Efexor
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

EFEXOR

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

EFEXOR 25 mg: ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato mg 28,28 (pari a 25 mg di venlafaxina base); EFEXOR 37,5 mg: ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato mg 42,42 (pari a 37,5 mg di venlafaxina base); EFEXOR 50 mg: ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato mg 56,56 (pari a 50 mg di venlafaxina base); EFEXOR 75 mg: ogni compressa contiene: principio attivo: venlafaxina cloridrato mg 84,84 (pari a 75 mg di venlafaxina base).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse per uso orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

EFEXOR � indicato per il trattamento di tutti i tipi di depressione, compresa la depressione accompagnata da ansia, sia nei pazienti ospedalizzati che ambulatoriali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dosaggio usuale Il dosaggio normalmente consigliato � di 75 mg al giorno suddiviso in due somministrazioni (37,5 mg due volte al d�).
Nel caso che dopo due settimane un ulteriore miglioramento clinico sia richiesto, il dosaggio pu� essere aumentato a 150 mg/die suddiviso in due somministrazioni (75 mg due volte al d�).
Quando � necessario aumentare il dosaggio, gli aumenti fino a 75 mg/die devono essere effettuati ad intervalli di non meno di 4 giorni. Azione rapida Quando si desidera ottenere una azione rapida, per esempio in pazienti ospedalizzati o con depressione grave, il dosaggio iniziale raccomandato � di 150 mg al giorno, suddiviso in 3 somministrazioni (50 mg tre volte al d�). Il dosaggio giornaliero dovrebbe poi essere aumentato da 50 a 75 mg ogni 2 o 3 giorni fino a raggiungere una dose giornaliera di 300 mg nell�arco di una settimana.
La dose massima consigliata � di 375 mg al giorno.
Le dosi superiori alla dose iniziale devono essere suddivise in 3 somministrazioni.
Il dosaggio di mantenimento deve essere determinato in base alla risposta e tolleranza del paziente. Le suddette raccomandazioni sono il risultato degli studi clinici, nei quali EFEXOR � stato somministrato a dosaggi da 75 a 375 mg/die, suddivisi in due o tre somministrazioni. Si raccomanda di assumere il farmaco con il cibo. Quando si interrompe la terapia con venlafaxina, si raccomanda una riduzione graduale del dosaggio.
E� necessario un periodo di riduzione graduale di almeno due settimane se la venlafaxina � stata utilizzata per pi� di 6 settimane (Vedere paragrafo 4.8 �Effetti indesiderati�) Tale periodo di riduzione graduale pu� dipendere dalla dose, dalla durata della terapia e dal singolo paziente. I pazienti devono essere avvertiti di consultare il proprio medico prima di interrompere bruscamente l'assunzione di EFEXOR. Pazienti con alterazioni epatiche Pazienti con alterazioni epatiche devono assumere dosaggi pi� bassi di EFEXOR.
Come linea guida iniziale si raccomanda in questi pazienti la seguente riduzione del dosaggio sulla base degli studi di farmacocinetica effettuati nei volontari sani (vedere al paragrafo �Farmacocinetica�).
Pazienti con alterazioni epatiche moderate, come potrebbe essere nel caso di un valore del tempo di protrombina compreso tra 14 e18 secondi, devono ricevere un dosaggio ridotto del 50%.
Per alcuni pazienti devono essere valutate riduzioni superiori al 50%. Ulteriori diminuzioni del dosaggio devono essere considerate in pazienti con alterazioni epatiche pi� gravi, ed � necessario tenere questi pazienti sotto stretto controllo medico. Pazienti con alterazioni renali Pazienti con alterazioni renali devono ricevere dosaggi pi� bassi di EFEXOR.
Come linea guida iniziale si raccomandano in questi pazienti le seguenti riduzioni di dosaggio sulla base degli studi di farmacocinetica effettuati in volontari non-depressi (vedere al paragrafo �Farmacocinetica�). La dose totale di venlafaxina deve essere ridotta del 25.50% in pazienti con insufficienza renale che presentano una velocit� di filtrazione glomerulare (VFG) compresa tra 10.70 ml/min. Poich� l�emivita plasmatica della venlafaxina e della o-demetilvelafaxina (ODV) risultano pi� che raddoppiate in pazienti con insufficienza renale grave, la dose giornaliera globale pu� essere data in unica somministrazione. La dose giornaliera totale di venlafaxina deve essere ridotta del 50% nei pazienti sottoposti a dialisi. Nei pazienti sottoposti a dialisi, meno del 5% della dose � stata ritrovata nel liquido di dialisi sotto forma di venlafaxina o ODV.
Nonostante ci� si raccomanda di non somministrare la dose giornaliera di EFEXOR nei pazienti sottoposti a dialisi, prima del completamento del trattamento dialitico A causa dell�elevata variabilit� individuale della clearance della venlafaxina nei pazienti con alterazioni renali, in alcuni pazienti pu� essere preferibile adattare il dosaggio su base individuale. Pazienti anziani Non � necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina esclusivamente per ragioni d�et�.
Comunque, come con tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.
Particolare attenzione deve essere prestata nell�aumentare la dose. Mantenimento/Continuazione/Trattamento Prolungato Il medico deve valutare periodicamente l'utilit� del trattamento prolungato con EFEXOR individualmente per ogni paziente.
In genere, � comunemente accettato che episodi acuti di depressione maggiore richiedono diversi mesi o pi� di terapia farmacologica prolungata. Non � noto se la dose necessaria per indurre la remissione dei sintomi sia uguale alla dose necessaria per mantenere o prolungare l'effetto eutimico. EFEXOR ha dimostrato di essere efficace durante la terapia a lungo termine (fino a 12 mesi).
Uso nei bambini. La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di et� non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non � raccomandato in questi casi.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla venlafaxina o a qualsiasi eccipiente della formulazione.
Ipersensibilit� verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico. Uso concomitante di EFEXOR con qualsiasi farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) (vedere al paragrafo "Avvertenze speciali e Precauzioni d'uso"). Non si deve iniziare l�assunzione di EFEXOR se non sono trascorsi almeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-MAO; un periodo pi� breve pu� essere giustificato in caso di I-MAO reversibile (Vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso�). La somministrazione della venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell�inizio del trattamento con qualunque I-MAO (vedere paragrafo 4.5 �Interazioni medicamentose ed altre�) La sicurezza di EFEXOR non � dimostrata nelle cardiopatie ischemiche, pertanto l'uso di EFEXOR � da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessit�. Il rischio di effetti dannosi a carico del feto e/o del lattante a seguito di somministrazione di EFEXOR non � escluso; pertanto, l'uso di EFEXOR in gravidanza e/o nell'allattamento � da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessit�. La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di et� non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non � raccomandato in questi casi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Possibilit� di interazione con I-MAO Reazioni avverse, talvolta di entit� grave, sono state riscontrate nei casi in cui EFEXOR � stato somministrato subito dopo la sospensione di un farmaco inibitore delle monoaminossidasi (I-MAO) o quando la terapia con un I-MAO � iniziata subito dopo la sospensione di EFEXOR.
Gli effetti collaterali osservati sono stati: tremore, mioclonia, sudorazione, nausea, vomito, rossore, senso di testa vuota, ipertermia con caratteristiche simili alla sindrome neurolettica maligna, epilessia e morte.
In pazienti sottoposti a trattamento concomitante con antidepressivi aventi propriet� farmacologiche simili all'EFEXOR e un I-MAO, sono state segnalate reazioni gravi e a volte fatali. Nel caso dell'uso concomitante di un inibitore selettivo della serotonina (SSRI) con un antidepressivo I-MAO, queste reazioni hanno compreso: ipertermia, rigidit�, mioclonia, instabilit� autonomica con possibilit� di rapide fluttuazioni dei segni vitali, modificazioni dello stato psichico inclusa una notevole agitazione in grado di sfociare nel delirio e nel coma, nonch� stati simili alla sindrome neurolettica maligna. Ipertermia grave ed epilessia, talvolta mortali, sono state riportate in caso di uso concomitante di antidepressivi triciclici con I-MAO.
Queste reazioni si sono verificate anche in pazienti che avevano iniziato la terapia con un I-MAO subito dopo aver sospeso l'assunzione degli antidepressivi triciclici. Date queste reazioni come anche le interazioni gravi, talvolta fatali, riscontrate in caso di uso concomitante o immediatamente consecutivo alla somministrazione di I-MAO con altri antidepressivi con propriet� farmacologiche simili all'EFEXOR, � assolutamente sconsigliato l'uso di EFEXOR in concomitanza con un I-MAO o nei 14 giorni successivi alla sospensione del trattamento con quest'ultimo.
Sulla base dell'emivita di EFEXOR, sono necessari almeno 7 giorni di sospensione del trattamento con EFEXOR prima di poter iniziare il trattamento con un I-MAO (vedere anche quanto riportato al paragrafo "Controindicazioni"). Le raccomandazioni summenzionate sul lasso di tempo specifico intercorrente tra l�interruzione del trattamento con un I-MAO e l�inizio della terapia con EFEXOR si basano sulle considerazioni riguardanti I-MAO irreversibili.
Il periodo di tempo necessario tra l�interruzione di un I-MAO reversibile, moclobemide, e l�inizio della terapia con EFEXOR pu� essere inferiore a 14 giorni.
Comunque, in considerazione del rischio delle reazioni avverse descritte prima per gli I-MAO, deve essere assicurato un adeguato periodo di wash-out quando si passa dalla moclobemide alla terapia con EFEXOR.
La determinazione di un adeguato periodo di wash-out deve prendere in considerazione le propriet� farmacologiche della moclobemide e l�esame clinico del paziente individuale. Uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia in soggetti sotto i 18 anni di et� non sono state stabilite e quindi l'uso del farmaco non � raccomandato in questi casi. Pazienti anziani Non � necessario un adattamento specifico del dosaggio della venlafaxina esclusivamente per ragioni d�et�.
Comunque, come con tutti gli antidepressivi, il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti anziani.
Particolare attenzione deve essere prestata nell�aumentare la dose. Aumento della pressione sanguigna In alcuni pazienti trattati con venlafaxina � stato riportato un aumento della pressione sanguigna dose-correlato. Durante gli studi clinici si sono verificati aumenti medi della pressione diastolica in posizione supina di circa 2 mm Hg in pazienti trattati con EFEXOR in confronto a diminuzioni di circa 2 mm Hg in pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti medi della pressione diastolica supina erano dose- correlati.
In uno studio a breve termine sulla valutazione della dose, i pazienti trattati con un dosaggio giornaliero di EFEXOR di 75 mg o di150-225mg hanno mostrato aumenti minori della pressione diastolica supina media; invece, pazienti trattati con i dosaggi pi� alti (da 300 a 375 mg/die) hanno avuto aumenti medi della pressione diastolica supina di circa 4 mm Hg alla quarta settimana e di 7 mm Hg alla sesta settimana.
Il 5% dei pazienti (135/2817) trattati con EFEXOR durante gli studi clinici � stato giudicato avere degli aumenti prolungati della pressione diastolica supina. Per quei pazienti che durante il trattamento con EFEXOR presentano un aumento prolungato della pressione sanguigna, � necessario considerare o una diminuzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. In presenza di ipertensione trattata o di pressione del sangue elevata, sembra che il trattamento con EFEXOR non predisponga ad ulteriori aumenti. Si raccomanda di misurare la pressione sanguigna ai pazienti che assumono venlafaxina.
Midriasi/glaucoma In associazione con la venlafaxina, si pu� verificare midriasi.
Si raccomanda che i pazienti con pressione intra-oculare aumentata, o pazienti a rischio di glaucoma ad angolo stretto, siano monitorati accuratamente. Mania/ipomania Episodi di mania/ipomania si possono verificare in una piccola proporzione dei pazienti con disturbi dell�umore che hanno ricevuto antidepressivi, inclusa la venlafaxina.
Viraggi in mania/ipomania sono stati riportati in un ristretto numero di pazienti con disturbi affettivi maggiori, trattati con altri antidepressivi commercializzati.
Come con tutti gli antidepressivi EFEXOR deve essere introdotto con cautela in pazienti con storia di mania.
Modifiche del peso corporeo Il trattamento con EFEXOR induce un minimo cambiamento globale del peso corporeo medio.
Riduzioni statisticamente significative del peso medio (< 1Kg) sono state notate durante i primi 5 mesi di trattamento con EFEXOR.
Nel periodo successivo (dall�8� al 26� mese di trattamento) sono stati notati aumenti statisticamente significativi del peso medio fino a 2,5 Kg: un effetto spesso osservato durante la terapia con antidepressivi triciclici.
L'aumento medio del peso corporeo osservato a fine trattamento � stato di 0,3 Kg, indicando cos� che il trattamento con EFEXOR determina complessivamente un lieve cambiamento del peso corporeo.
Un aumento o perdita di peso clinicamente significativo durante gli studi clinici � stato osservato in meno dell'1% dei pazienti trattati con EFEXOR. Iponatriemia/SIADH Casi di iponatriemia e/o una sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) si possono verificare con l�uso di venlafaxina, generalmente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati, inclusi i pazienti anziani e nei pazienti che assumono diuretici.
Nell'esperienza post-marketing ci sono state segnalazioni molto rare di SIADH in pazienti anziani trattati con EFEXOR.
Anche se gli eventi segnalati si sono verificati durante la terapia con EFEXOR, la correlazione con il farmaco � sconosciuta.
Rari casi di iponatriemia, generalmente in pazienti anziani, sono stati riportati con EFEXOR, sono tornati alla normalit� dopo sospensione del farmaco (vedere al paragrafo �Effetti indesiderati�).
La terapia con EFEXOR nei pazienti anziani in trattamento con diuretici o con deplezione di liquidi di altra origine deve essere effettuata con cautela. Convulsioni Si possono presentare convulsioni durante la terapia con venlafaxina.
Lo 0,26% dei pazienti osservati nel corso degli studi clinici con EFEXOR ha presentato convulsioni (o eventi rassomiglianti a convulsioni).
EFEXOR, come tutti i farmaci antidepressivi, deve essere somministrato con cautela nei pazienti con storia di disturbi epilettici.
Qualora si verificassero convulsioni, EFEXOR deve essere sospeso. Rash cutaneo Durante gli studi clinici effettuati con EFEXOR, si � verificato rash cutaneo nel 4% dei pazienti e orticaria nello 0,7%.
Comunque, meno dell�1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di queste reazioni.
Normalmente si � verificato rash di tipo maculopapulare.
In un caso il rash � stato associato ad aumento significativo delle transaminasi o a risultati sistemici che hanno suggerito vasculite.
I casi di rash e orticaria sono stati giudicati severi nello 0,6% dei pazienti trattati con EFEXOR.
I pazienti devono essere avvertiti di informare il proprio medico nel caso si verificassero rash, orticaria, o altro fenomeno di tipo allergico. Sanguinamento cute/mucose Il rischio di sanguinamento della cute e delle mucose pu� aumentare in pazienti che assumono venlafaxina.
Come con tutti gli altri inibitori del re-uptake della serotonina, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al sanguinamento di queste zone. Suicidio Il rischio di suicidio deve essere tenuto presente in tutti i pazienti affetti da depressione.
Allo scopo di ridurre la possibilit� di sovradosaggio, dovrebbe essere prescritto il minor numero di compresse possibile di EFEXOR in grado di ottenere il benessere del paziente. Uso in pazienti con patologie concomitanti L'esperienza clinica con EFEXOR in pazienti con malattie sistemiche concomitanti � limitata.
E' necessario usare cautela, quando EFEXOR � somministrato a pazienti con malattie o condizioni che potrebbero influenzare le risposte emodinamiche o metaboliche. EFEXOR non � stato studiato o usato in modo significativo in pazienti con storia di recente infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.
Perci� deve essere usato con cautela in questi pazienti.
I pazienti con queste diagnosi sono stati sistematicamente esclusi da qualsiasi studio clinico con il prodotto.
Non � stata rilevata alcuna seria aritmia cardiaca nei pazienti trattati con EFEXOR e gli intervalli medi PR, QRS o QTc non sono risultati prolungati in misura significativa.
La frequenza cardiaca media � risultata aumentata di circa 3 battiti al minuto durante il trattamento.
Risultati clinicamente significativi nell'esame dell'elettrocardiogramma sono stati osservati nel 2,7% dei pazienti trattati con EFEXOR, in confronto all'1,1% dei pazienti trattati con placebo, senza che si riscontrasse alcuna anormalit� con una frequenza uguale o superiore allo 0,2% in ciascun gruppo. Aumento della frequenza cardiaca. Si pu� verificare un aumento della frequenza cardiaca, in particolare con i pi� alti dosaggi.
Si deve prestare attenzione ai pazienti con condizioni preesistenti che possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca. EFEXOR deve essere assunto con particolare prudenza nei pazienti affetti da aritmie cardiache, ipertensione arteriosa, ipertrofia prostatica e altre condizioni stenosanti dell'apparato genitourinario e gastroenterico.
Farmacodipendenza e abuso. Gli studi clinici non hanno evidenziato comportamenti di farmaco dipendenza, sviluppo di tolleranza o aumenti di dosaggio nel tempo.
Studi in vitro hanno rivelato che la venlafaxina non ha praticamente affinit� per i recettori degli oppiacei, delle benzodiazepine, della fenciclidina (PCP), o dell�acido N-metil-D-aspartico (NMDA).
Nei roditori, la venlafaxina non ha mostrato alcuna attivit� stimolante significativa del SNC. In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all'abuso sia come stimolante che come deprimente. Comunque non � possibile stabilire se un farmaco che agisce sul SNC possa essere usato erroneamente, in modo improprio e/o con abuso.
Pertanto, i medici devono attentamente indagare nell�anamnesi dei pazienti circa l�esistenza di una storia di abuso di farmaci e tenere questi pazienti sotto stretto controllo osservandoli per qualsiasi manifestazione di abuso o dipendenza con EFEXOR (quali ad es.
sviluppo di assuefazione, aumento di dosaggio o comportamenti di farmacodipendenza). Sospensione del trattamento E� ben noto che con gli antidepressivi si possono presentare sintomi da sospensione dopo interruzione brusca del trattamento, pertanto si raccomanda che il dosaggio di EFEXOR venga gradualmente ridotto ed il paziente tenuto sotto controllo (vedere al paragrafo �Posologia e modo di somministrazione� ed �Effetti indesiderati�). I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina vanno somministrati con cautela in pazienti che ricevano in concomitanza anticoagulanti, farmaci che influenzano l�aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) o altri farmaci che possono accrescere il rischio di sanguinamento. Inoltre tali farmaci vanno somministrati con cautela nei pazienti con precedenti di disordini della coagulazione. Gli effetti indesiderati possono essere pi� frequenti durante l�uso contemporaneo di inibitori della ricaptazione della serotonina (SRIs), nefazodone, trazodone, triptani e preparazioni a base di Hypericum perforatum.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Farmaci inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO) L�uso concomitante di EFEXOR e farmaci inibitori della monoaminoossidasi � controindicato (vedere al paragrafo "Controindicazioni" e� Avvertenze Speciali e Precauzioni per l�uso�) Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con I-MAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO.
Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, vampate, vertigini, ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte . Come per tutti i farmaci esiste il potenziale di interazione attraverso diversi meccanismi.
Non sono stati condotti studi clinici per valutare il beneficio dell'uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci antidepressivi.
Il rischio derivante dall'uso concomitante della venlafaxina con altri farmaci che agiscono sul SNC non � stato valutato sistematicamente, eccetto che per i farmaci descritti di seguito.
Conseguentemente, si raccomanda di usare cautela se � richiesta la somministrazione concomitante della venlafaxina e tali farmaci. Diazepam Il Diazepam non sembra modificare la farmacocinetica n� della venlafaxina n� della o- demetilvenlafaxina.
La venlafaxina non ha modificato la farmacocinetica e la farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, desmetildiazepam. Inoltre, la somministrazione della venlafaxina non ha influenzato gli effetti psicomotori e psicometrici indotti dal diazepam. Litio La farmacocinetica alla stato stazionario della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina non vengono modificate dalla somministrazione contemporanea del litio.
La venlafaxina inoltre non modifica la farmacocinetica del litio. Etanolo E� stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta il deterioramento delle capacit� mentali e motorie causato dall�etanolo.
Comunque, come con tutti gli altri farmaci attivi sul SNC, i pazienti devono essere avvisati di evitare il consumo di alcool durante l'assunzione di venlafaxina. Cimetidina Allo stato stazionario, � stato dimostrato che la cimetidina inibisce il metabolismo di primo passaggio della venlafaxina; comunque, la cimetidina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica del o-demetilvenlafaxina.
Nella maggior parte dei pazienti l�attivit� farmacologica complessiva della venlafaxina pi� o-demetilvenlafaxina dovrebbe aumentare soltanto leggermente.
Negli anziani, nei pazienti con disfunzione epatica, e nei pazienti con ipertensione preesistente, questa interazione potrebbe essere pi� pronunciata.
Per tali pazienti si raccomandano controlli clinici. Imipramina La venlafaxina non modifica la farmacocinetica dell�imipramina e della 2.OH-imipramina. Comunque, la AUC, la Cmax e la Cmin della desipramina aumentano di circa il 35% in presenza della venlafaxina.
C�� stato un incremento della AUC della 2.OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte.
L�imipramina non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e dell�o-demetilvenlafaxina.
Ci� deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con venlafaxina ed imipramina Aloperidolo Uno studio di farmacocinetica con l�aloperidolo ha mostrato per l�aloperidolo: una diminuzione del 42% nella clearance orale totale, un incremento del 70% dell�AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessun cambiamento dell�emivita.
Ci� dovrebbe essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Indinavir Uno studio di farmacocinetica con l�indinavir ha mostrato una diminuzione del 28% della AUC e del 36% della C max dell�indinavir.
L�indinavir non modifica la farmacocinetica della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina.
Il significato clinico di questa interazione non � noto. Warfarin A seguito della somministrazione di venlafaxina in pazienti che assumono warfarin, pu� verificarsi un potenziamento degli effetti anticoagulanti.
Risperidone La venlafaxina ha aumentato l�AUC del Risperidone del 32% ma non ha modificato significativamente il profilo farmacocinetico della porzione totale attiva (Risperidone pi� 9.
idrossirisperidone).
Il significato clinico di questa interazione non � noto. Farmaci con un alto grado di legame alle proteine plasmatiche La venlafaxina non ha un elevato grado di legame con le proteine plasmatiche (27% legata, 30% ODV legata); perci� la somministrazione della venlafaxina a pazienti che assumono un altro farmaco altamente legato alle proteine non dovrebbe presumibilmente aumentare la concentrazione libera dell�altro farmaco. Farmaci che inibiscono gli isoenzimi del citocromo P450 Inibitori del CYP2D6 Studi condotti in vitro ed in vivo hanno indicato che la venlafaxina � metabolizzata nel suo metabolita attivo, l�o-demetilvenlafaxina, dal CYP2D6, l�isoenzima responsabile del polimorfismo genetico osservato nel metabolismo di molti farmaci antidepressivi.
Pertanto, esiste la possibilit� di un�interazione farmacologica tra EFEXOR e farmaci che inibiscono il metabolismo mediato dal CYP2D6.
Le interazioni da farmaci che riducono il metabolismo della venlafaxina a ODV (vedere quanto detto sopra per l'imipramina) potenzialmente aumentano le concentrazioni plasmatiche della venlafaxina e diminuiscono quelle del metabolita attivo. Tuttavia la concentrazione totale dei componenti attivi (venlafaxina e ODV) non � stata influenzata dalla somministrazione di imipramina. Inoltre, in uno studio clinico su pazienti con metabolizzazione mediata da CYP2D6, scarsa e elevata, la somma totale dei due componenti attivi (venlafaxina e ODV) era simile nei due gruppi.
Pertanto non � previsto alcun aggiustamento della dose quando la venlafaxina � co-somministrata con un inibitore della CYP2 D6.
Inibitori del CYP3A4 Studi in vitro hanno messo in evidenza che la venlafaxina viene probabilmente metabolizzata dal CYP3A4 in un metabolita minore, meno attivo, la N-desmetil-venlafaxina. Poich� la via metabolica del CYP3A4 � meno importante di quella del CYP2D6 nel metabolismo della venlafaxina, l�interazione tra farmaci che inibiscono i processi metabolici mediati dal CYP3A4 e la venlafaxina � potenzialmente poco rilevante sotto il profilo clinico. L�uso concomitante di venlafaxina con trattamenti farmacologici con potenti inibitori sia del CYP2D6 che del CYP3A4, i principali enzimi coinvolti nel metabolismo della venlafaxina, non � stato oggetto di studio.
Per cui particolare cautela � da osservare nel caso di terapie che prevedano oltre a venlafaxina anche l�impiego di farmaci in grado di produrre una forte inibizione simultanea di questi sistemi enzimatici. Farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 Studi indicano che la venlafaxina � un inibitore del CYP2D6 relativamente debole.
La venlafaxina, in vitro, non inibisce il CYP3A4, il CYP1A2 ed il CYP2C9.
Ci� � stato confermato da studi in vivo con i seguenti farmaci: alprazolam (CYP3A4), caffeina (CYP1A2), carbamazepina (CYP3A4) e diazepam (CYP3A4 e CYP2C19). Farmaci antiipertensivi ed ipoglicemizzanti E� stata condotta una valutazione retrospettiva degli effetti verificatisi durante gli studi clinici in pazienti trattati con EFEXOR in concomitanza ad agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti.
Non � emersa alcuna incompatibilit� tra la venlafaxina e gli agenti anti-ipertensivi o ipoglicemizzanti. Esperienza post-marketing Dopo l�aggiunta della venlafaxina, sono stati segnalati casi di aumentati livelli di clozapina coincidenti con il verificarsi di effetti collaterali comprendenti convulsioni.
Sono stati inoltre segnalati casi di aumento del tempo di protrombina, tempo parziale di tromboplastina o dell�INR (Rapporto Internazionale Unificato) quando venlafaxina � stata somministrata a pazienti in trattamento con il warfarin. Terapia elettroconvulsivante I possibili benefici derivanti dalla terapia elettroconvulsivante in pazienti sotto trattamento con venlafaxina non sono stati oggetto di studio. I farmaci appartenenti alla classe degli antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina possono accrescere il rischio di sanguinamento quando sono somministrati in concomitanza con anticoagulanti o con farmaci che influenzano l�aggregazione piastrinica (FANS, acido acetilsalicilico, ticlopidina, ecc.) (vedi anche sezione 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza Non � stata valutata la sicurezza della somministrazione di venlafaxina durante la gravidanza nella specie umana.
La venlafaxina deve essere somministrata alle donne in stato di gravidanza soltanto se i benefici potenziali sono superiori a qualsiasi possibile rischio. La paziente deve essere informata che � necessario consultare il proprio medico nel caso essa sospetti di essere incinta o abbia intenzione di intraprendere una gravidanza durante il trattamento con EFEXOR. In uno studio sulla teratogenesi sui ratti, la venlafaxina � stata data per via orale a dosaggi fino a 80 mg/kg/die (circa 11 volte la dose umana massima consigliata) dal 6� al 15� giorno di gestazione.
Tossicit� fetale caratterizzata da ritardo della crescita � stata osservata al 20� giorno di gestazione con il dosaggio di 80 mg/Kg/die; ci� pu� essere correlato alla tossicit� materna a questi livelli di dosaggio, caratterizzata da una riduzione dell�assunzione di cibo e del peso corporeo.
Non sono stati rilevati effetti sulla sopravvivenza fetale e sullo sviluppo morfologico alle diverse dosi di farmaco somministrate. Dopo la somministrazione della venlafaxina in ratti dal 15� giorno di gravidanza al 20� giorno dopo il parto � stata notata una diminuzione dose-correlata della sopravvivenza e del peso corporeo della prole in fase di pre-svezzamento nei gruppi trattati con la venlafaxina a dosaggi di 30 mg/kg e 80 mg/kg (approssimativamente 4 e 11 volte, rispettivamente la dose umana massima raccomandata).
Questa osservazione � stata messa in relazione alle ridotte cure materne, farmaco-correlate.
La dose senza effetto per la mortalit� della prole � stata circa 1,4 volte la dose massima umana consigliata espressa in mg/kg. In uno altro studio sulla teratogenesi la venlafaxina � stata somministrata nei conigli a dosaggi fino a 90 mg/Kg/die (circa 12 volte la dose umana massima consigliata) dal 6� al 18� giorno di gravidanza.
La tossicit� fetale evidenziata dal riassorbimento e perdita del feto � risultata leggermente aumentata al dosaggio di 90 mg/kg/die; questi effetti potrebbero essere correlati con la tossicit� materna. Non sono stati osservati effetti teratogeni associati a venlafaxina. Sulla base del numero limitato di gravidanze verificatesi durante gli studi di pre e post-marketing EFEXOR non sembra prevenire il concepimento.
Sono stati riportati 14 casi di gravidanza (1,1%) verificatesi in donne che hanno assunto EFEXOR negli studi clinici di fase II e III.
Non si sono verificati casi di gravidanza in donne al di sopra di 40 anni di et�.
Non ci sono studi con EFEXOR adeguati e ben controllati su donne gravide. Uso durante l'allattamento La venlafaxina e la o-demetilvenlafaxina vengono escrete nel latte umano; perci� si deve scegliere se interrompere l'allattamento al seno o la somministrazione della venlafaxina

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nei volontari sani, la venlafaxina non modifica le caratteristiche psicomotorie, le capacit� cognitive o le prestazioni complesse.
Comunque, qualsiasi farmaco psicoattivo pu� alterare la capacit� di giudizio, di pensiero, o di reazione e pertanto i pazienti devono essere informati che occorre usare cautela nella guida o nell'uso di macchinari pericolosi (comprese le automobili).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza di EFEXOR � stato valutato su un totale di 2.897 pazienti trattati negli studi clinici di fase II e III sulla depressione. SOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO Il 19% dei pazienti affetti da depressione maggiore trattati negli studi clinici con EFEXOR, rispetto al 6% dei pazienti trattati con placebo, hanno interrotto il trattamento principalmente a causa di effetti indesiderati.
Gli effetti osservati pi� comunemente (verificatesi con un�incidenza approssimativamente 2 o pi� volte maggiore rispetto al gruppo placebo) comprendono disturbi a carico del sistema nervoso centrale: senso di capogiro (3%), insonnia (3%), sonnolenza (3%), ansia (2%), secchezza delle fauci (2%), nervosismo (2%); disturbi gastrointestinali di cui principalmente nausea (6%); disturbi cutanei di cui principalmente sudorazione (2%); disturbi dell�apparato urogenitale comprendenti anomalie dell'eiaculazione/orgasmo (3% dei pazienti di sesso maschile); disturbi generali quali principalmente cefalea (3%) e astenia (2%). INCIDENZA NEGLI STUDI CONTROLLATI Gli effetti indesiderati riportati sono stati classificati utilizzando una terminologia standard basata sul dizionario COSTART.
Le frequenze riportate rappresentano la percentuale di individui che hanno avuto un effetto indesiderato del tipo citato almeno una volta durante il trattamento con EFEXOR. Effetti indesiderati verificatesi con un�incidenza ≥5% Gli effetti indesiderati pi� comunemente osservati (incidenza ≥5% e almeno il doppio di quella del gruppo placebo) nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici placebo-controllati sulla depressione, della durata di 4.8 settimane, includono: disturbi a carico del sistema nervoso comprendenti ansia, senso di capogiro, secchezza delle fauci, nervosismo, sonnolenza, tremore; disturbi gastrointestinali comprendenti anoressia, stipsi, nausea, vomito; disturbi cutanei di cui principalmente sudorazione; disturbi dell�apparato urogenitale comprendenti anomalie dell�eiaculazione/orgasmo e impotenza dei pazienti di sesso maschile; inoltre astenia e anomalie dell�accomodazione. Un confronto tra le incidenze degli effetti indesiderati osservati in due studi palcebo-controllati, a breve termine, con EFEXOR somministrato a tre livelli fissi di dosaggio, ha permesso di stabilire che alcuni degli effetti indesiderati pi� comunemente osservati erano dose-correlati.
Gli effetti indesiderati generalmente diminuiscono di intensit� e frequenza con il progredire del trattamento. Frequenza di tutti gli altri effetti indesiderati emersi negli studi clinici L�elenco seguente riassume tutti gli effetti emersi durante il trattamento in un totale di 2.897 pazienti che hanno ricevuto dosi multiple di EFEXOR negli studi di fase II e III.
Gli sperimentatori hanno registrato gli effetti indesiderati associati al trattamento utilizzando una terminologia descrittiva di loro scelta.
Pertanto, non � possibile fornire una stima significativa della proporzione degli effetti indesiderati individuali senza prima raggruppare eventi similari in un numero pi� limitato di categorie standardizzate di effetti indesiderati. Nell�elenco seguente � stata utilizzata una terminologia standard (COSTART) per classificare gli effetti indesiderati riportati.
Le frequenze riportate rappresentano la percentuale di individui che hanno avuto un effetto indesiderato del tipo citato almeno una volta durante il trattamento con EFEXOR.
Sono stati inclusi tutti gli eventi verificatisi durante il trattamento con EFEXOR tranne quelli per i quali la correlazione con il farmaco � risultata remota.
Laddove il termine COSTART per un evento � risultato talmente generico da non fornire alcuna informazione, esso � stato sostituito da un termine pi� appropriato.
E� importante sottolineare che, bench� gli eventi riportati si siano verificati durante il trattamento con EFEXOR, non necessariamente essi sono stati causati dal trattamento. Gli eventi sono elencati per organi ed apparati e sono suddivisi in ordine di frequenza decrescente secondo le seguenti definizioni: - effetti collaterali frequenti = effetti che si verificano in una o pi� occasioni in almeno l�1% dei pazienti; - effetti collaterali non frequenti = effetti che si verificano con una frequenza dello 0,1.1%; - effetti collaterali rari = effetti che si verificano con frequenza inferiore allo 0,1%. Gli effetti che si sono verificati con un�incidenza pari o superiore al 3% sono contrassegnati con un asterisco. Incidenza ≥1% EFFETTI GENERALI: dolore addominale*, lesione accidentale*, astenia*/affaticamento, dolore dorsale*, dolore al torace, brividi*, febbre, sindrome influenzale*, cefalea*, infezione*, dolore cervicale, dolore*, trauma. APPARATO CARDIOVASCOLARE: ipertensione*, emicrania, palpitazione, ipotensione ortostatica, tachicardia, vasodilatazione* (principalmente vampate /rossore). APPARATO DIGESTIVO: anoressia*, aumento dell�appetito*, stipsi*, diarrea*, dispepsia*, eruttazione, flatulenza*, nausea*, disturbi dentali (principalmente bruxismo), vomito*, diminuzione dell�appetito. SISTEMA LINFATICO ED EMATICO: ecchimosi. SISTEMA METABOLICO E NUTRITIVO: aumento di peso, perdita di peso, aumento del colesterolo plasmatico (particolarmente a seguito di somministrazione prolungata e generalmente con i dosaggi pi� elevati). SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO: artralgia, mialgia. SISTEMA NERVOSO: disturbi onirici*, agitazione*, amnesia, ansia*, confusione, depersonalizzazione, depressione*, senso di capogiro*, secchezza delle fauci*, labilit� emotiva, ipertonia*, iperestestia, insonnia*, diminuzione della libido, nervosismo*, parestesie*, disturbi del sonno, sonnolenza*, pensieri anomali, tremore*, trisma, mioclonia, ritenzione urinaria, vertigini, stato di sedazione. SISTEMA RESPIRATORIO: bronchite, aumento della tosse*, dispnea, faringite*, rinite*, sinusite*, sbadiglio. CUTE E ANNESSI: prurito, rash*, sudorazione*. SENSI SPECIALI: disturbi dell�accomodazione*, otalgia, midriasi, gusto alterato, tinnito, disturbi del visus. APPARATO UROGENITALE: anomalie dell�eiaculazione*/orgasmo (maschi), dismenorrea*, ematuria, impotenza (nell�uomo)*, disordini mestruali, anomalie dell�orgasmo della donna, minzione frequente*, infezione del tratto urinario*, disturbi della minzione (prevalentemente esitazione), anorgasmia, disfunzione erettile. Incidenza compresa tra l�1% e lo 0,1% EFFETTI GENERALI: ingrossamento addominale, reazioni allergiche, odore del corpo, cisti, edema facciale, edema generalizzato, ernia, lesione intenzionale, malessere, moniliasi, rigidit� cervicale, neoplasia, sovradosaggio, dolore pelvico, reazione di fotosensibilizzazione, tentato suicidio. APPARATO CARDIOVASCOLARE: angina pectoris, aritmia, bradicardia, blocco di branca, anomalie dell�elettrocardiogramma, blocco atrio-ventricolare di 1� grado, ipotensione, disturbo vascolare periferico (soprattutto piedi freddi e/o mani fredde), flebite, sincope, extrasistoli ventricolari, tachicardia. APPARATO DIGESTIVO: colite, disfagia,esofagite, gastrite, gastroenterite, disturbi gastrointestinali (principalmente infezioni virali), gengivite, glossite, emorroidi, melena, ulcera della bocca, ascesso peridontale, emorragia rettale, stomatite, ulcera dello stomaco, feci anormali, edema della lingua. SISTEMA LINFATICO ED EMATICO: anemia, anemia ipocromica, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, linfocitosi,trombocitemia, trombocitopenia, anomalie dei leucociti. SISTEMA METABOLICO E NUTRITIVO: aumento della fosfatasi alcalina, aumento della azotemia/creatinina, diabete mellito, glicosuria, iperglicemia, iperpotassiemia, iperlipemia, iperuricemia, ipoglicemia, ipopotassiemia, ipoproteinemia, aumento dell�aspartato aminotransferasi (AST), sete. SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO: artrite, artrosi, disturbi ossei (specialmente speroni ossei), dolore osseo, borsite, disturbi delle articolazioni, miastenia, tenosinovite. SISTEMA NERVOSO: acatisia, apatia, atassia, stimolazione del sistema nervoso centrale, convulsioni, delusioni, distonia, euforia, sindrome extrapiramidale, allucinazioni, ostilit�, iperestesia, ipercinesia, ipotonia, incoordinazione, aumento della libido, reazioni maniacali, mioclonia, nevralgia, neuropatia, neurosi, reazioni paranoiche, psicosi, depressione psicotica, disturbi del linguaggio, stupor, torcicollo. SISTEMA RESPIRATORIO: asma, epistassi, iperventilazione, laringismo, laringite, disturbi polmonari (soprattutto congestione del torace), polmonite, alterazione della voce. CUTE E ANNESSI: acne, alopecia, dermatite da contatto, pelle secca, eczema, dermatite fungina, disturbi dei capelli, herpes simplex, herpes zoster, rash maculopapulare, disturbi delle unghie, disturbi della cute, ipertrofia della cute, orticaria. SENSI SPECIALI: anomalie della visione, cataratta, congiuntivite, lesione corneale, diplopia, secchezza oftalmica, disturbi auricolari, esoftalmo, disturbi oftalmici, emorragia oftalmica, dolore oftalmico, glaucoma disturbi della lacrimazione, otite esterna, otite media, alterazione del senso dell�olfatto, fotofobia, disturbi di rifrazione, perdita del gusto, difetto del campo visivo, disturbi del corpo vitreo. SISTEMA UROGENITALE: albuminuria, amenorrea, dolore vescicale, neoplasia mammaria, dolore mammario, cistite, disuria, secrezione lattea, calcolo renale, dolore renale, leucorrea, menorragia, metrorragia, nicturia, anomalie dell�orgasmo della donna, poliuria, disturbi prostatici, pielonefrite, piuria, gravidanza non intenzionale, incontinenza urinaria, disturbi del tratto urinario, urgenza alla minzione, anomalia dell�urina, ingrossamento dei fibromi uterini, emorragia vaginale, moniliasi vaginale, vaginite, ritenzione urinaria. Incidenza < 0,1% EFFETTI GENERALI: ascesso, appendicite, carcinoma, cellulite, alitosi, effetto di Hangover, ulcera, sindrome di astinenza. APPARATO CARDIOVASCOLARE: artrite, ischemia cerebrale, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, emorragia (principalmente ematomi cutanei), disturbi della valvola mitrale, infarto miocardico, pericardite, extrasistole sopraventricolare, vene varicose. APPARATO DIGESTIVO: cheilite, colecistite, colelitiasi, ulcera duodenale, ulcera esofagea, emorragia gastrointestinale, emorragia della gengiva, ematemesi, epatite, ileite, aumento della salivazione, ostruzioni intestinale, ittero, danno epatico, moniliasi orale, sindrome peptica ulcerosa, proctite, discolorazione della lingua. SISTEMA ENDOCRINO: edema della tiroide, ipertiroidismo, ipotiroidismo, tiroidite. SISTEMA EMATICO E LINFATICO: basofilia, cianosi, eosinofilia, eritrociti anormali, anemia microcitica, SISTEMA METABOLICO E NUTRIZIONALE: intolleranza all�alcol, bilirubinemia, cachessia, disidratazione, gotta, emocromatosi, ipercalcinuria, iperfosfatemia, iponatriemia, ipofosfatemia, anemia sideropenica, aumento dell�alaninaminotrasferasi (ALT), uremia. SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO: crampi alle gambe, osteoporosi, osteosclerosi, artrite reumatoide. SISTEMA NERVOSO: disturbi della deambulazione, acinesia, afasia, bradicinesia, sindrome buccoglossale, accidente cerebrovascolare, coma, demenza, sindrome di GuIlain-Barr�, ipocinesia, neurite, nistagmo, riflessi aumentati. SISTEMA RESPIRATORIO: atelettasia, emottisi, singhiozzo, ipoventilazione, ipossia, pleurite, embolia polmonare, disturbi respiratori, apnea nel sonno, aumento dell�espettorato. CUTE E ANNESSI: dermatite esfoliativa, foruncolosi, alterazione del colore dei capelli, irsutismo, leucoderma, dermatite lichenoide, psoriasi, rash pustolare, seborrea, atrofia cutanea, neoplasia cutanea benigna, carcinoma cutaneo, nodulo cutaneo, rash vescicolobollare. SENSI SPECIALI: blefarite, cromatopsia, edema congiuntivale, opacit� corneale, ulcera corneale, sordit� iperacusia, cheratite, labirintite, miosi, papiIledema, disturbi della pupilla, disturbi della retina, pigmentazione della retina, disturbi vascolari della retina, sclerite, uveite, disturbi vestibolari. SISTEMA UROGENITALE: aborto, anuria, neoplasia della vescica, congestione mammaria, ingrossamento mammario, cristalluria da calcio, disturbi della cervice, gravidanza ectopica, fibrociste mammaria, glicosuria, ipomenorrea, anomalia della funzionalit� renale, mastite, menopausa, disturbi dell�ovaio, erezione prolungata, carcinoma prostatico, salpingite, disturbi testicolari, disturbi urogenitali, urolitiasi emorragia uterina, spasmo uterino, vulvovaginite. Esperienza post-marketing Le segnalazioni spontanee di altri effetti collaterali verificatisi in coincidenza con l�uso di EFEXOR che sono state ricevute dopo l�introduzione sul mercato e che potrebbero avere nessun rapporto causale con l�assunzione di EFEXOR comprendono: agranulocitosi, anafilassi, anemia aplastica, catatonia, anomalie congenite, aumento della creatinina fosfochinasi (CPK), tromboflebite venosa profonda, delirio, anomalie dell�elettrocardiogramma (quali fibrillazione atriale, bigeminismo, tachicardia sopraventricolare e ventricolare), ipotensione (incidenza tra l'1% e lo 0,1%), necrosi epidermica/sindrome di Steven-Johnson, sintomi extrapiramidali (comprendenti discinesia tardiva), anomalie dei test di funzionalit� epatica (incidenza compresa tra l'1% e lo 0,1%) comprendenti aumento della gammaglutamil transpeptidasi (GGT), necrosi o insufficienza epatica, steatosi epatica, movimenti involontari, aumento della deidrogenasi lattica (LDH), eventi rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, pancreatite, panico, aumento della prolattina, insufficienza renale, sindrome serotoninergica e sensazioni del tipo shock elettrico (in alcuni casi dopo l�interruzione del trattamento o dopo graduale diminuzione delle dose), sanguinamento delle mucose (incidenza compresa tra l'1% e lo 0,1%) iponatriemia (incidenza compresa tra l'1% e lo 0,1%), sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico SIADH (incidenza compresa tra l'1% e lo 0,1%), sindrome neurolettica maligna NMS (incidenza < 0,1%) aumento del tempo di sanguinamento (incidenza < 0,1%), anafilassi (incidenza < 0,01%) Modifica dei test di laboratorio I parametri emato-chimici sono stati monitorati durante gli studi clinici con EFEXOR. Una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo trattato con placebo � stata osservata solo per il colesterolo totale. La variazione media finale del colesterolo totale nei 2897 pazienti trattati con EFEXOR era costituita da un aumento dei valori di base di 3,21 mg/dl, variazione questa di significato clinico sconosciuto. E� ben noto che con gli antidepressivi si verifichino effetti da sospensione del trattamento e perci� si raccomanda che il dosaggio della venlafaxina venga diminuito gradualmente ed il paziente monitorato (vedere paragrafo �Posologia e modo di somministrazione�). I seguenti sintomi sono stati riportati in associazione con una interruzione brusca, o con una riduzione della dose, o con l�interruzione graduale del trattamento: ipomania, ansia, agitazione, nervosismo, confusione, insonnia o altri disturbi del sonno, affaticamento, sonnolenza, parestesie, capogiri, vertigini, emicrania, sudorazione, secchezza delle fauci, anoressia, diarrea, nausea e vomito.
La maggior parte delle reazioni da interruzione sono lievi e si risolvono senza trattamento. Raramente in seguito alla somministrazione di antidepressivi inibitori della ricaptazione della serotonina si possono verificare manifestazioni emorragiche quali ecchimosi, emorragie ginecologiche, manifestazioni emorragiche a carico del tratto gastrointestinale, delle mucose o anche di altri distretti dell�organismo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esperienza clinica e post-marketing Tra i pazienti inclusi negli studi eseguiti in fase di pre-marketing, si sono avuti 14 casi di sovradosaggio acuto da EFEXOR, da solo o in associazione ad altri farmaci e/o alcool.
Nella maggior parte dei casi la dose ingerita era pari a poche volte la dose terapeutica usuale.
I tre pazienti che assunsero le dosi pi� alte, ingerirono circa 6,75 g, 2,75 g e 2,5 g di venlafaxina rispettivamente. I livelli plasmatici prodotti dalle dosi pi� basse, furono rispettivamente 6,24 e 2,36 mg/ml; le concentrazioni plasmatiche al picco dell�ODV furono rispettivamente 3,37 e 1,30 mg/ml.
Nel paziente che assunse 2,75 g di EFEXOR, si verificarono due episodi convulsivi generalizzati e un prolungamento dell�intervallo QT a 500 msec., contro un valore basale di 405 msec.
Il paziente entr� in coma e fu necessario sottoporlo a rianimazione. Tutti i 14 pazienti si sono ristabiliti senza sequele.
La maggior parte dei pazienti non ha accusato alcun sintomo.
Nei rimanenti pazienti i segni pi� comunemente osservati furono sonnolenza e tachicardia sinusale di grado lieve. Nell�esperienza di post-marketing il sovradosaggio di venlafaxina si � verificato prevalentemente in associazione ad alcool e/o altri farmaci.
Sono state riportate variazioni dell�ECG (quali, prolungamento dell�intervallo di QT, blocco di branca, prolungamento del QRS), tachicardia sinusale e ventricolare, bradicardia, ipotensione, vertigini, alterazioni dello stato di coscienza (dalla semplice sonnolenza sino allo stato di coma), convulsioni e morte. Trattamento in caso di sovradosaggio Nel trattamento da sovradosaggio � necessario prendere in considerazione anche gli eventuali altri farmaci assunti dal paziente.
Il personale sanitario dovrebbe mettersi in contatto con un centro anti- veleni per avere informazioni di carattere generale sul trattamento dei sovradosaggi. Sono raccomandate misure di supporto generali e sintomatiche; devono essere monitorati la frequenza cardiaca e i segni vitali. Quando c�� rischio di aspirazione, si raccomanda di non indurre il vomito. La lavanda gastrica pu� essere indicata se effettuata subito dopo l�ingestione o nei pazienti sintomatici.
Anche la somministrazione di carbone attivo pu� limitare l�assorbimento del farmaco. Assicurare un�adeguata respirazione, ossigenazione e ventilazione. La venlafaxina e l'ODV non sono considerate dializzabili in quanto la clearance di entrambe le sostanze per tale via � bassa; pertanto la diuresi forzata, la dialisi, l�emoperfusione e la exsanguinotrasfusione sono di dubbio beneficio in caso di sovradosaggio. Non si conoscono antidoti specifici per la venlafaxina.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il meccanismo di azione antidepressiva della venlafaxina nell'uomo si ritiene correlato alla sua capacit� di potenziare l'attivit� neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale.
Studi preclinici hanno mostrato che la venlafaxina ed il suo metabolita maggiore, l'o-demetilvenlafaxina (ODV), sono potenti inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina e inibitori deboli del reuptake della dopamina.
La venlafaxina e l�ODV sono molto simili per quanto riguarda l�attivit� globale sulla ricaptazione dei neurotrasmettitori e sul legame recettoriale.
Studi su animali mostrano che gli antidepressivi triciclici possono ridurre la capacit� di risposta dei recettori b- adrenergici dopo somministrazione cronica.
Al contrario, la venlafaxina e l'ODV riducono la sensibilit� b- adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose unica) che cronica.
Questi ultimi risultati possono suggerire un rapido inizio dell'attivit� della venlafaxina. La venlafaxina e l�ODV non hanno virtualmente alcuna affinit�, in vitro, per i recettori muscarinici, istaminergici o b1.adrenergici del cervello di ratti.
L'attivit� farmacologica su questi recettori pu� essere correlata a diversi effetti sedativi, cardiovascolari ed anticolinergici visti con altri farmaci psicotropi. La venlafaxina non possiede attivit� inibitoria sulle monoaminossidasi (MAO). Studiin vitro hanno evidenziato che la venlafaxina non ha virtualmente affinit� per i recettori oppiacei, benzodiazepinici, della fenciclidina (PCP) o dell'acido N-metil-D-aspartico (NMDA). Inoltre, la venlafaxina non induce rilascio di norepinefrina da estratti di cervello.
Nei roditori non ha una significativa attivit� stimolante sul sistema nervoso centrale.
In studi farmaco discriminativi condotti su primati, la venlafaxina non ha evidenziato alcuna significativa predisposizione all'abuso n� come stimolante n� come deprimente. Su modelli di roditori, la venlafaxina ha esercitato attivit� antidepressiva, ansiolitica e di potenziamento delle capacit� cognitive.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Studi a dose singola La venlafaxina � rapidamente assorbita e subisce un metabolismo di primo passaggio molto elevato. Sulla base di indagini sul bilancio di massa, almeno il 92% di una dose singola orale di venlafaxina viene assorbito.
A causa del metabolismo presistemico, la biodisponibilit� assoluta � del 40%-45%. In studi eseguiti con dosi singole variabili tra 25 e 150 mg di venlafaxina, le concentrazioni plasmatiche medie al picco (Cmax) erano comprese tra 37 e 163 ng/ml, con valori di tmax compresi tra 2,1 e 2,4 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina aumentano in modo pressoch� lineare all�aumentare della dose.
Negli stessi studi i valori medi di Cmax e tmax relativi all�ODV erano compresi rispettivamente tra 61 e 325 ng/ml e tra 4,0 e 4,6 ore. Dopo la somministrazione di EFEXOR compresse, i picchi plasmatici della concentrazione di venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina si raggiungono rispettivamente dopo 2 e 3 ore Metabolismo La venlafaxina viene ampiamente metabolizzata nel fegato.
L�ODV � il maggiore metabolita attivo della venlafaxina; altri metaboliti ad attivit� debole o insignificante comprendono la N- desmetilvenlafaxina (NDV), la N,O-didesmetilvenlafaxina ed altri metaboliti minori.
Studi in vitro ed in vivo indicano che la venlafaxina viene trasformata nel proprio metabolita attivo, la ODV, dall�isoenzima CYP2D6 del citocromo P450.
Sebbene l�attivit� relativa del CYP2D6 pu� differire tra i pazienti, non sono richieste modifiche del regime di dosaggio della venlafaxina La formazione della N-desmetilvenlafaxina � catalizzata dal CYP3A3/4.
L�AUC e l�andamento dei livelli plasmatici della venlafaxina e della o-demetilvenlafaxina a seguito di una dose giornaliera uguale somministrata in due o tre dosi frazionate sono risultati comparabili Eliminazione Sia la venlafaxina che i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via renale.
Circa l�87% di una dose singola di venlafaxina radiomarcata si ritrova nelle urine entro 48 ore dalla somministrazione come venlafaxina immodificata (5%), come ODV non coniugata (29%), come ODV coniugato (26%) o sotto forma di altri metaboliti minori (27%).
Entro 72 ore dalla somministrazione il 92% della dose somministrata si ritrova nelle urine. Studi a dose multipla Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di venlafaxina e dell�ODV si raggiungono entro 3 giorni dall�inizio del trattamento orale a dosi ripetute.
A dosi tra 75 e 450 mg/die, la cinetica della venlafaxina e dell�ODV � di tipo lineare.
A queste dosi giornaliere i valori di Cmax allo steady-state per venlafaxina e l�ODV risultano comprese tra 53 e 393 ng/ml e 148 e 686 ng/ml rispettivamente. I valori medi di emivita di eliminazione apparente (t�) della venlafaxina e dell�ODV sono rispettivamente 5�2 e 11�2 ore.
I valori medi di clearance plasmatica (CI/F) allo steady-state di venlafaxina e dell�OVD sono rispettivamente di 1,3�6 e 0,4�0,2 l/h/kg, mentre i volumi di distribuzione apparente (V/F) allo steady-state sono 7,5�3,7 l/kg e 5,7�1,8 l/kg.
Quando dosi uguali vengono somministrate per due o tre volte al giorno, allo steady-state, i valori dell�area sotto curva (AUC), di Cmax, di Cmin e l�indice di fluttuazione relativi alla venlafaxina e all�ODV sono confrontabili per entrambi i regimi terapeutici. Sia la venlafaxina che l�ODV si legano alle proteine plasmatiche nella misura del 27% e del 30% circa rispettivamente; la percentuale di legame � indipendente dalla concentrazione delle due sostanze sino a concentrazioni di 2,215 e di 500 ng/ml.
Pertanto � da supporre che il legame alle proteine plasmatiche sia della venlafaxina che dell�ODV non contribuisca, in maniera significativa, a eventuali interazioni farmacologiche connesse con lo spiazzamento del farmaco dalle proteine plasmatiche.
Dopo una somministrazione IV, il volume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario � di 4,4 � 1,9 l/Kg. EFFETTI DEL CIBO Il cibo non modifica significativamente n� l�assorbimento della venlafaxina, n� la formazione della o-demetilvenlafaxina. Il digiuno non altera il profilo farmacocinetico della venlafaxina. Gruppi particolari di pazienti Et� e sesso Un�analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 404 pazienti trattati con venlafaxina a rilascio normale in due studi con un regime di somministrazione bi e triquotidiana, hanno evidenziato che i livelli plasmatici minimi dose-normalizzati sia della venlafaxina che della o- demetilvenlafaxina non furono modificati da differenze di et� o sesso (vedere anche il paragrafo �Posologia e Modo di Somministrazione�).
Insufficienza epatica In alcuni pazienti con cirrosi epatica compensata, la farmacocinetica sia della venlafaxina che dell�ODV � risultata significativamente alterata dopo somministrazione orale di una singola dose di venlafaxina.
Le clearance plasmatiche medie di venlafaxina e dell�ODV sono risultate ridotte del 30%-33% circa e le emivite di eliminazione medie sono state prolungate di 2 volte o pi� in pazienti con alterazioni epatiche, rispetto ai soggetti sani.
Sia la formazione che l�eliminazione dell�ODV sono risultate alterate in pazienti con affezioni epatiche, rispetto ai soggetti sani.
In questi pazienti � raccomandato un aggiustamento della dose (vedere anche il paragrafo �Posologia e Modo di Somministrazione�). Insufficienza renale La clearance apparente della venlafaxina � ridotta del 21% in pazienti con moderata compromissione della funzione renale.
Sia la clearance della venlafaxina che dell�ODV risultano ridotte del 56% in pazienti con danno renale all�ultimo stadio.
Le emivite di eliminazione di venlafaxina e dell�ODV aumentano in proporzione al grado di disfunzione renale.
L�emivita di eliminazione aumenta di circa 1,5 volte in pazienti con una moderata compromissione della funzione renale, e di circa 2,5.3 volte in pazienti con un danno renale all�ultimo stadio. In questi pazienti � raccomandato un adeguamento della dose (vedere anche il paragrafo �Posologia e Modo di Somministrazione�).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La DL50 della venlafaxina per via orale � di 405 mg/kg nel topo, 336 mg/kg nel ratto femmina e di 673 mg/kg nel ratto maschio.
Questi valori sono equivalenti a 45.90 volte la dose massima raccomandata per l'uomo. Negli studi di tossicit� preclinica non � emersa alcuna evidenza di attivit� carcinogenica, mutagena o di compromissione della fertilit�.
Cancerogenicit� La venlafaxina � stata somministrata a topi per via orale tramite sonda per 18 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giorno, che corrisponde a 1,7 volte la dose massima umana raccomandata misurata in mg/m2.
La venlafaxina � stata anche somministrata a ratti per via orale tramite sonda per 24 mesi a dosi fino a 120 mg/kg al giorno.
Nei ratti che ricevevano la dose da 120 mg/Kg, la concentrazione plasmatica della venlafaxina riscontrata durante l�autopsia era 1 volta (ratti maschi) e 6 volte (ratti femmine) la concentrazione del plasma dei pazienti riceventi la dose umana massima raccomandata. I livelli plasmatici della o-demetilvenlafaxina erano pi� bassi nei ratti che nei pazienti che ricevevano la dose massima raccomandata.
I tumori non sono aumentati a seguito del trattamento con venlafaxina nei topi o ratti. Mutagenicit� La venlafaxina e la ODV non sono risultate mutagene nel test di Ames di mutazione inversa in Salmonella batterica o nel test di mutazione genica in cellule ovariche di criceto Cinese/cellula di mammifero HGPRT.
Venlafaxina inoltre non � risultata mutagena o clastogenica in un saggio di trasformazione cellulare in vitro effettuato in colture di cellule murine della linea BALB/c-3T3, nel saggio di scambio di cromatidi fratelli effettuato in cellule in coltura di ovaio di criceto cinese o in saggi di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto.
La ODV non � risultata clastogenica in saggi di aberrazione cromosomica in vitro su cellule ovariche di criceto cinese ma elimina la risposta clastogenica nel saggio di aberrazione cromosomica in vivo su midollo osseo di ratto. La somministrazione di venlafaxina o dell�ODV a topi e ratti non ha provocato la formazione di micronuclei negli eritrociti policromatici del midollo osseo di topo, n� ha causato anomalie cromosomiche significative nelle cellule di midollo osseo di ratto.
La venlafaxina e l�ODV non hanno indotto la trasformazione nelle colture di cellule murine BALB/c-3T3.
La performance riproduttiva generale e la fertilit� della generazione genitoriale non sono state influenzate dalla somministrazione di venlafaxina fino a 60 mg/kg (8 volte la dose massima raccomandata nell�uomo), quando somministrata a ratti maschi e femmine prima dell�accoppiamento.
Segni di tossicit� farmacologica, compresa una diminuzione del peso corporeo, sono stati osservati nei genitori ai dosaggi pi� elevati (60 mg/kg).
La diminuzione delle dimensioni del feto e del peso dei neonati da ratti femmine trattate con 60 mg/kg di venlafaxina pu� essere correlata alla tossicit� materna.
Tuttavia, non � stato notato alcun effetto sulla sopravvivenza, sullo sviluppo e sulle capacit� riproduttive della prole.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio, sodio amido glicolato, magnesio stearato, ossido di ferro giallo, ossido di ferro marrone.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura ambiente e in luogo asciutto (15�C-25�C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

ND

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Vedere quanto riportato al paragrafo "Posologia e modo di somministrazione".

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge, Irlanda Rappresentante per l'Italia: WYETH LEDERLE S.p.A.
- Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

28 compresse da 25 mg AIC n.
028831016 28 compresse da 37,5 mg AIC n.
028831028 14 compresse da 50 mg AIC n.
028831030 14 compresse da 75 mg AIC n.
028831042 28 compresse da 50 mg AIC n.
028831079 28 compresse da 75 mg AIC n.
028831081

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Luglio 1994/Luglio 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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