Elazor iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ELAZOR 100 mg/50 ml Soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ELAZOR 100 mg/50 ml soluzione per infusione: Ogni flacone contiene: Principio attivo: Fluconazolo�����������������100 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

1) CRIPTOCOCCOSI: ELAZOR (fluconazolo) � indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans, incluse quelle che si verificano in pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita o le micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica.
Il farmaco pu� quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonch� nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. 2) CANDIDIASI SISTEMICHE: incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da Candida tra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gastrointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unit� di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. 3) CANDIDIASI delle MUCOSE: candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica.
Il farmaco � inoltre indicato nella prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea in pazienti AIDS. 4) CANDIDIASI GENITALE: candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l�incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale (3 o pi� episodi in un anno).
Balanite da Candida. 5) PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSI: E� indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. 6) DERMATOMICOSI: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pytiriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee.
Nel trattamento delle infezioni della pelle e delle membrane mucose, l�uso del prodotto deve essere limitato solo a quei casi di particolare estensione o gravit� che non abbiano risposto alla terapia topica tradizionale. 7) MICOSI ENDEMICHE PROFONDE: coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La  dose  giornaliera  di  ELAZOR  (fluconazolo)  dovrebbe  essere  basata  sulla  natura  e  severit� dell'infezione micotica.
La maggior parte dei casi di candidiasi vaginale risponde alla dose singola.La terapia per le infezioni che richiedono dosi multiple dovrebbe proseguire fino a quando i parametri clinici  ed  i  test  di  laboratorio  non  indicano  che  l'infezione  micotica  attiva  �  risolta.  Un  periodo inadeguato di trattamento pu� portare alla recidiva dell'infezione attiva.I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. ADULTO1)       CRIPTOCOCCOSIPer  le  patologie  gravi  che  possono  mettere       in       pericolo  la  vita  del  paziente,  inclusa  la meningite   criptococcica la dose usuale � di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in1a giornata.
Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die.A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose pu� essere aumentata a 400 mg/die.
Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica � di 6-8 settimane.
Per la prevenzione  delle  recidive  della  meningite  criptococcica  nei  pazienti  affetti  da  AIDS,  il ELAZOR (fluconazolo) pu� essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al d�, dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed � diventato negativo all'esame colturale.2)       CANDIDIASI SISTEMICHEPer  la  candidemia,  la  candidiasi  disseminata  ed  altre  infezioni  invasive  da  candida  la  dose usuale � di 400 mg in 1a  giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die.A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose pu� essere aumentata a 400 mg/die.
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.3)       CANDIDIASI delle MUCOSEPer la candidiasi  orofaringea, inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale � di 50-100   mg   una   volta   al   d�   per   7   -   14   giorni.   Se   necessario,   nei   pazienti   gravemente immunodepressi, il trattamento pu� essere proseguito per periodi pi� lunghi.
Per  la  candidiasi orale atrofica nei portatori di protesi dentale, la  dose normale � di 50 mg una volta al d� per 14 giorni.
In  questi  casi si deve prevedere una contemporanea terapia antisettica del cavo orale e della  protesi.  Per  le  altre  infezioni  da  candida  localizzate,  (ad  eccezione  della  candidiasi genitale: vedi punto successivo) quali esofagite, candiduria, infezioni   broncopolmonari non-  3invasive, candidiasi mucocutanee, ecc., la dose usuale efficace � di 50-100 mg al giorno, per14-30 giorni.Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente � stato sottoposto   a un intero ciclo di terapia primaria, ELAZOR (fluconazolo) pu� essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana.4)       CANDIDIASI GENITALEPer il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia.Per  ridurre l�incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si pu� assumere una dose da150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi.
Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione pi� frequente.Per la balanite da Candida il dosaggio � di 150 mg in unica somministrazione orale.5)       PAZIENTI IMMUNOCOMPROMESSIPer la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di ELAZOR (fluconazolo) � di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezione  micotica.  Per  i  pazienti  ad  alto rischio,  ovvero  i  pazienti  che  possono  sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato � di 400 mg in dose  singola.   La  somministrazione  di  ELAZOR  (fluconazolo)  dovr�  iniziare  diversi  giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei3neutrofili avr� raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm .6)       DERMATOMICOSIPer le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale � di 50-100 mg al d� in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia.
La tinea pedis pu� rihciedere un trattamento fino a 6 settimane.7)       MICOSI ENDEMICHE PROFONDEPer le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato in base allo schema seguente: 

Tipo di infezione Dosaggio Durata del trattamento
COCCIDIOIDOMICOSI 200 - 400 mg 11 - 24  mesi
PARACOCCIDIOIDOMICOSI 200 - 400 mg 2 - 17  mesi
SPOROTRICOSI 200 - 400 mg 1 - 16  mesi
ISTOPLASMOSI 200 - 400 mg 3 - 17  mesi

 BAMBINOPer  il  mughetto  e  le  dermatomicosi  (tinee  e  candidosi  cutanee)  si  raccomanda  il  dosaggio  di  1mg/Kg/die: 7-14 giorni per il mughetto e 14-28 giorni per le dermatomicosi.Per  la  candidiasi  orofaringea,  inclusi  i  bambini  immunocompromessi,  la  dose  usuale  �  di  2-3 mg/Kg/die per 7-14 giorni; 3 mg/kg/die � la dose usuale ma, in casi meno gravi, 2 mg/kg/die si sono dimostrati essere ugualmente efficaci.
Se necessario, il trattamento pu� essere proseguito per periodi pi�  lunghi.  Inoltre  una  dose  maggiore  pari  a  6  mg/kg/die  pu�  essere  usata  il  primo  giorno  di trattamento al fine di raggiungere pi� rapidamente lo steady-state.Per le altre infezioni da candida, localizzate e sistemiche, e per la criptococcosi la dose indicata � di 6mg/Kg/die, che pu� essere aumentata fino a 12 mg/kg/die in funzione della gravit� della patologia.Queste indicazioni sono simili a quelle usate nell'adulto.
La dose massima giornaliera di 400 mg/die prevista per l'adulto non deve essere superata. 4Nella profilassi delle infezioni fungine nel paziente  immunocompromesso, in particolare nei pazienti sottoposti  a  chemio-  e/o  radio-terapia  che  causano  neutropenia,  il  dosaggio  raccomandato  �  di  3-12 mg/kg/die  in  funzione  dell'estensione  e  della  durata  della  neutropenia  indotta   (vedi  dosaggio  negli adulti).Per i bambini con funzionalit� renale alterata, la dose giornaliera deve essere ridotta secondo gli stessi parametri  indicati  per  gli  adulti,  in  relazione  al  grado  della  compromissione  renale  (vedere  sezione4.4). SCHEMA TERAPEUTICO IN NEONATI ENTRO LE PRIME 4 SETTIMANE   DI VITAIn  questi  pazienti  il  fluconazolo  viene  escreto  pi�  lentamente;  pertanto  il  farmaco  dovr�  essere somministrato alle stesse dosi (in mg/kg) del bambino, ma con una frequenza diversa secondo quanto indicato nel seguente schema: 

SETTIMANE DI VITA FREQUENZA DELLA SOMMINISTRAZIONE (ore)
1 - 2 ogni   72
3 - 4 ogni   48
> 4 ogni   24

  ANZIANOSe non c'� evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato.
Per i pazienti con alterazione della funzionalit� renale (clearance della creatinina < 50 ml/min), il dosaggio deve essere regolato in base allo schema indicato nella sezione 4-4- SOMMINISTRAZIONEELAZOR (fluconazolo) pu� essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa mediante infusione  la  cui  velocit�  non  deve  essere  superiore  a  10  ml/minuto,  mentre  la  scelta  della  via  di somministrazione dipender� dalle condizioni cliniche del paziente.
Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non � necessario modificare il dosaggio giornaliero. MODO DI SOMMINISTRAZIONELa velocit� di infusione non deve essere superiore a 10 ml/minuto.
ELAZOR (fluconazolo) soluzione per  infusione  �  formulato  in  soluzione  di  cloruro  di  sodio  0.9%;  ogni  200  mg  (flacone  da  100  ml)+contengono 15 mmoli di Na
 e Cl-.
Poich�  il prodotto � disponibile diluito in soluzione salina, va benconsiderata la percentuale di liquido somministrato per i pazienti che richiedono restrizione di sodio odi liquido.
ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione � compatibile con la somministrazione dei seguenti liquidi:a)  Destrosio 20%b)  Soluzione di Ringerc)  Soluzione di Hartmannd)  Cloruro di potassio in destrosio e)  Bicarbonato di sodio 4,2%f)  Aminofusina  5g)  Soluzione per dialisi peritoneale h)  Soluzione salina normale ELAZOR (fluconazolo) soluzione per infusione pu� essere somministrato utilizzando una preesistente via  d'accesso  endovenosa  con  una  delle  soluzioni  sopra  elencate.  Sebbene  non  siano  state  notate incompatibilit� specifiche, si sconsiglia di miscelare altri farmaci prima dell'infusione. Per  informazioni  sulle  formulazioni  orali,  vedere  il  relativo  Riassunto  delle  Caratteristiche  delProdotto. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ELAZOR (fluconazolo) non deve essere usato in pazienti con ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Il suo uso � inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento (vedi punto 4.6 Gravidanza e allattamento). La somministrazione concomitante di terfenadina � controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) a dosi multiple ≥ 400 mg/die, sulla base dei risultati di uno studio di interazione con dosi multiple (vedere sezione 4.5). .La somministrazione concomitante di cisapride � controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con ELAZOR (fluconazolo) (vedere sezione 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Nei pazienti immunocompromessi, la terapia pu� essere iniziata prima che i risultati dei test colturali edi    laboratorio    siano    disponibili;    successivamente    il    trattamento    antimicotico    dovr�    essere conformemente modificato. I  pazienti  che  nel  corso  della  terapia  con  ELAZOR  (fluconazolo)  evidenziano  alterazioni  della funzionalit� epatica devono essere attentamente monitorati per  la possibile insorgenza di danni epatici pi� gravi.
Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con ELAZOR  (fluconazolo) dovr� essere sospesa.ELAZOR (fluconazolo) � stato associato a rari casi di grave tossicit� epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base.
Nei casi di epatotossicit� associata al fluconazolo non � stato possibile  stabilire  una  relazione  con  la  dose  utilizzata,  la  durata  della  terapia,  il  sesso  o  l'et�  del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento.In corso di terapia con ELAZOR (fluconazolo) si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti AIDS sono  maggiormente  soggetti  a  sviluppare  reazioni  cutanee  gravi  a  molti  farmaci.  Qualora  in  un paziente  in  terapia  con  ELAZOR  (fluconazolo)  per  infezioni  micotiche  superficiali  si  manifestasse rash cutaneo attribuibile al farmaco, il trattamento con questo agente dovr� essere interrotto.
I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati   ed   il   trattamento   con   ELAZOR   (fluconazolo)   dovr�   essere   sospeso   qualora   si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La  somministrazione  concomitante  di  ELAZOR  (fluconazolo)  a  dosi  inferiori  a  400  mg/die  e terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere sezione 4-5).  6Poich� studi condotti sugli animali hanno evidenziato che il prodotto determina moderate alterazioni cardiovascolari  (aumento  della  pressione  arteriosa  e  diminuzione  della  frequenza  cardiaca)  di  breve durata e correlate alla dose, � consigliabile grande cautela qualora il farmaco venga impiegato per via endovenosa. Alcuni  azoli,  incluso  il  fluconazolo,  sono  stati  associati  ad  un  prolungamento  dell�intervallo  QT nell�elettrocardiogramma.  Durante  la  fase  successiva  alla  commercializzazione  del  prodotto,  nei pazienti   che   assumevano   fluconazolo   si   sono   raramente   presentati   casi   di   prolungamento delll�intervallo QT e di torsioni di punta.
Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il  fluconazolo  deve  essere  somministrato  con  cautela  nei  pazienti  che  presentano  queste  potenziali condizioni di proaritmia. USO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALEELAZOR (fluconazolo)  viene  eliminato immodificato principalmente  attraverso le urine.
Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose.Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale, (inclusi i bambini),  dovr�  essere  somministrata  una  dose  iniziale  di  carico  compresa  tra  50  mg  e  400  mg; successivamente, il dosaggio giornaliero (a seconda dell�indicazione) dovr� essere modificato in base allo schema seguente: 

Clearance della creatinina (ml/min.) Dose raccomandata (%)
> 50 100%
≤ 50 (nessuna dialisi) 50%
Dialisi regolare 100% dopo ogni seduta di dialisi

   

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Anticoagulanti: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il ELAZOR (fluconazolo) ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin.
Nell�esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e warfarin.
Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Azitromicina: uno studio aperto crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo cos� come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell�azitromicina.
Non c�� stata interazione significativa tra il fluconazolo e l�azitromicina. Benzodiazepine (effetto rapido): a seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di ELAZOR (fluconazolo), sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di 7 midazolam e effetti psicomotori.
L�effetto sul midazolam sembra essere pi� pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa.
Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con ELAZOR (fluconazolo) sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, � opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Sulfoniluree: il ELAZOR (fluconazolo) somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide).
Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti diabetici, ma si dovr� tenere conto della possibile insorgenza di un episodio ipoglicemico. Idroclorotiazide: Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani che assumevano il ELAZOR (fluconazolo), la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo.
Un effetto di questa entit�, non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici; tuttavia il medico dovr� tenere conto di questa eventualit�. Fenitoina: La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e di fenitoina pu� determinare un aumento clinicamente significativo dei livelli di fenitoina.
Quando la cosomministrazione dei due farmaci � necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest�ultima dovr� essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. Contraccettivi orali: Sono stati condotti tre studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali somministrati in associazione a dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo).
Non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, laddove le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente.
In uno studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l�AUC dell�etinilestradiolo e del noretindrone � aumentata del 24% e del 13% rispettivamente.
L'impiego di dosi multiple di ELAZOR (fluconazolo) a questi dosaggi non modifica l'efficacia di una terapia combinata a base di contraccettivi orali. Rifampicina: La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifampicina ha comportato una riduzione del 25% dell'AUC ed una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo.
Pertanto, nei pazienti che assumono contemporaneamente rifampicina, dovr� essere preso in considerazione un incremento del dosaggio di fluconazolo. Ciclosporina: Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina.
Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollo con dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i livelli di ciclosporina.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo. Teofillina: Nel corso di uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina.
I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a 8 rischio per episodi di tossicit� indotti dalla teofillina devono essere attentamente controllati quando assumono contemporaneamente il fluconazolo e la terapia dovr� essere adeguatamente modificata qualora tali segni dovessero manifestarsi. Terfenadina: In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia conseguente al protrarsi dell�intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione.
Uno studio condotto con una dose giornaliera di 200 mg di ELAZOR (fluconazolo) non ha dimostrato un prolungamento dell�intervallo QTc.
Un altro studio con dosi giornaliere di ELAZOR (fluconazolo) pari a 400 mg e 800 mg ha dimostrato che la somministrazione di fluconazolo in dosi di 400 mg/die o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante.
L�uso concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi di 400 mg/die o superiori e terfenadina � controindicato (vedere sezione 4.3).
La somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere attentamente monitorata. Cisapride: Sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta in pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e cisapride.
Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell�intervallo QTc.
La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo � controindicata (vedi sezione 4.3). Rifabutina: E� stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina.
Sono stati riportati casi di nefrotossicit� nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e rifabutina devono quindi essere attentamente monitorati. Tacrolimus: E� stata riportata la presenza di interazione nei casi di somministrazione concomitante di ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus.
Sono stati riportati casi di nefrotossicit� nei pazienti a cui sono stati contemporaneamente somministrati ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus.
I pazienti sottoposti a terapia concomitante con ELAZOR (fluconazolo) e tacrolimus devono quindi essere attentamente monitorati. Zidovudina: Nel corso di due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina � stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed � stato osservato un significativo aumento dell�AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la co- somministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV.
Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti � stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 ore associata e non associata ad una dose da 400 mg/die di fluconazolo.
L'AUC della zidovudina � aumentata in modo significativo (74%) durante la co- somministrazione con il fluconazolo.
Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2 farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile sviluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina. 9 L�uso di ELAZOR (fluconazolo) in pazienti sottoposti a terapia concomitante con astemizolo o altri farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P-450 pu� essere associato ad aumenti delle concentrazioni sieriche di questi farmaci.
In assenza di informazioni definitive, si consiglia di usare cautela nel caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e di monitorare attentamente i pazienti. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative durante la somministrazione contemporanea di ELAZOR (fluconazolo) e cimetidina o antiacidi.
Inoltre in pazienti sottoposti ad irradiazione totale del corpo per trapianto di midollo non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nell'assorbimento del fluconazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati sufficienti relativi all�uso del fluconazolo in gravidanza.
Nei neonati le cui madri erano sottoposte a terapia con alti dosaggi di fluconazolo (400-800 mg/die) per coccidioidomicosi per un periodo ≥ 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple.
Il rapporto tra l�uso di ELAZOR (fluconazolo) e tali eventi non � chiaro. Studi sulla riproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associati a tossicit� materna solo quando il farmaco � stato utilizzato a dosaggi elevati.
Non sono stati riscontrati danni a carico del feto a dosi di 5 o 10 mg/Kg.
Sono stati osservati aumenti delle varianti anatomiche fetali (costole soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) e ritardi dell�ossificazione a dosi pari a 25 e 50 mg/Kg o superiori.
A dosi comprese tra 80 mg/Kg (circa 20-60 volte il dosaggio umano consigliato) e 320 mg/Kg, � stato riscontrato un aumento dell�embrioletalit� nei ratti e le anomalie fetali comprendevano costole vaganti, palatoschisi e ossificazione craniofacciale anomala.
Questi effetti sono in linea con l�inibizione della sintesi degli estrogeni nei ratti e possono risultare dai noti effetti della diminuzione degli estrogeni sulla gravidanza, l�organogenesi e il parto.
L�uso del prodotto durante la gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili (vedere sezione 4.3). I livelli di ELAZOR (fluconazolo) raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l�uso del prodotto durante l�allattamento (vedere sezione 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

L'esperienza effettuata con il ELAZOR (fluconazolo) dimostra che questo farmaco non altera la capacit� del paziente di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati pi� comuni di ELAZOR (fluconazolo) osservati durante la sperimentazione clinica sono: 10 Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Alterazioni del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l�AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalit� epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Alterazioni del sistema epatobiliare: tossicit� epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della birilubina, elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati: Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero.
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocalemia.
Alterazioni cardiache: prolungamento dell�intervallo QT, torsioni di punta (vedere sezione 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il ELAZOR (fluconazolo) e, in un caso, un paziente di 42 anni affetto dal virus HIV, ha manifestato allucinazioni e comportamento paranoico in seguito all�ingestione di 8200 mg di fluconazolo.
Il paziente � stato ospedalizzato e le sue condizioni si sono risolte dopo 48 ore. In caso di accidentale sovradosaggio, si pu� rendere necessario un trattamento sintomatico (con un'adeguata terapia di supporto ed eventualmente lavanda gastrica). ELAZOR (fluconazolo) viene escreto in massima parte attraverso le urine; una diuresi forzata aumenta probabilmente la percentuale di eliminazione.
Una seduta di emodialisi di 3 ore diminuisce i livelli plasmatici di circa il 50%. 11

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici Codice ATC: J02AC01 ELAZOR (fluconazolo), agente antimicotico triazolico, � un potente inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. ELAZOR (fluconazolo), somministrato oralmente o per via endovenosa, si � dimostrato attivo in una vasta gamma di infezioni fungine in modelli animali.
La sua attivit� � stata dimostrata verso micosi opportunistiche, come quelle da Candida spp.
comprese le candidiasi sistemiche nell'animale immunocompromesso; da Criptococcus neoformans (comprese le infezioni intracraniche), da Microsporum spp.
e da Tricophyton spp.
ELAZOR (fluconazolo) si � anche dimostrato attivo in micosi endemiche in modelli animali, comprese quelle da Blastomices dermatitidis e da Coccidioides immitis (incluse le infezioni intracraniche) e da Istoplasma capsulatum in animali normali ed immunocompromessi. ELAZOR (fluconazolo) appare altamente specifico per gli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P-450. E' stato dimostrato che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg/die somministrato fino a 28 giorni, non altera la concentrazione plasmatica del testosterone nell'uomo, n� la concentrazione degli steroidi nella donna in et� fertile.
200/400 mg al giorno di fluconazolo non hanno provocato nessun effetto clinicamente significativo sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ACTH in maschi volontari sani.
Studi sull'interazione con l'antipirina dimostrano che ELAZOR (fluconazolo) 50 mg in dose singola o in dosi multiple non altera il suo metabolismo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Le  propriet�  farmacocinetiche  del  fluconazolo  sono  simili  sia  con  la  somministrazione  per  via endovenosa che per via orale.Somministrato  per  via  orale,  ELAZOR  (fluconazolo)  �  ben  assorbito,  avendo  una  biodisponibilit� sistemica  superiore  al  90%  dei  livelli  raggiunti  dopo  somministrazione  per  via  endovenosa.  Sia  nel paziente adulto che nel bambino, l'assorbimento non � modificato dalla contemporanea assunzione di cibo e i picchi di concentrazione plasmatica a digiuno si raggiungono dopo un periodo compreso tra i30 e i 90 minuti dall'assunzione.Nell'adulto l'emivita plasmatica � di circa 30 ore e il 90% del livello di steady-state si raggiunge dopo4  o  5  giorni  di  ripetute  monosomministrazioni  giornaliere   con  un   volume  di  distribuzione  di  700ml/kg paragonabile alla quantit� totale di acqua corporea.Sia   nel   bambino   che   nell'adulto   le   concentrazioni   plasmatiche   sono   proporzionali   alle   dosi somministrate.La somministrazione di una dose di carico (il 1� giorno) pari al doppio della dose giornaliera normale consente ai livelli plasmatici di raggiungere quasi il 90% dei livelli steady-state gi� al 2� giorno.
Il legame con le proteine plasmatiche � basso (12%).  12ELAZOR  (fluconazolo)  ha  una  buona  penetrazione  in  tutti  i  fluidi  organici  studiati.  I  livelli  di fluconazolo  nella  saliva  e  nell'escreato  sono  simili  ai  livelli  plasmatici.  Nei  pazienti  con  meningite micotica i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale sono circa l'80% dei corrispondenti livelli plasmatici.Elevate  concentrazioni  cutanee  di  ELAZOR (fluconazolo), al di sopra delle concentrazioni sieriche, vengono  raggiunte  nello  strato  corneo,  a  livello  dell'epidermide  e  del  derma  e  delle  ghiandole sudoripare.  Il  fluconazolo  si  accumula  nello  strato corneo; in seguito all'impiego di una dose da 50 mg/die per 12 giorni � stata rilevata una concentrazione di fluconazolo  pari 73  g/g e 7 giorni dopo l'interruzione della terapia il livello del farmaco era ancora uguale a 5,8 g/g.In seguito alla somministrazione di una dose settimanale da 150 mg la concentrazione di ELAZOR(fluconazolo)  nello  strato  corneo  al  7�  giorno  di  terapia  era  di  23,4  g/g e  7  giorni  dopo  la somministrazione della 2a dose i livelli erano ancora pari a 7,1  g/g.E' stato condotto uno studio per confrontare le concentrazioni di fluconazolo nella saliva e nel plasma,in seguito ad una singola somministrazione di 100 mg di fluconazolo sospensione orale trattenuta nel cavo orale per 2 minuti e poi deglutita, con le concentrazioni raggiunte dopo assunzione di una capsulada  100  mg.  La  massima  concentrazione  della  sospensione  orale  nella  saliva,  rilevata  5  minuti  dopo l'ingestione,  �  stata  182  volte  maggiore  della  corrispettiva  concentrazione  massima  raggiunta  in seguito  alla  somministrazione  della  capsula;  tale  concentrazione  �  stata  raggiunta  4  ore  dopo l'ingestione.   Dopo   circa   4   ore   le   concentrazioni   delle   due   formulazioni   nella   saliva   erano sovrapponibili.
Il valore medio dell'AUC (0-96) nella saliva, rilevato dopo l�impiego della sospensione orale  era,  significativamente  superiore  rispetto  a  quello  ottenuto  dopo  la  somministrazione  della capsula.
Non sono state invece osservate differenze significative tra le due formulazioni relativamente alla percentuale di eliminazione dalla saliva o ai parametri di farmacocinetica plasmatica.La  via  di  eliminazione  principale  �  quella  renale:  circa  l'80%  della  dose  somministrata  si  ritrova immodificata  nelle  urine.  La  clearance  di  ELAZOR  (fluconazolo)  �  proporzionale  a  quella  della creatinina.
Non c'� evidenza di metaboliti circolanti.Il prolungato tempo di emivita plasmatica di ELAZOR (fluconazolo) sia nell'adulto che nel bambino rende possibile l'impiego del farmaco in una sola  somministrazione giornaliera nel trattamento di tuttele infezioni fungine.  Farmacocinetica nei bambini Nel bambino � stata riscontrata un'emivita plasmatica pi� breve rispetto all'adulto e cio� di circa 23 oreed  un  volume  di  distribuzione  pi�  ampio:  950  ml/kg  (che  pu�  arrivare  a  valori  di  1200  ml/kg  nel neonato).  Pertanto  in  questi  pazienti  i  livelli  di  steady-state  vengono  raggiunti  in  tempi  pi�  brevi rispetto all'adulto.E'  stato  dimostrato  che  nel  bambino  l'eliminazione  del  fluconazolo  �  pi�  veloce  rispetto  all'adulto.
Infatti sono state riscontrate delle differenze nei parametri di farmacocinetica tra gli adulti e le varie fasce di et� pediatrica in funzione dei diversi gradi di maturit� renale in relazione all'et�.
In particolare, nel neonato, la funzione renale non ha raggiunto ancora la completa maturazione e pertanto vi � una pi� lenta eliminazione.
La funzionalit�   renale migliora poi rapidamente nel corso del primo anno di vita e l'emivita di eliminazione diventa circa la met� di quella dell'adulto.13Nei bambini sono stati riportati i seguenti dati di farmacocinetica, ottenuti mediante somministrazione orale ed endovenosa: 

Et� studiata Dose(mg/kg) Emivita(ore) AUC(mcg�h/ml)
11       giorni  �         11mesi endovenosa singola3 mg/kg 23 110,1
9 mesi � 13 anni orale singola2 mg/kg 25,0 94,7
9 mesi � 13 anni orale singola8 mg/kg 19,5 362,5
5 anni � 15 anni endovenosa multipla2 mg/kg 17,4* 67,4*
5 anni � 15 anni endovenosa multipla4 mg/kg 15,2* 139,1*
5 anni � 15 anni endovenosa multipla8 mg/kg 17,6* 196,7*
Et� media 7 anni orale multipla3 mg/kg 15,5 41,6

*Indica l�ultimo giorno Ai prematuri (et� gestazionale di circa 28 settimane) mantenuti nel reparto di terapia intensiva, sono stati somministrati 6 mg/kg di fluconazolo per via endovenosa ogni tre giorni fino a un massimo di cinque dosi.
L�emivita media era di 74 ore (intervallo di 44-185) il primo giorno, diminuiva poi nel tempo a un valore medio di 53 ore (intervallo di 30-131) il settimo giorno e 47 ore (intervallo di 27-68) il tredicesimo giorno.L�area sotto la curva era di 271 mcg�h/ml (intervallo di 173-385) il primo giorno, aumentava poi a un valore medio di 490 mcg�h/ml (intervallo di 292-734) il settimo giorno e diminuiva a un valore mediodi 360 mcg�h/ml (intervallo di 167-566) il tredicesimo giorno.Il volume di distribuzione era di 1183 ml/kg (intervallo di 1070-1470) il primo giorno, aumentava poi nel tempo a un valore medio di 1184 ml/kg (intervallo di 510-2130) il settimo giorno e 1328 ml/kg(intervallo di 1040-1680) il tredicesimo giorno.
Farmacocinetica negli anziani� stato condotto uno studio di farmacocinetica su 22 soggetti, di et� pari o superiore a 65 anni, ai quali veniva  somministrata  una  dose  orale  singola  di  50  mg  di  fluconazolo.  Dieci  di  questi  soggetti ricevevano contemporaneamente dei diuretici.
La Cmax  di 1,54 mcg/ml � stata registrata a 1,3 ore dalla somministrazione.L�AUC  media  era  di  76,4    20,3  mcg�h/ml  e  l�emivita  media  era  di  46,2  ore.  Questi  valori  dei parametri farmacocinetici sono pi� alti degli analoghi valori riportati per i giovani volontari sani di sesso maschile.
La somministrazione concomitante di diuretici non ha alterato in modo significativo l�AUC o la Cmax.
Inoltre, la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di farmaco trovata immodificata  nelle  urine  (0-24  ore,  22%)  e  le  stime  della  clearance  renale  del  fluconazolo  (0,124 ml/min/kg) per gli anziani sono risultate generalmente pi� basse di quelle dei volontari pi� giovani.14Pertanto, l�alterazione del comportamento del fluconazolo nell�organismo dei pazienti anziani sembra essere correlata alla ridotta funzionalit� renale caratteristica di questo gruppo di pazienti.Mettendo  su  un  grafico,  per  ogni  soggetto  trattato,  i  valori  dell�emivita  verso  la  clearance  della creatinina e confrontando con la curva emivita prevista-clearance della creatinina derivata da soggetti normali  e  da  soggetti  con  vari  gradi  di  insufficienza  renale,  si  �  dimostrato  che  21  dei  22  soggetti cadevano all�interno del 95% dell�intervallo di confidenza della curva emivita prevista-clearance della creatinina.Questi  risultati  sono  in  linea  con  l�ipotesi  che  i  pi�  alti  parametri  di  farmacocinetica  osservati  nei soggetti anziani rispetto ai giovani volontari sani di sesso maschile sono dovuti alla diminuzione della funzionalit� renale dovuta all�et�. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Carcinogenesi ELAZOR (fluconazolo) non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno nei topi e nei ratti trattati oralmente per 24 mesi a dosi di 2.5, 5 o 10 mg/kg/die (circa 2.7 volte la dose raccomandata nell�uomo).
Nei ratti maschi trattati con 5 e 10 mg/kg/die � stato riscontrato un aumento dell�incidenza degli adenomi epatocellulari. Mutagenesi ELAZOR (fluconazolo) con o senza attivazione metabolica � risultato negativo ai test per la mutagenesi in 4 ceppi di S.
typhymurium e nel linfoma sperimentale del topo L5178Y.
Studi di citogenetica in vivo (cellule del midollo osseo murino, a seguito di somministrazione orale di fluconazolo) e in vitro (linfociti umani esposti a una quantit� di fluconazolo pari a 1000 �g/ml) non hanno evidenziato alcuna mutazione cromosomica. Compromissione della fertilit� ELAZOR (fluconazolo) non ha influito sulla fertilit� dei topi maschi o femmine trattati oralmente con dosi giornaliere di 5, 10 o 20 mg/kg o con dosi parenterali di 5, 25 o 75 mg/kg, anche se l�inizio del parto � stato leggermente ritardato con dosi di 20 mg/kg per via orale.
In uno studio perinatale nei ratti con somministrazione endovenosa a 5, 20 e 40 mg/kg, sono stati osservati distocia e prolungamento del parto in alcune ratte gravide a 20 mg/kg (circa 5.15 volte il dosaggio umano consigliato) e a 40 mg/kg, ma non a 5 mg/kg.
Ai disturbi del parto ha fatto seguito un leggero aumento del numero dei nati morti e una diminuzione della sopravvivenza neonatale a questi dosaggi.
Gli effetti sul parto dei ratti sono in linea con la propriet� specie-specifica di riduzione dell�estrogeno indotta da alti dosaggi di fluconazolo.
Nelle donne sottoposte a terapia con ELAZOR (fluconazolo) non si � verificato un tale disturbo ormonale (vedere sezione 5.1).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cloruro di sodio, Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

15 Vedere sezione 4.2.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non applicabile.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

ELAZOR 100 mg/50 ml soluzione per infusione: flacone da 100 mg/50 ml di fluconazolo � 20,61

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Vedere sezione 4.2.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.a.
Viale Shakespeare, 47 � 00144 Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ELAZOR 100 mg/50 ml Soluzione per infusione: n.
027268034

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Autorizzazione: Giugno 1989 Rinnovo: Giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2005 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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