufficienza renale associata.
Questi pazienti devono essere attentamente seguiti ogniqualvolta la dose di ENULID viene aumentata. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, trattato con somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica.
Il trattamento con ENULID di solito pu� essere ripreso dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e della volemia. Pazienti con ipertensione renovascolare/Pazienti con stenosi dell�arteria renale bilaterale o del singolo rene funzionante: Vi � maggior rischio di ipotensione grave e insufficienza renale quando vengono trattati con ENULID pazienti con ipertensione renovascolare e stenosi bilaterale preesistente dell�arteria renale o stenosi dell�arteria in monorene.
La perdita della funzionalit� renale pu� verificarsi anche nei pazienti con stesosi unilaterale dell�arteria renale solo con lievi variazioni della creatininemia.
Questi pazienti devono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di ENULID viene aumentata. Pazienti con insufficienza renale: In soggetti sensibili possono essere previste alterazioni della funzionalit� renale a causa dell�inibizione del sistema renina-angiotensina- aldosterone.
Quindi gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza renale, dato che questi possono richiedere dosi ridotte o somministrazioni meno frequenti.
In pazienti con insufficienza renale deve essere eseguito un opportuno ed attento monitoraggio della funzionalit� renale durante la terapia.
Casi di insufficienza renale sono stati segnalati in associazione con ACE-inibitori, principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o nefropatia di base, inclusa la stenosi dell�arteria renale.
Alcuni pazienti, senza apparente nefropatia preesistente, hanno avuto aumenti della concentrazione ematica di urea e creatinina in concomitanza alla somministrazione di un diuretico.
Si consiglia un appropriato controllo della funzionalit� renale. 4 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Angioedema: angioedema del viso, delle estremit�, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o del laringe pu� verificarsi in pazienti trattati con ACE-inibitori, soprattutto nelle prime settimane di trattamento.
Tuttavia, in casi rari, angioedema grave pu� svilupparsi dopo trattamento prolungato con un ACE-inibitore.
Il trattamento deve essere prontamente sospeso e sostituito da un preparato appartenente ad un�altra classe farmacologica.
Sintomi indicativi di angioedema o edema facciale si sono verificati in pazienti trattati con ENULID in studi controllati verso placebo in una percentuale inferiore allo 0.5%.
Nessuno dei casi � stato considerato in pericolo di vita. L�angioedema a carico della lingua, della glottide o del laringe pu� essere fatale.
Deve essere praticata la terapia d�urgenza che comprende, ma non essere necessariamente limitata a, l�immediata iniezione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1: 1000 (0,3.0,5 ml) o l�iniezione endovenosa lenta di 1 mg/ml di adrenalina (osservare le istruzioni per la diluizione) con controllo dell�ECG e della pressione arteriosa.
Il paziente deve essere ricoverato in ospedale e tenuto in osservazione per almeno 12.24 ore e non deve essere dimesso fino a quando non si sia avuta una completa risoluzione dei sintomi. Tosse: Durante il trattamento con un ACE-inibitore pu� verificarsi tosse secca e non- produttiva che scompare dopo la sospensione del farmaco.
In studi controllati la tosse era presente nel 5% dei pazienti trattati con l� associazione di moexipril e idroclorotiazide e nel 2% dei pazienti trattati con placebo. Anziani: Alcuni pazienti anziani possono essere pi� sensibili a ENULID rispetto ai pazienti giovani.
In soggetti maschi anziani (>65 anni di et�) con funzionalit� renale ed epatica clinicamente normale, l�AUC e la Cmax del moexiprilato sono superiori a quelle dei soggetti pi� giovani. Squilibrio degli elettroliti del siero: In studi clinici con moexipril, si � verificata iperpotassiemia persistente (potassiemia > 5,4 mEq/l) in circa l�1,3% dei pazienti ipertesi.
I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemia con gli ACE-inibitori comprendono l�insufficienza renale e/o cardiaca, il diabete mellito e l�uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio e/o di sostituti salini 5 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy contenenti potassio, che pertanto devono essere usati con cautela o non somministrati con ENULID. Il trattamento con diuretici tiazidici � stato associato ad ipopotassiemia, iposodiemia ed alcalosi ipocloremica.
Il rischio di ipopotassiemia � massimo in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che hanno diuresi intensa, in pazienti che assumono insufficienti quantit� di elettroliti e in pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH.
In studi clinici con ENULID � stato dimostrato che l�idroclorotiazide controbilancia l�iperpotassiemia indotta dell�ACE-inibitore, per cui con questa associazione � stato osservato un lieve effetto netto sulla potassiemia.
Tuttavia i pazienti non devono usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico. La riduzione di cloruri � generalmente lieve e richiede un trattamento specifico solo in circostanze particolari (ad es.
in presenza di malattie epatiche o renali).
In pazienti edematosi pu� verificarsi iposodiemia da diluizione.
La terapia appropriata consiste nella restrizione dell�acqua anzich� nella somministrazione di sale, ad eccezione di casi rari in cui l�iposodiemia pu� creare pericolo di vita.
Nella deplezione salina vera e propria la sostituzione appropriata � la terapia di elezione. L�escrezione di calcio � ridotta dalle tiazidi.
In alcuni pazienti trattati a lungo termine con tiazidi sono state osservate alterazioni patologiche a carico della ghiandola paratiroide con ipercalcemia e ipofosfatemia.
Non sono state osservate le complicanze pi� serie dell�iperparatiroidismo (litiasi renale, riassorbimento osseo e ulcera peptica). Le tiazidi potenziano l�escrezione urinaria di magnesio e pu� verificarsi ipomagnesiemia.
I pazienti ai quali vengono somministrati diuretici tiazidici devono essere tenuti sotto controllo per sintomi clinici di squilibrio idrico o elettrolitico.
Segnali di squilibrio idrico o elettrolitico sono: secchezza delle fauci, sete, debolezza, torpore, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, stanchezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito. Altri disturbi metabolici: I diuretici tiazidici possono ridurre la tolleranza al glucosio e possono aumentare i livelli ematici di colesterolo e dei trigliceridi.
Questi effetti sono di solito di minore entit�.
I diuretici tiazidici sono stati associati allo sviluppo di 6 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti.
Questo effetto mostra di essere correlato alla dose. Anestesia chirurgica: In pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore o durante l�anestesia con preparati che provocano ipotensione, ENULID bloccher� l�effetto del rilascio compensatorio di renina.
L�ipotensione, che si verifica in conseguenza di questo meccanismo, pu� essere corretta mediante espansione della volemia. Stenosi aortica/Stenosi mitralica/Cardiomiopatia ipertrofica: Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e con stenosi mitralica. Neutropenia/Agranulocitosi: E� stato dimostrato che un altro ACE-inibitore provoca agranulocitosi e depressione midollare, raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma, pi� di frequente, in pazienti ipertesi con alterazione renale specialmente se presentano anche collagenopatia, come il lupus eritematoso sistemico o lo scleroderma.
Anche se non vi sono stati casi di neutropenia grave (numero assoluto di neutrofili < 500/mm3 ) in pazienti trattati con moexipril, come con altri ACE-inibitori, deve essere preso in considerazione il controllo dei globuli bianchi in pazienti affetti da collagenopatia, specialmente se la malattia � associata ad alterata funzionalit� renale.
I dati disponibili di studi clinici su moexipril sono insufficienti per dimostrare che moexipril non provoca agranulocitosi con frequenza simile a quella del captopril. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo sospensione dell�ACE-inibitore. Proteinuria: Proteinuria pu� verificarsi specialmente in pazienti con alterazione della funzionalit� renale o trattati con dosi relativamente elevate di ACE-inibitori. Aferesi delle LDL/Desensibilizzazione: Durante un�aferesi delle LDL (liproteine a bassa densit�) nel trattamento dell�ipercolesterolemia grave, possono verificarsi in pazienti trattati con un ACE-inibitore reazioni di ipersensibilit� con pericolo di vita. 7 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Durante terapia di desensibilizzazione nei confronti dei veleni degli insetti (ad es.
puntura di vespe o di api) e concomitante trattamento con un ACE-inibitore, possono verificarsi reazioni di ipersensibilit� con parziale pericolo di vita (ad es.
caduta della pressione, difficolt� a respirare, vomito, eruzioni cutanee allergiche). In casi in cui sia necessaria aferesi delle LDL o terapia di desensibilizzazione nei confronti dei veleni degli insetti, l�ACE-inibitore deve essere temporaneamente sostituito con un altro farmaco antipertensivo. Qualora dovessero verificarsi nel corso della terapia con ENULID sintomi, come febbre, gonfiore dei linfonodi e/o infiammazione della gola, il medico curante deve essere consultato e si consiglia di effettuare immediatamente il conteggio dei globuli bianchi. Altri disturbi: I diuretici tiazidici possono aggravare o attivare il lupus sistemico eritematoso.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Diuretici risparmiatori di potassio o aggiunte di potassio: moexipril pu� aumentare la potassiemia perch� riduce la secrezione di aldosterone.
Come riferito prima, gli effetti sulla potassiemia di moexipril e di idroclorotiazide si controbilanciano, per cui � stato osservato un lieve effetto netto sulla potassiemia.
I diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, amiloride, triamterene) o gli integratori di potassio possono aumentare il rischio di iperpotassiemia.
Quindi, se � indicato l�impiego concomitante di questi farmaci, essi devono essere somministrati con cautela e la potassiemia del paziente deve essere controllata. Litio: La concomitante somministrazione di ENULID e di litio pu� ridurre l�escrezione di litio.
Questi farmaci devono essere somministrati contemporaneamente con cautela.
E� consigliato un frequente controllo dei livelli sierici di litio. Anestetici: ENULID pu� potenziare gli effetti ipotensivi di certi anestetici. 8 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Farmaci narcotici/Antipsicotici: In pazienti sottoposti a terapia con diuretici tiazidici pu� verificarsi potenziamento dell�ipotensione ortostatica. Antipertensivi: Pu� verificarsi un aumento dell�effetto ipotensivo di ENULID.
L�uso concomitante di diuretici tiazidici con betabloccanti pu� aumentare il rischio di iperglicemia.
I diuretici tiazidici possono aumentare l�effetto iperglicemico del diazossido. Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: La concomitante somministrazione con ENULID pu� determinare un maggior rischio di leucopenia e pu� intensificare la deplezione degli elettroliti, in particolare l�ipopotassiemia.
La somministrazione dei diuretici tiazidici pu� aumentare l�incidenza delle reazioni di ipersensibilit� all�allopurinolo. Farmaci anti-infiammatori non steroidei: La somministrazione di farmaci anti- infiammatori non steroidei pu� ridurre l�effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo di ENULID.
Inoltre � stato riferito che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull�aumento della potassiemia, mentre la funzionalit� renale pu� diminuire.
Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano particolarmente in pazienti con funzionalit� renale compromessa. Antiacidi: possono indurre una minore biodisponibilit� degli ACE-inibitori. Simpaticomimetici: I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi di ENULID; i pazienti devono essere accuratamente controllati per confermare che l�effetto desiderato sia stato ottenuto. Alcool: L�alcool potenzia l�effetto ipotensivo. Cibo: L�assunzione di cibo pu� ridurre la biodisponibilit� degli ACE-inibitori. 9 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Farmaci ipoglicemizzanti: L�uso di diuretici tiazidici e di ACE inibitori in concomitanza con antidiabetici (orali e insulina) pu� richiedere un aggiustamento del dosaggio degli ipoglicemizzanti.
L�HCTZ pu� aumentare il rischio di acidosi lattica in corso di trattamento con metformina, in seguito ad una possibile insufficienza renale funzionale. Vitamina D o sali di calcio: La somministrazione di diuretici tiazidici con vitamina D o con sali di calcio pu� rafforzare l�aumento del calcio serico. Sale comune: Il sale comune pu� attenuare l�effetto antipertensivo di ENULID. Dosi elevate di salicilati: Dosi elevate di salicilati possono potenziare gli effetti tossici sul sistema nervoso centrale provocati dall�idroclorotiazide. Diuretici kaliuretici (ad es.
furosemide), glicocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, amfotericina B, penicillina G, salicilati o abuso di lassativi: L�uso dei diuretici tiazidici in concomitanza con questi preparati pu� intensificare la deplezione elettrolitica, in particolare l� ipopotassiemia. Miolitici non depolarizzanti: L�uso dell�HCTZ in concomitanza con miolitici pu� potenziare e prolungare l�effetto miolitico ad es.
della tubocurarina (l�anestesista deve essere informato in merito alla terapia con ENULID). diuretici tiazidici pu� essere aumentata dagli biperidone), apparentemente a causa di una inale e della frequenza di svuotamento dello Catecolamine (ad es.
adrenalina): L�idroclorotiazide somministrata in concomitanza pu� ridurre l�efficacia delle catecolamine. 10 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Citostatici (ad es.
ciclofosfamide, fluorouracile, metotressato): L�uso di citostatici pu� aumentare la tossicit� dell�idroclorotiazide sul midollo osseo, in particolare la granulocitopenia. Farmaci non-antiaritmici (per es.
astemizolo, bepridil, eritromicina i.v., alofantrina, sultopride, terfenadina, vincamina) e farmaci antiaritmici che inducono torsioni di punta: l�HCTZ pu� aumentare il rischio per torsioni di punta indotte dall�ipopotassiemia. Glicosidi digitalici: L�efficacia e gli effetti collaterali dei glicosidi digitalici possono essere potenziati da una contemporanea carenza di potassio e/o magnesio. Metildopa: L� uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa pu� causare anemia emolitica. Colestipolo/colestiramina: L�assorbimento di idroclorotiazide � alterato in presenza di resine a scambio ionico.
Dosi singole di resine a base di colestiramina o colestipolo legano l�idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente dell�85 e del 43%. Amantadina: La somministrazione di diuretici tiazidici pu� aumentare il rischio di effetti collaterali causati da amantadina. Mezzi di contrasto iodati: L�HCTZ pu� aumentare il rischio di insufficienza renale acuta specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati disponibili che dimostrino la sicurezza di ENULID in gravidanza e nell�allattamento.
In generale gli ACE-inibitori possono provocare morbilit� fetale e neonatale e morte quando vengono somministrati a donne gravide.
L�uso degli ACE- inibitori nel II e III trimestre di gravidanza � stato associato a danni fetali e neonatali comprendenti l�ipotensione, l�ipoplasia neonatale del cranio, l�anuria, l�insufficienza 11 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy renale irreversibile e reversibile, lo sviluppo ipoplasico polmonare, il ritardo della crescita intrauterina, il dotto arterioso persistente e la morte. E� stato osservato oligoidramnios, probabilmente a causa di una diminuzione della funzionalit� renale fetale.
Questi effetti avversi non sembrano dovuti ad esposizione intrauterina all�ACE-inibitore che � stata limitata al I trimestre. L�esposizione intrauterina ai diuretici tiazidici � associata a ittero fetale o neonatale, trombocitopenia e probabilmente ad altre reazioni avverse che si sono verificate negli adulti.
In particolare gli squilibri elettrolitici nelle donne gravide possono danneggiare il feto. Se si accerta una gravidanza, la somministrazione degli ACE-inibitori e dei diuretici tiazidici deve essere sospesa al pi� presto. In base ad esperimenti eseguiti nel ratto, si pu� pensare che moexipril o moexiprilato vengano escreti nel latte umano.
Per le tiazidi � definitivamente accertato che vengono escrete nel latte umano.
A causa delle possibili reazioni avverse nei neonati in allattamento causate dall�idroclorotiazide e degli effetti sconosciuti del moexipril e del moexiprilato nei neonati, ENULID pu� essere somministrato solo dopo aver sospeso l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non ci sono studi sull�effetto di questo farmaco sulla capacit� di guidare, perci� per coloro che guidano autoveicoli od usano macchinari, bisogna tener conto che si possono occasionalmente verificare vertigini o stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati segnalati pi� di frequente, che si ritiene siano possibilmente o probabilmente correlati all�associazione di moexipril e idroclorotiazide (verificatisi in pi� dell�1% dei pazienti trattati con questa associazione in studi controllati) sono: 12 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy aumento della tosse (3%), vertigini (3%), cefalea (2%), stanchezza (2%) ed iperuricemia (2%). In generale i seguenti effetti indesiderati sono stati associati alla terapia con ACE- inibitori e diuretici: Apparato cardiovascolare ENULID pu� provocare ipotensione sintomatica con vertigini, stanchezza, sudorazione e alterazioni della vista, raramente pu� verificarsi perdita di coscienza (sincope).
Questo si verifica specialmente in certi gruppi a rischio (vedi punto 4.4).
Come altri ACE-inibitori, moexipril � stato associato solo di rado ad ipotensione in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia con o senza insufficienza renale associata, la terapia con ENULID pu� provocare eccessiva ipotensione che pu� essere associata ad oliguria o ad azotemia e, raramente, ad insufficienza renale acuta e morte.
Bisogna inoltre aver cura di evitare l�ipotensione in pazienti con cardiopatia ischemica, stenosi aortica o malattie cerebrovascolari, in cui un�eccessiva diminuzione della pressione arteriosa pu� determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e - se necessario - trattato con somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica.
Il trattamento con ENULID di solito pu� essere ripreso dopo il ripristino della pressione e della volemia. I seguenti effetti indesiderati degli ACE-inibitori sono stati segnalati in casi isolati in associazione con una marcata riduzione della pressione arteriosa: - tachicardia (battito cardiaco accelerato) - palpitazioni - disritmie cardiache - angina pectoris - infarto miocardico - TIA (carenza sintomatica transitoria dell�apporto di sangue al cervello) - ictus (accidente cerebrovascolare) 13 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy L�ipopotassiemia indotta dall�idroclorotiazide pu� provocare alterazioni dell�ECG nonch� disritmie cardiache. Apparato renale In conseguenza dell�inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono essere previste alterazioni della funzionalit� renale in soggetti sensibili.
Durante il trattamento con moexipril e ENULID non � stata segnalata insufficienza renale acuta, ma � possibile che essa si verifichi in casi isolati come con altri antipertensivi.
Sono stati segnalati rari casi di proteinuria che talvolta sono stati associati al peggioramento della funzionalit� renale.
Alcuni casi di nefrite interstiziale abatterica con insufficienza renale acuta sono stati segnalati durante il trattamento con idroclorotiazide. Apparato respiratorio Tosse secca e bronchite possono verificarsi talvolta durante il trattamento con ENULID.
Raramente possono verificarsi difficolt� respiratoria, infiammazione dei seni paranasali (sinusite), faringite e raffreddore comune (rinite).
In casi isolati sono stati segnalati broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, stomatite, glossite, secchezza orale e sete.
Casi isolati di polmonite eosinofila sono stati associati all�uso di altri ACE-inibitori.
Sono stati descritti casi singoli di edema polmonare verificatosi spontaneamente, probabilmente provocati da una reazione allergica all�idroclorotiazide.
In pazienti trattati con ACE-inibitori � stato segnalato angioedema del viso, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide o del laringe.
Se l�angioedema interessa la lingua, la glottide o il laringe, si pu� verificare un� ostruzione delle vie aeree e pu� essere mortale.
Se � presente una variante di questo tipo, devono essere immediatamente somministrate 0,3.
0,5 mg di adrenalina per via sottocutanea o 0,1 mg di adrenalina (seguendo le istruzioni relative alla diluizione) con iniezione endovenosa lenta e con monitoraggio dell�ECG e della pressione, seguita dalla somministrazione di glucocorticoidi. 14 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy E� inoltre consigliata la somministrazione endovenosa di antistaminici e di antagonisti dei recettori H2.
In caso di nota carenza di inattivatore di C1, oltre all�uso di adrenalina, si pu� considerare anche la somministrazione dell�inattivatore di C1.
Apparato gastrointestinale/Fegato Sono stati segnalati occasionalmente nausea, malessere nella parte superiore dell�addome e disturbi digestivi provocati da ipopotassiemia, vomito, meteorismo, diarrea, stitichezza, dispepsia e perdita di appetito/peso. Sono stati descritti casi isolati di alterazione della funzionalit� epatica, ittero colestatico, epatite, pancreatite e ostruzione intestinale (ileo).
Raramente si sono verificati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubinemia.
In casi di significativo aumento degli enzimi epatici ed in casi di ittero, la terapia con un ACE-inibitore deve essere sospesa e i pazienti devono essere controllati accuratamente. Cute e vasi Possono talvolta verificarsi reazioni cutanee allergiche, come l�eruzione cutanea (esantema).
Raramente si pu� avere orticaria, prurito e angioedema con interessamento delle labbra, del viso e/o delle estremit�. In casi isolati sono state descritte reazioni cutanee come arrossamento, pemfigo, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, lupus eritematoso cutaneo (casi individuali con idroclorotiazide), nonch� necrolisi epidermica tossica. Le alterazioni cutanee possono essere associate a febbre, dolore muscolare e articolare (mialgia e artralgia), infiammazione dei vasi sanguigni (vasculiti), sierosite e alcune alterazioni dei valori di laboratorio (eosinofilia, leucocitosi e/o aumento della VES e/o dei titoli di ANA).
E� stata raramente osservata una diminuzione della produzione di liquido lacrimale con idroclorotiazide.
Raramente dosi elevate di idroclorotiazide hanno provocato trombosi ed embolie inducendo emoconcentrazione, specialmente in pazienti anziani o in pazienti affetti da malattie venose. Nel corso di terapia con ACE-inibitori sono stati osservati casi isolati di alterazioni cutanee psoriasiformi, di sensibilit� alla luce (fotosensibilit�), di perdita dei capelli 15 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy (alopecia), di distacco delle unghie (onicolisi) e di aumento del vasospasmo nel morbo di Raynaud. Se si sospetta una grave reazione cutanea, il medico curante deve essere consultato immediatamente e, se necessario, la terapia con ENULID deve essere sospesa. Sistema nervoso Talvolta possono verificarsi cefalea o stanchezza; raramente si verificano vertigini, depressione, ansia, disturbi del sonno, nervosismo, impotenza, sensazione di formicolio, insensibilit� o sensazione di freddo agli arti (parestesia), disturbi dell�equilibrio, confusione, ronzio auricolare, annebbiamento della vista ed alterazione del gusto o perdita transitoria del gusto. Sistema muscolo-scheletrico Si sono verificati raramente crampi muscolari, mialgia o paresi dovuti ad ipopotassiemia indotta dall�idroclorotiazide. Valori di laboratorio Si pu� talvolta verificare una diminuzione della concentrazione di emoglobina, dell�ematocrito o del numero di globuli bianchi o delle piastrine; soprattutto in pazienti con alterata funzionalit� renale o con malattie del collagene o in pazienti che ricevono contemporaneamente un trattamento con allopurinolo, procainamide o alcuni farmaci che sopprimono il sistema di difesa si pu� avere una diminuzione patologica del numero di elementi corpuscolati del sangue (anemia, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia) e, in casi isolati, perfino la perdita totale di alcuni o di tutti gli elementi figurati del sangue (agranulocitosi o pancitopenia). Anche se in corso di trattamento con ACE-inibitori � stata osservata emolisi/anemia emolitica in casi isolati - anche in connessione ad una carenza congenita di G-6.PDH - non � stata stabilita una relazione di causalit�. 16 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy L�idroclorotiazide pu� talvolta provocare ipopotassiemia, iposodiemia, ipocloremia od ipercalcemia.
Se si verifica ipercalcemia, � necessario prendere altre misure diagnostiche (per es.
riguardanti l�iperparatiroidismo).
Raramente si sono osservate ipermagnesiuria, ipomagnesiemia, glicosuria o alcalosi metabolica.
Sono stati riscontrati aumenti della glicemia, della colesterolemia, dei trigliceridi, dei livelli di acido urico e dell�amilasi.
Raramente con moexipril possono aumentare i livelli ematici di urea, di creatinina e di potassio e diminuire la sodiemia specialmente in pazienti con disturbi della funzionalit� renale.
Un aumento della potassiemia � stato osservato in pazienti con diabete manifesto.
Pu� verificarsi un aumento della proteinuria e si possono avere casi isolati di aumento della concentrazione di bilirubina e degli enzimi epatici. Note importanti I suddetti valori di laboratorio devono essere monitorati prima e a intervalli regolari durante il trattamento con moexipril e/o idroclorotiazide.
Il monitoraggio dei livelli ematici degli elettroliti e della creatinina e del quadro emocromocitometrico � indicato per un breve periodo, specialmente all�inizio di questo trattamento e in pazienti ad alto rischio (pazienti con disturbi della funzionalit� renale, collagenosi o pazienti trattati con farmaci che sopprimono le reazioni di difesa o con allopurilolo o con procainamide, con glucosidi digitalici, con corticoidi o con lassativi). Una diuresi eccessiva che provoca disidratazione ed ipovolemia pu� provocare raramente convulsioni, vertigini, confusione, collasso vascolare periferico e insufficienza renale acuta.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Finora non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio sono: l�ipotensione grave, lo shock, la perdita della coscienza, la bradicardia, le alterazioni degli elettroliti e l�insufficienza renale.
Nessuna informazione specifica � disponibile sul trattamento del sovradosaggio con ENULID.
Il trattamento deve essere sintomatico e di sostegno.
Dopo ingestione di una dosa eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione, preferibilmente in un�unit� di terapia intensiva.
Gli elettroliti e la creatininemia devono essere monitorati di 17 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy frequente.
Le misure terapeutiche dipendono dalla natura e dalla gravit� dei sintomi.
Nel corso di ingestione recente devono essere applicate misure idonee per prevenire l�assorbimento quali la lavanda gastrica, la somministrazione di sostanze adsorbenti e solfato di sodio entro trenta minuti dall�ingestione ed accelerare l� eliminazione.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e deve essere somministrata rapidamente un�integrazione idrosalina.
Pu� essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II.
La bradicardia o le eccessive reazioni vagali devono essere trattate con atropina.
Si pu� considerare l�uso di un pacemaker.
La dializzabilit� del moexiprilato non � ancora nota.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Classe farmacoterapeutica: ACE-inibitore e diuretico Codice ATC: C09BA13 � Moexipril e diuretici Moexipril-cloridrato: Moexipril-cloridrato � un inibitore competitivo specifico non-sulfidrilico, attivo per via orale, potente e specifico, dell�enzima di conversione dell�angiotensina (ACE). Effetti positivi degli ACE-inibitori nell�ipertensione sembrano derivare principalmente dalla soppressione del sistema plasmatico renina-angiotensina-aldosterone.
La renina � un enzima endogeno sintetizzato dai reni e liberato in circolo, dove trasforma l�angiotensinogeno ad angiotensina I, un decapeptide relativamente inattivo.
L�angiotensina I viene poi convertita dall�ACE, una peptidildipeptidasi, ad angiotensina II.
L�angiotensina II � un potente vasocostrittore responsabile della vasocostrizione arteriosa e dell�aumento della pressione arteriosa nonch� della stimolazione della secrezione di aldosterone da parte del surrene.
L�inibizione dell�ACE determina diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che provoca minore attivit� vasopressoria e modesta riduzione della secrezione di aldosterone.
Di conseguenza, possono verificarsi piccoli aumenti di potassiemia con perdita di sodio e di liquido. 18 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy L�assenza di un feedback negativo da parte dell�angiotensina II sulla secrezione di renina determina un aumento dell�attivit� della renina plasmatica. Un�altra funzione dell�ACE � quella di degradare la bradichinina, potente peptide vasodepressore, a metaboliti inattivi.
Quindi l�inibizione dell�ACE determina una maggiore attivit� dei livelli delle chinine circolanti e locali che contribuiscono alla vasodilatazione periferica attivando il sistema delle prostaglandine e dell�ossido nitrico. E� possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell�effetto ipotensivo degli ACE- inibitori e anche responsabile di alcuni effetti indesiderati. In pazienti ipertesi, la somministrazione di moexipril determina la stessa riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza alcun aumento compensatore della frequenza cardiaca.
La resistenza arteriosa periferica si riduce. Anche se l�irrorazione renale � aumentata, la filtrazione glomerulare rimane di solito invariata. Nella maggior parte dei pazienti studiati, la comparsa dell� attivit� antiipertensiva � stata osservata all�incirca un�ora dopo la somministrazione di moexipril per os con riduzione del picco della pressione arteriosa ottenuto dopo 3.6 ore.
La massima efficacia antiipertensiva di moexipril � stata osservata dopo 4 settimane di trattamento ed � mantenuta durante la terapia fino a 24 mesi.
Alle dosi giornaliere raccomandate, l�efficacia antiipertensiva viene mantenuta per almeno 24 ore dopo la somministrazione, anche se l�effetto a 24 ore � sostanzialmente inferiore rispetto a quello rilevato 4 ore dopo la somministrazione.
L�improvvisa sospensione della terapia non � associata ad un rapido aumento di riflesso della pressione arteriosa. Moexipril � efficace anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.
Anche se sono stati osservati effetti antipertensivi in tutte le razze studiate, i pazienti ipertesi di colore hanno risposto mediamente alla monoterapia con moexipril in misura inferiore rispetto ai pazienti non di colore.
Questa differenza sembra scomparire se si aggiunge idroclorotiazide. Idroclorotiazide: Anche se l�esatto meccanismo dell�effetto antipertensivo delle tiazidi � sconosciuto, si � dimostrato che il diuretico idroclorotiazide � un antipertensivo.
Esso influenza il 19 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy meccanismo tubulare renale distale di riassorbimento degli elettroliti e, quindi, aumenta l�escrezione di cloruro e di sodio in quantit� all�incirca equivalenti.
La natriuresi provoca una perdita secondaria di potassio e bicarbonato.
Indirettamente l�azione diuretica dell�idroclorotiazide riduce il volume plasmatico con conseguente aumento dell�attivit� reninica plasmatica, della secrezione di aldosterone e della perdita di potassio nell�urina nonch� diminuzione della potassiemia.
Il legame tra renina ed aldosterone � mediato dall�angiotensina.
Quindi la contemporanea somministrazione di un ACE-inibitore come il moexipril cloridrato tende ad annullare la perdita di potassio che si osserva durante il trattamento con idroclorotiazide. Dopo somministrazione orale, la diuresi inizia entro 2 ore, raggiunge il picco a 3.6 ore e dura circa 6.12 ore.
L�efficacia antipertensiva dell�idroclorotiazide inizia 3.4 giorni dopo l�inizio del trattamento e pu� continuare fino ad una settimana dopo la cessazione del trattamento. Moexipril cloridrato/Idroclorotiazide: La dose giornaliera usuale di ENULID � di 7,5 mg di moexipril cloridrato/12,5 mg di idroclorotiazide o di 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide.
Non sono in genere raccomandate dosi superiori a 15 mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide.
Uno studio clinico ha dimostrato che con il dosaggio di 30 mg di moexipril cloridrato/50 mg di idroclorotiazide al giorno si ha un effetto antipertensivo paragonabile a quello riscontrato dopo la somministrazione di 15mg di moexipril cloridrato/25 mg di idroclorotiazide. I pazienti la cui pressione arteriosa viene adeguatamente controllata con 25 mg di idroclorotiazide al giorno, ma che hanno una perdita significativa di potassio con questo regime, possono ottenere il controllo della pressione sanguigna con meno squilibri elettrolitici, se utilizzano la combinazione di ENULID 7,5.
Uso di ENULID in particolari popolazioni I pazienti con ipertensione sistolica isolata non sono stati studiati separatamente. 20 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy La monoterapia con moexipril (come con altri ACE inibitori) � meno efficace nei negri che nei bianchi.
Comunque, nel 6% dei pazienti neri trattati con ENULID negli studi clinici, l�effetto antiipertensivo � confrontabile a quello dell�intera popolazione.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Moexipril-cloridrato: Il profarmaco moexipril viene rapidamente assorbito e de-esterificato nel metabolita attivo moexiprilato.
I parametri farmacocinetici di moexipril e moexiprilato sono risultati simili sia dopo somministrazione singola che ripetuta di moexipril e appaiono proporzionali alla dose nel range da 3,75 a 30 mg di moexipril. Moexipril e moexiprilato si legano moderatamente alle proteine plasmatiche (50-70%), prevalentemente all�albumina.
Quindi, � improbabile che i farmaci somministrati contemporaneamente interferiscano, in maniera clinicamente significativa, con il legame del moexipril e del moexiprilato.
Il picco della concentrazione plasmatica di moexiprilato viene raggiunta dopo circa un�ora e mezza e l�emivita di eliminazione � stimata in circa 10 ore.
Come tutti gli ACE-inibitori, moexipril ha una fase di eliminazione terminale prolungata, che probabilmente rispecchia il lento rilascio del farmaco legato all�ACE.
Moexipril e i suoi metaboliti sono eliminati nell�urina e nelle feci.
Dopo somministrazione orale, il 52% della dose viene recuperato nelle feci sotto forma di moexiprilato.
Solo l�1.2% appare nell�urina sotto forma di moexipril non modificato. Il profilo farmacocinetico di moexipril e moexiprilato consente le stesse raccomandazioni posologiche in pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata come nei pazienti con funzione renale normale.
In pazienti con grave disfunzione renale, (clearance della creatinina <40 ml/min) il moexipril non deve essere somministrato. Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica di moexipril e moexiprilato � significativamente alterata rispetto ai soggetti normali. Idroclorotiazide: 21 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Dopo somministrazione orale, l�idroclorotiazide � assorbita per il 60-80%.
Il suo volume di distribuzione apparente � di 3,6.7,8 l/kg e il suo legame alle proteine plasmatiche � di circa il 65%. L�idroclorotiazide non viene metabolizzata.
Quando i livelli ematici sono stati seguiti per almeno 24 ore, l�emivita plasmatica � risultata variare tra 5,6 e 14,8 ore.
Per lo meno il 50-70% della dose orale viene eliminato immodificato dal rene entro 24 ore. In pazienti con alterata funzionalit� renale, l�emivita di eliminazione dell�idroclorotiazide � prolungata a 21 ore. Moexipril cloridrato/Idroclorotiazide: I parametri farmacocinetici del moexipril e dell�idroclorotiazide sono invariati quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici non rivelano nessun pericolo particolare per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di tossicit� a dosi ripetute, di genotossicit�, di potenziale carcinogenico e di sicurezza farmacologica..
In relazione ai possibili effetti tossici riproduttivi vedere i punti 4.3 e 4.6.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato, crospovidone, magnesio ossido, gelatina, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido (E 171), macrogol 6000, ferro ossido (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

22 GM150403GM04_Modifica RCP_CleanCopy Non applicabile.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a 25�C nella confezione originale

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente 14 compresse rivestite con film. Blister: con foglio di alluminio laminato da 140 m e foglio plasmabile con PA da 25 m.
Colla laminare poliuretano e primer in poliuretano.
Esterno laccato per la stampa e laccato a caldo per chiudere il PVC ed il PVC/PVDC.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ROTTAPHARM S.r.l.
� Via Valosa di Sopra n.
9 � 20052 Monza (MI)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 cpr.
7,5 mg AIC n.
033908017 14 cpr.
15 mg AIC n.
033908029

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21.01.1999

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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