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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

ETHYOL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Composizione dell'Amifostina per iniezione

Nome del
componente
Formula Funzione
% p/p mg/flacone
Amifostina 100 500 Principio attivo
Amifostina 100 375 Principio attivo

Nota: L'amifostina è espressa su base anidra.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere per soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Chemioterapia

Ethyol è indicato per ridurre il rischio di infezione correlato a neutropenia (es. febbre neutropenica) dovuta al regime di associazione ciclofosfamide e cisplatino in pazienti in stadio avanzato (FIGO stadio III o IV) di carcinoma ovarico.

Ethyol è indicato per proteggere i pazienti portatori di tumori solidi in stadio avanzato derivanti da cellule non germinali, dalla nefrotossicità cumulativa del cisplatino e degli schemi terapeutici che lo contengono, dove l'intervallo della dose unitaria sia compreso tra 60 e 120 mg/m2 , insieme ad adeguate misure di idratazione.

Radioterapia

Ethyol è indicato, in associazione alla radioterapia standard frazionata, per proteggere dalla xerostomia acuta e tardiva nei pazienti affetti da tumore testa-collo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Ethyol va ricostituito, prima della somministrazione endovenosa, con soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% (9,7 ml per il flacone da 500 mg e 7,3 ml per quello da 375 mg).

La soluzione ricostituita (50 mg di amifostina/ml) può essere conservata per 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25°C) o per 24 ore, se refrigerata (2 - 8°C).

Ethyol deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia oncologica o radioterapia.

Chemioterapia

Nelle pazienti con carcinoma ovarico avanzato che ricevono la terapia di associazione cisplatino e ciclofosfamide, la dose raccomandata di Ethyol per l'inizio della terapia è di 910 mg/m2 , somministrata una volta al giorno per infusione della durata di 15 minuti, iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia con farmaci somministrati per infusione breve.

Se Ethyol viene somministrato per ridurre la nefrotossicità associata a cisplatino, la dose di partenza di Ethyol dovrebbe essere correlata con la dose e lo schema posologico di cisplatino. Per dosi di cisplatino di 100-120 mg/m2 , la dose di partenza raccomandata di Ethyol è 910 mg/m2 somministrata come infusione della durata di 15 minuti, iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia. Se la dose di cisplatino è inferiore a 100 mg/m2 , ma superiore o uguale a 60 mg/m2 , la dose di partenza raccomandata di Ethyol è 740 mg/m2 , somministrata sotto forma di infusione della durata di 15 minuti iniziando entro i 30 minuti precedenti la chemioterapia. L'infusione della durata di 15 minuti per le dosi di 740-910 mg/m2 è meglio tollerata delle infusioni di durata superiore. Tempi di infusione ulteriormente ridotti non sono stati valutati in modo sistematico con i vari regimi chemioterapici.

Durante l'infusione di Ethyol deve essere monitorata la pressione arteriosa.

L'infusione di Ethyol deve essere interrotta se la pressione arteriosa sistolica diminuisce in modo significativo rispetto ai valori basali come riportato nella seguente tabella:

Linee guida relative all'interruzione dell'infusione di Ethyol a causa
della diminuzione della pressione sanguigna sistolica.
Valori basali della pressione sanguigna
sistolica (mmHg)
< 100 100-119 120-139 140-179 ³ 180
Diminuzione della
pressione sanguigna
sistolica durante
infusione di Ethyol
(mmHg)
20 25 30 40 50

Se la pressione arteriosa ritorna alla norma entro 5 minuti e se il paziente è asintomatico, è possibile continuare l'infusione e somministrare l'intera dose di Ethyol. Se non si può procedere alla somministrazione dell'intera dose, la dose di Ethyol per i cicli chemioterapici successivi deve essere ridotta del 20%. Per esempio, la dose di 910 mg/m2 dovrebbe essere ridotta a 740 mg/m2 .

Radioterapia

Se Ethyol viene utilizzato per la protezione dalla tossicità associata alla radioterapia, il dosaggio consigliato è di 200 mg/m2 somministrato giornalmente per infusione endovenosa della durata di 3 minuti iniziando entro 15-30 minuti prima della radioterapia standard frazionata.

La pressione sanguigna deve essere misurata prima e dopo l'infusione (vedi Sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità nota ai composti aminotiolici. Ethyol non deve essere somministrato a pazienti ipotesi o disidratati.

Poiché Ethyol deve essere somministrato in associazione a farmaci la cui attività teratogena e mutagena è nota, la terapia non deve essere praticata durante la gravidanza e nel corso dell'allattamento.

A causa della limitata esperienza in pazienti affetti da insufficienza epatica o renale, nei bambini e nei pazienti anziani di età superiore ai 70 anni, Ethyol è controindicato in questi gruppi di pazienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

I pazienti devono essere adeguatamente idratati prima dell'infusione di Ethyol e mantenuti in posizione supina nel corso dell'infusione della soluzione ricostituita di Ethyol. Se si manifesta ipotensione, i pazienti vanno posti nella posizione di Trendelenburg e va loro somministrata soluzione fisiologica in infusione. Tuttavia ipotensione si può presentare durante o appena dopo l'infusione di Ethyol nonostante l'adeguata idratazione e la posizione del paziente.

Prima di iniziare la chemioterapia, è importante che l'infusione della dose consigliata di Ethyol (740-910 mg/m2 ) venga somministrata in 15 minuti. Il protrarsi della somministrazione di Ethyol è associato ad una incidenza più elevata di effetti indesiderati. Linee guida per l'interruzione e la ripresa della somministrazione di Ethyol nel caso di episodio di ipotensione vengono riportate nella sezione "Posologia e modo di somministrazione".

Prima della chemioterapia una eventuale terapia antiipertensiva deve essere interrotta 24 ore prima della somministrazione di Ethyol e durante il trattamento i pazienti devono essere monitorati attentamente. I pazienti in trattamento con Ethyol e radioterapia e terapia anti-ipertensiva concomitante devono essere monitorati attentamente durante il trattamento.

Durante la terapia con Ethyol, speciale attenzione deve essere posta alla funzionalità renale di pazienti con noti fattori di rischio per la insufficienza renale quali vomito, disidratazione, ipotensione grave, uso di chemioterapia nefrotossica o età superiore ai 60 anni.

Sebbene le segnalazioni di ipocalcemia clinicamente rilevante siano rare, i livelli serici di calcio vanno monitorati nei soggetti a rischio di ipocalcemia, come nel caso di pazienti affetti da sindrome nefrosica o pazienti riceventi dosi multiple di Ethyol. Se necessario, si devono somministrare gli opportuni supplementi di calcio. Cautela è necessaria durante il trattamento dei pazienti che ricevono farmaci ipocalcemizzanti.

Raramente sono state riportate convulsioni in corso di trattamento con Ethyol. Attenzione deve essere posta durante il trattamento di pazienti che ricevono altri farmaci potenzialmente convulsivanti.

Non sono disponibili informazioni sull'uso di Ethyol nei bambini, così come in pazienti al di sopra dei 70 anni. Similmente non è documentato l'uso di Ethyol in pazienti con grave insufficienza renale od epatica. Pertanto Ethyol non deve essere utilizzato nei bambini, negli anziani (al di sopra dei 70 anni) o nei pazienti con insufficienza renale od epatica.

Si raccomanda la somministrazione di un regime antiemetico comprendente desametasone 20 mg e.v. ed un antagonista dei recettori 5-HT3 prima ed in concomitanza con Ethyol alle dosi consigliate per la chemioterapia (740 - 910 mg/m2 ) specialmente quando utilizzato con chemioterapici altamente emetogeni come il cisplatino. Quando Ethyol viene somministrato con farmaci chemioterapici altamente emetogeni, è necessario monitorare attentamente il bilancio idrico del paziente. Alle dosi consigliate per la radioterapia (200 mg/m2 per frazioni di 2 Gy) è raccomandato l'uso profilattico di antiemetici.

Prima di iniziare la radioterapia, Ethyol deve essere somministrato alla dose raccomandata (200 mg/m2 per frazioni di 2Gy) in un periodo di tempo di 3 minuti. Ethyol non è indicato quando le ghiandole parotidee sono escluse dal campo di radiazione.

Esistono dati limitati relativi all'uso consecutivo di Ethyol in regimi chemioterapici con cisplatino o agenti alchilanti (al dosaggio di Ethyol di 910 mg/m2 ) e radioterapia (al dosaggio di Ethyol di 200 mg/m2 ).

Non sono disponibili dati per supportare l'efficacia a lungo termine dell'amifostina nei confronti dei tumori secondari, della fibrosi tardiva e della tossicità cutanea tardiva.

Attenzione: I prodotti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente, prima della somministrazione, quando il contenitore e la soluzione lo permettano, per rilevare la eventuale presenza di particelle o di decolorazione. Non utilizzare se si osserva intorbidamento o precipitato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Sono disponibili solo pochi dati dagli studi di interazione. La rapida clearance plasmatica di amifostina minimizza il rischio di interazioni tra amifostina stessa ed altri farmaci.

Va prestata particolare attenzione in caso di somministrazione contemporanea di Ethyol con farmaci antiipertensivi o con altri farmaci che possano accentuare l'ipotensione.

Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione con altri medicinali in pazienti che ricevono Ethyol associato a radioterapia.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non sono disponibili dati relativi all'escrezione di amifostina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Di conseguenza, si raccomanda di interrompere l'allattamento prima di iniziare la terapia con Ethyol.

Sebbene Ethyol abbia evidenziato embriotossicità dose-correlata nei ratti a dosi superiori a 200 mg/kg, non è teratogeno. Non esistono studi in donne gravide. Poiché questo farmaco viene somministrato in associazione ad agenti con dimostrata attività teratogena, questa terapia non deve essere praticata a donne in stato di gravidanza. Se nel corso della terapia si verificasse una gravidanza, la paziente deve essere informata circa i potenziali rischi per il feto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non esiste tossicità intrinseca a livello del sistema nervoso centrale associata alla somministrazione di Ethyol, ma poiché Ethyol deve essere somministrato con una terapia chemioterapica ed antiemetica, le modalità terapeutiche generali possono inibire la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari in modo appropriato.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

È stata descritta ipotensione, caratterizzata da una diminuzione transitoria della pressione arteriosa sistolica e meno frequentemente dalla diminuzione della pressione arteriosa diastolica. Generalmente l'adeguata idratazione ed il controllo della postura del paziente fanno regredire rapidamente i sintomi clinici della ipotensione. In rari casi è stata riportata ipotensione associata a dispnea, apnea, ipossia, convulsioni, stato di incoscienza ed arresto respiratorio. Ipotensione clinicamente significativa può essere associata con insufficienza renale. Molto raramente è stata segnalata perdita di coscienza di breve durata e rapidamente reversibile (Vedi anche sezione "Speciali avvertenze precauzioni per l'uso").

Chemioterapia

In uno studio randomizzato su pazienti affette da carcinoma ovarico, dove Ethyol è stato somministrato alla dose di 910 mg/m2 prima della chemioterapia, il tempo mediano di insorgenza della ipotensione era di 13 minuti nel corso dei 15 minuti di infusione di Ethyol e la durata mediana degli episodi era di 5 minuti. In alcuni casi si è resa necessaria l'interruzione dell'infusione a causa di una più marcata caduta della pressione arteriosa sistolica. Nella maggior parte dei casi la pressione arteriosa ritornava alla norma entro 5-15 minuti.

Se la pressione arteriosa ritorna nella norma entro 5 minuti ed il paziente è asintomatico, è possibile continuare l'infusione e somministrare l'intera dose di Ethyol (vedi anche sezione "Posologia e modo di somministrazione").

Radioterapia

In uno studio randomizzato condotto in pazienti affetti da tumore della testa-collo dove Ethyol è stato somministrato, dopo idratazione e prima della radioterapia, alla dose di 200 mg/m2 , ipotensione (tutti i gradi) è stata riportata nel 15% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti è stata osservata ipotensione di grado 3. In caso di somministrazione di Ethyol prima della radioterapia, la pressione sanguigna deve essere misurata prima e dopo l'infusione di Ethyol (vedi anche sezione "Speciali avvertenze precauzioni per l'uso").

Chemioterapia/Radioterapia

Sono stati riportati frequentemente nausea e/o vomito. Ethyol aumenta l'incidenza di nausea e vomito da leggero a moderato nel corso del primo giorno di chemioterapia. Tuttavia Ethyol non aumenta l'incidenza di nausea e vomito ritardati indotti dalla chemioterapia a base di cisplatino.

Con l'uso di Ethyol sono state riportate reazioni allergiche. La maggior parte dei casi si sono manifestati con sintomi non specifici includenti brividi, rigor e rash cutaneo. Sono state riportate altre reazioni cutanee incluso l'eritema multiforme ed in rari casi la Sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi, incluse dispnea, ipotensione ed orticaria.

Durante l'infusione di Ethyol o entro poche ore dalla sua somministrazione sono stati riportati rari casi di febbre.

Altri effetti descritti durante o dopo infusione di Ethyol sono stati vampate/sensazione di calore, brividi/sensazione di freddo, vertigini, sonnolenza, singhiozzo e starnuti. Sono stati riportati rari casi di convulsioni.

La diminuzione della concentrazione serica del calcio è un effetto farmacologico conosciuto di Ethyol. Il meccanismo della ipocalcemia può essere dovuto alla induzione di ipoparatiroidismo. Alle dosi raccomandate, raramente si è verificata ipocalcemia clinicamente significativa (vedi anche sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Nel corso degli studi di fase I, la dose singola massima di Ethyol somministrata è stata di 1300 mg/m2 . Non sono disponibili informazioni su dosi singole superiori somministrate negli adulti. Nel corso di uno studio clinico alcuni bambini sono stati trattati con dosi singole di Ethyol fino a 2,7 g/m2 senza effetti indesiderati. Dosi multiple (fino a tre volte superiori alla dose singola raccomandata di 740-910 mg/m2 ) sono state somministrate senza effetti indesiderati in un periodo di 24 ore nelle condizioni dello studio. Dopo somministrazioni ripetute di Ethyol a 2 e 4 ore dopo la dose iniziale, non vi è stata evidenza di effetti indesiderati aumentati o cumulativi, in particolare nausea e vomito od ipotensione. Il sintomo più probabile del sovradosaggio è l'ipotensione che deve essere gestita con l'infusione di soluzione fisiologica od altri trattamenti sintomatici. La DL50 nei topi è compresa fra 554 mg/kg e 1140 mg/kg.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: V03AF05

Ethyol (Amifostina; etanetiolo, 2-[(3-amino propil)amino]-diidrogeno fosfato (estere)) è un tiofosfato organico che, nei modelli animali, protegge selettivamente i tessuti normali, ma non quelli tumorali, dalla citotossicità propria delle radiazioni ionizzanti, degli agenti chemioterapici DNA-leganti (agenti alchilanti classici quali ciclofosfamide ed agenti alchilanti non classici, quali mitomicina-C) e degli analoghi del platino.

Ethyol è un profarmaco che viene defosforilato nel metabolita attivo WR-1065 (tiolo libero) dalla fosfatasi alcalina e che viene eliminato molto rapidamente dal circolo sanguigno.

Una diminuzione delle concentrazioni seriche di calcio è un effetto farmacologico noto dell'Ethyol. Un possibile meccanismo dell'ipocalcemia può essere l'induzione di ipoparatiroidismo (vedi anche sezione "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Gli studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che l'amifostina viene eliminata rapidamente dal plasma, con una presenza residua inferiore al 10%, 6 minuti dopo la somministrazione. L'amifostina viene metabolizzata rapidamente nel metabolita attivo WR-1065 (tiolo libero). Il WR-33278 (disulfuro) è il successivo metabolita inattivo. Non è noto se l'amifostina attraversi la barriera placentare.

Dopo l'infusione di 15 minuti di una dose di 910 mg/m2 di amifostina l'emivita a è <1 minuto, l'emivita di eliminazione è <10 minuti.

Durante l'infusione di 15 minuti di 910 mg/m2 il picco di concentrazione plasmatica di amifostina è approssimativamente 200 mmol/L, il Vdss è 7L e la clearance è 2L/min. Il picco delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo, WR-1065, nel corso dei 15 minuti di infusione è approssimativamente di 35 mmol/l.

La quantità di WR-1065 nelle cellule del midollo osseo 5-8 minuti dopo l'infusione in 3 pazienti è stata 82, 121 e 227 mmol/kg.

Meno del 4% di amifostina e dei suoi metaboliti viene escreto nell'urina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Considerato che Ethyol viene somministrato con agenti di per sé a potenziale cancerogeno non sono stati condotti specifici studi di cancerogenesi. Il test di Ames suSalmonella typhimurium non ha rivelato alcuna attività mutagena.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Si raccomanda che nessun altro farmaco sia aggiunto o somministrato contemporaneamente con la soluzione ricostituita di Ethyol.

Il set per somministrazione endovenosa deve essere lavato con soluzione fisiologica allo 0,9% prima della somministrazione di altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

La stabilità fisica e chimica durante l'uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 24 ore a 2-8°C e per 6 ore a 25°C. Sotto l'aspetto microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperature non superiori ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Ethyol (amifostina), polvere liofilizzata per preparazioni iniettabili, è contenuta in un flacone di vetro trasparente da 10 ml, chiuso da un tappo di gomma grigia, protetto da un sigillo in alluminio e da un tappo in plastica.

Ogni flacone contiene 500 mg o 375 mg di amifostina. Il tappo di plastica del flacone da 500 mg è bianco mentre quello del flacone da 375 mg è rosso scuro.

Contenuto della confezione: 3 flaconi per la confezione da 500 mg/flacone e 5 flaconi per la confezione da 375 mg/flacone.

- 3 flaconi 500 mg

- 5 flaconi da 375 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

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- [Vedi Indice]

MEDIMMUNE ONCOLOGY Inc.

Lagelandseweg, 78 - 6545 CG Nijmegen (Paesi Bassi)

Rappresentante per l'Italia: Schering-Plough S.p.A.

Via Ripamonti, 89 - 20141 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

3 flaconi da 500 mg AIC n. 030725016

5 flaconi da 375 mg AIC n. 030725028/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Uso riservato ad ospedali e case di cura.

Vietata la vendita al pubblico.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

28 novembre 1997

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

Non soggetto al D.P.R. 309/90

12.0 - [Vedi Indice]

27 luglio 2000.



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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