Enalapril DOC
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ENALAPRIL DOC 5 mg /20 mg compresse.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa di ENALAPRIL DOC contiene 5 mg /20 mg di Enalapril maleato.
Per gli eccipienti vedere punto 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rotonde, bianche o biancastre, con impresso ED 5 (5 mg compresse), ED 20 (20 mg compresse) su un lato e una linea divisoria sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

 Trattamento dell’ipertensione.  Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica.  Prevenzione dell’insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤35%). (Vedere 5.1 Proprietà farmacodinamiche.)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il cibo non interferisce con l’assorbimento di ENALAPRIL DOC compresse. Il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente (vedere 4-4Avvertenze speciali ed opportune precauzioni per l’uso) e della risposta pressoria. IpertensioneLa  dose  iniziale  è  di  5  mg  fino  ad  un  massimo  di  20 mg,  in  base  al  grado  di ipertensione  e  alla  condizione  del  paziente  (vedere  più  avanti).  ENALAPRIL  DOC viene  somministrato  una  volta  al  giorno.  Per  l’ipertensione  lieve  la  dose  iniziale raccomandata  è  da  5  a  10 mg.  I  pazienti  con  un  sistema  renina-angiotensina- aldosterone   in   stato   di   intensa   attivazione   (per   es.   quelli   con   ipertensione renovascolare,  sale  e/o  volume-depleti,  scompenso  cardiaco  od  ipertensione  grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale.
In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l’inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico. Un  precedente  trattamento  con  alte  dosi  di  diuretici  può  dare  luogo  a  volume- deplezione  e  a  rischio  di  ipotensione  quando  si  inizia  la  terapia  con  ENALAPRIL DOC.
Una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg è raccomandata in tali pazienti.
Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la 1terapia  con  ENALAPRIL  DOC.  Si  devono  monitorare  la  funzione  renale  ed  il potassio sierico.La dose usuale di mantenimento è di 20 mg/die.
La dose massima di mantenimento èdi 40 mg/die. Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomaticaNel  trattamento  dello  scompenso  cardiaco  sintomatico,  ENALAPRIL  DOC  viene utilizzato insieme a diuretici, e ove appropriato, a digitalici o beta-bloccanti.
La dose iniziale  di  ENALAPRIL  DOC  in  pazienti  con  insufficienza  cardiaca  sintomatica  o disfunzione ventricolare sinistra asintomatica è di 2,5 mg, e deve essere somministrata sotto stretta osservazione del medico per determinare l’effetto iniziale sulla pressione arteriosa.
In assenza di ipotensione sintomatica successiva all’inizio della terapia con ENALAPRIL DOC per l’insufficienza cardiaca, o dopo un suo efficace trattamento,la  dose  deve  essere  aumentata  gradualmente,  in  base  alla  tollerabilità  del  paziente, fino  alla  dose  usuale  di  mantenimento  di  20 mg,  somministrata  in  singola  dose  o suddivisa in 2 dosi.
Questa titolazione della dose è raccomandata per un periodo  di 2-4  settimane.  La  dose  massima  è  di  40 mg  al  giorno,  somministrata  in  due  dosi separate. Titolazione   del   dosaggio   di   ENALAPRIL   DOC   suggerita   in   Pazienti   conInsufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica  

Settimana  Dosaggio mg/die
1° Settimana Giorni 1-3: 2,5 mg/die* in dose singolaGiorni 4-7: 5 mg/die divisi in due dosi
2° Settimana 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi
3° o 4° Settimana 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi

*Nei pazienti in trattamento con diuretici ed in quelli con funzione renale compromessa devono essere seguite opportune precauzioni (vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego). La pressione arteriosa e la funzione renale devono essere monitorizzate strettamente sia  prima  che  dopo  l’inizio  del  trattamento  con  ENALAPRIL  DOC  (vedere  4-4Speciali  avvertenze  e  opportune  precauzioni  di  impiego)  poiché  è  stata  riportata ipotensione  e  (più  raramente)  conseguente  insufficienza  renale.  Nei  pazienti  trattati con diuretici, la dose deve essere ridotta se possibile prima di iniziare il trattamento con ENALAPRIL DOC.
La comparsa di ipotensione a seguito della dose iniziale di ENALAPRIL DOC non implica che l’ipotensione si ripresenti nel corso della terapia cronica con ENALAPRIL DOC e non preclude l’uso continuato del farmaco.
Devono essere monitorati anche il potassio sierico e la funzione renale. Dosaggio dell’insufficienza renaleIn generale gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto. 2  

 Clearance della creatinina ml/min (CrCL)  Dose iniziale mg/die
30<CrCL<80 ml/min 5 - 10 mg
10<CrCL≤30 ml/min 2,5 mg
CrCL≤10 ml/min 2,5 mg nei giorni di dialisi*

*Vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d’impiego – Pazientiin emodialisi.** L’enalaprilato è dializzabile.
Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria. Uso negli anzianiIl dosaggio deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano (vedere4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego - Compromissione della funzione renale). Uso PediatricoL’esperienza di utilizzazione di ENALAPRIL DOC nelle sperimentazioni cliniche su pazienti  pediatrici  ipertesi  è  limitata  (vedere  4-4  Speciali  avvertenze  ed  opportune precauzioni      di         impiego.       5-1     Proprietà     farmacodinamiche  e        5-2    Proprietà farmacocinetiche). Per   i   pazienti   in   grado   di   deglutire   le   compresse,   il   dosaggio   deve   essere individualizzato  a  seconda  del  profilo  e  della  risposta  pressoria.  La  dose  iniziale raccomandata è di 2,5 mg in pazienti da 20 a <50 kg e 5 mg in pazienti di peso ≥50 kg.  ENALAPRIL  DOC  viene  somministrato  una  volta  al  giorno.  Il  dosaggio  deve essere aggiustato secondo i bisogni del paziente, fino a un massimo di 20 mg al giornoin   pazienti da 20 a <50 kg e 40 mg in pazienti di peso ≥50 kg.
(vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d’impiego). ENALAPRIL  DOC  non  è  raccomandato  in  neonati  ed  in  pazienti  pediatrici  con velocità  di  filtrazione  glomerulare  <30  ml/min/1,73  m2,  poiché  non  vi  sono  dati disponibili.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilità ad enapril, ad uno qualsiasi degli eccipienti o ad altri ACE- inibitori  Anamnesi di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori.  Angioedema ereditario o idiopatico.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e Allattamento).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione sintomatica Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.
Nei pazienti ipertesi in terapia con ENALAPRIL DOC l’ipotensione è più probabile che si verifichi se il paziente è volume depleto, ad esempio coloro che sono 3 trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed interazioni di qualsiasi altro genere e 4.8 Effetti indesiderati).
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica.
Ciò è più probabile che accada in quei pazienti con gradi più severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, dell’iponatremia o dalla compromissione renale funzionale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di ENALAPRL DOC e/o del diuretico viene aggiustata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un’affezione cerebrovascolare, in cui un’eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardio o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è riaumentata dopo l’espansione della volemia. Il trattamento con ENALAPRIL DOC può dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio.
Tale effetto è previsto ed in genere non è necessario sospendere il trattamento.
Se l’ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l’interruzione del diuretico e/o di ENALAPRIL DOC. Stenosi aortica o della valvola mitrale/Cardiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro, e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa. Insufficienza della funzione renale In caso di insufficienza della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min), il dosaggio iniziale di enalapril deve essere aggiustato alla clearance della creatinina del paziente (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione), ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento.
Il monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fanno parte della normale pratica medica di questi pazienti. L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale.
Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico.
Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico.
Questa circostanza può chiamare in causa la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere 4.4.
Speciali avvertenze ed opportune precauzioni d’impiego, ipertensione renovascolare). 4 Ipotensione renovascolare In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica.
In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto di rene Non vi è esperienza clinica riguardante la somministrazione di ENALAPRIL DOC in pazienti con trapianto di rene recente.
Il trattamento con ENALAPRIL DOC non è pertanto raccomandato. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati ad una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso.
Il meccanismo di tale sindrome non è noto.
I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE- inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico. Neutropenia/Agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia.
Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente.
L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva.
In caso di utilizzo di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilità/edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso ENALAPRIL DOC.
Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
In tali casi, ENALAPRIL DOC deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
Nei casi di edema limitato al viso e alle labbra, la condizione generalmente si è risolta senza trattamento, sebbene gli antistaminici siano stati utili nell’alleviare i sintomi. L’edema angioneurotico associato ad edema della laringe può essere fatale.
Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed è probabile che si verifichi un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia con adrenalina 1: 1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree. 5 E’ stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, hanno una incidenza più elevata di angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitori (vedere anche 4.3 Controindicazioni). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.
Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE- inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL Raramente alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali.
Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Pazienti in emodialisi Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es.
AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE-inibitore.
Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi. Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con ACE-inibitori.
(vedere 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione, Antidiabetici). Tosse Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse.
Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia.
La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti a interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione l’enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
L’ipotensione che si manifesta in questi casi può essere corretta mediante espansione della volemia. Ipercaliemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril sono stati osservati aumenti del potassio sierico.
I pazienti a rischio di sviluppare ipercaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con 6 aumenti di potassio sierico (p.es., eparina).
Se si ritiene adeguato l’uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico. Litio Generalmente l’associazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedere 4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione). Lattosio ENALAPRIL DOC contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.
Tuttavia ENALAPRIL DOC non è raccomandato in pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, lattasi - deficienza di Lapp o malassorbimento glucosio – galattosio. Uso pediatrico Vi è esperienza limitata in termini di efficacia e sicurezza nei bambini ipertesi di età superiore ai 6 anni, ma non vi è alcuna esperienza per le altre indicazioni.
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione, 5.1 Proprietà farmacodinamiche e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
ENALAPRIL DOC non è raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall’ipertensione. ENALAPRIL DOC non è raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73 m2, poichè non vi sono dati al riguardo.
(Vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione.) Gravidanza ed allattamento Enalapril non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.
ENALAPRIL DOC è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni).
Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interrotto il più presto possibile (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento.
Differenze etniche Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non- neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.
I diuretici risparmiatori di potassio (per es,.
spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico.
Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipocaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). 7 Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali o iniziando una terapia con enalapril a bassa dose. Altri agenti antiipertensivi L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo di enalapril.
L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. Litio Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.
L’uso di enalapril con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici L’uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo dell’ACE- inibitore. FANS e ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzione renale.
Tali effetti sono usualmente reversibili.
Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzione renale compromessa come gli anziani e i disidratati. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE- inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia.
Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale. Alcool L’alcool aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. 8 Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Enalapril non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Se si intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere intrapreso il più presto possibile.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE-inibitori nell’uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non sono sembrati manifestare malformazioni come la fetotossicità nell’uomo descritta di seguito. Enalapril è controindicato nel secondo e terzo mese di gravidanza. L’esposizione prolungata all’enalapril durante il secondo e terzo trimestre è nota per indurre fetotossicità nell’uomo (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale, (insufficienza renale, ipotensione, ipercaliemia).
(Vedere anche 5.3 Dati preclinici di sicurezza). In caso di esposizione all’enalapril dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ENALAPRIL DOC devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e ipercaliemia.
L’enapril che attraversa la placenta è stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale attraverso dialisi peritoneale, e può essere in teoria rimosso tramite trasfusione e scambio ionico. Allattamento Enalapril e l’enalaprilato sono escreti nel latte umano, ma il loro effetto sul bambino allattato non è stato determinato.
Di conseguenza, l’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro e faticabilità.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati segnalati per l’enalapril comprendono: Alterazioni del sangue e sistema linfatico: Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica) Rari: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego, pazienti diabetici). 9 Alterazioni del sistema nervoso e disturbi psichiatrici: Comuni: cefalea, depressione Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini Rari: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno. Disturbi oculari: Molto comuni: visione offuscata. Alterazioni cardiache e alterazioni del sistema vascolare Molto comuni: capogiro Comuni: ipotensione (inclusa l’ipotensione ortostatica), sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), dolore toracico, disritmie, angina pectoris, tachicardia Non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni Rari: fenomeno di Raynaud. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Molto comuni: tosse Comuni: dispnea Non comuni: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Apparato gastrointestinale: Molto comuni: nausea Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica Rari: stomatite/ulcerazioni aftose, glossite.
Molto rari: angioedema intestinale. Alterazioni del sistema epatobiliare: Rari: insufficienza epatica, epatite–epatocellulare o colostatico, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l’ittero). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: rash, ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego) Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. E’ stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. 10 Alterazioni renali e delle vie urinarie: Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Rari: oliguria. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: Non comuni: impotenza Rari: ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Molto comuni: astenia Comuni: faticabilità Non comuni: crampi muscolari, vampate, tinnito, malessere, febbre Indagini diagnostiche: Comuni: ipercaliemia, aumenti della creatinina sierica Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell’uomo.
Le manifestazioni più importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema di renina- angiotensina, e stupore.
I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, brachicardia, capogiro, ansia e tosse.
Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina.
Se disponibile si può prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine.
Se l’ingestione è recente, prendere misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di sostanze adsorbenti e solfato di sodio).
L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d’impiego, Pazienti in emodialisi).
Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker.
Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, codice ATC: C09A A02. ENALAPRIL DOC (enalapril maleato) è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi la L-alanina e la L-prolina.
L’enzima di conversione dell’angiotensina (Angiotensin Convertine Enzyme, ACE ) è una peptidildipeptidasi che catalizza la 11 conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II.
Dopo l’assorbito, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE.
L’inibizione dell’ACE da luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo sul rilascio della renina) ad una diminuzione della secrezione di aldosterone. L’ACE è identico alla chinasi II.
Quindi ENALAPRIL DOC può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore.
Il ruolo esercitato da questa azione sugli effetti terapeutici di ENALAPRIL DOC deve tuttavia essere ancora chiarito. Il meccanismo attraverso il quale ENALAPRIL DOC abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina- aldosterone.
D’altra parte ENALAPRIL DOC è efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di ENALAPRIL DOC a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente.
In alcuni pazienti, per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia.
Una brusca interruzione della terapia con ENALAPRIL DOC non è stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa. L’inibizione efficace dell’attività dell’enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril.
L’inizio dell’attività antiipertensiva si osserva di solito dopo un’ora e la massima attività viene raggiunta entro 4–6 ore dalla somministrazione.
La durata dell’effetto è dose relata.
Tuttavia al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore. In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata associata ad una diminuzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca.
Dopo somministrazione di ENALAPRIL DOC vi è stato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata.
Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica.
Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento. In studi clinici a breve termine, in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria dell’escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale. Quando si somministri insieme ad ENALAPRIL DOC un diuretico tiazidico, l’effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è almeno additivo.
ENALAPRIL DOC può ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta. 12 In pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con enalapril compresse o iniettabile è stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa.
La gittata cardiaca è aumentata, mentre è diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca).
Anche la pressione capillare polmonare di incuneamento si è ridotta.
La tolleranza allo sforzo e la gravità dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association sono migliorati.
Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica. In pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata, l’enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell’insufficienza cardiaca, come evidenziato dalla riduzione dei volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione. Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF<35%).
4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n="2"117) o enalapril (n="2"111).
Nel gruppo placebo hanno sviluppato insufficienza cardica o sono deceduti 818 pazienti (38,6%) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8%) (riduzione del rischio: 29%; IC 95%; 21.36%; p<0,001).
518 pazienti nel gruppo placebo (24,5%) e 434 nel gruppo enalapril (20,6%) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20%; IC 95%; 9.30%; p<0,001). Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (studio di trattamento SOLVD) ha preso in esame una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35%).
2569 pazienti in corso di trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere o placebo (n=1284) o enalapril (n=1285).
Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7%) rispetto ai 452 nel gruppo enalapril (35,2%) (riduzione del rischio 16%; IC 95%; 5.26%; p=0,0036).
Vi sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo, rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18%; IC 95%; 6.28%; p<0,002), dovuti principalmente ad una diminuzione dei decessi dovuti ad insufficienza cardiaca ingravescente (251 nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio 22%; IC 95%; 6.35%).
Un numero minore di pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca ingravescente (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 26%; IC 95%; 18.34%; p<0,0001).
Globalmente, nello studio SOLVD in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ENALAPRIL DOC ha ridotto il rischio di infarto miocardico del 23% (IC 95%; 11.34%; p<0,001), e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20% (IC 95%; 9.29%; p<0,001). Vi è esperienza d’uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di età superiore ai 6 anni. In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni, con peso corporeo ≥20 kg e un tasso di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo <50 kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/die ed ai pazienti con peso corporeo ≥50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/die.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa secondo una funzione dose- dipendente.
L’efficacia ipertensiva dose-dipendente di enalapril è risultata essere 13 costante per tutti i sottogruppi (età, stadio di Tanner, sesso, razza).
Le dosi più basse studiate 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antiipertensiva costante.
Il maggior dosaggio studiato è stato di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg), in monosomministrazione giornaliera.
Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non è diverso da quello osservato nei pazienti adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L’enalapril per via orale è rapidamente assorbito; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un’ora dalla somministrazione.
Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da ENALAPRIL DOC compresse è approssimativamente del 60%.
L’assorbimento di ENALAPRIL DOC per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale. Dopo l’assorbimento l’enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina.
Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di ENALAPRIL DOC compresse.
L’emivita effettiva di accumulo per enalaprilato, dopo multiple dosi di enalapril è di 11 ore.
In soggetti con funzione renale normale le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento.
Nell’ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril. L’enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale.
I principali composti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose e l’enalapril immodificato (circa il 20%). Insufficienza renale L’esposizione ad enalapril ed enalaprilat è aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC di enalaprilat allo stadio stazionario è risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata approssimativamente di 8 volte.
L’emivita effettiva di enalaprilat dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario è maggiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
L’Enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.
La clearance della dialisi è di 62 ml/min. Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dose multipla è stato condotto su 40 pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤16, dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,07 a 0,14 mg/kg.
Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini 14 rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti.
I dati indicano un aumento della AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l’aumento dell’età; non è stato tuttavia osservato un aumento dell’AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea.
Allo stato stazionario, l’emivita media effettiva di accumulo di enalaprilat è risultata di 14 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici di sicurezza rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.
Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nel ratto e non è teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento.
E’ stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno.
Gli inibitori degli enzimi convertitori dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Silice colloidale anidra, magnesio stearato, sodio idrossido, povidone, talco, crospovidone, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono confezionate in blister (Alu/OPA-Alu-PVC) di 7, 14, 28, 30, 50 o 100 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

DOC Generici s.r.l.
Via Manuzio 7 20124 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

15 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – blister 28 compresse: A.I.C.
n.
034749097 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – blister 30 compresse: A.I.C.
n.
034749109 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – blister 50 compresse: A.I.C.
n.
034749111 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – blister 100 compresse: A.I.C.
n.
034749123 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – contenitore in vetro 28 compresse: A.I.C.
n.
034749135 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – contenitore in vetro 30 compresse: A.I.C.
n.
034749147 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – contenitore in vetro 50 compresse: A.I.C.
n.
034749150 ENALAPRIL DOC 5 mg Compresse – contenitore in vetro 100 compresse: A.I.C.
n.
034749162 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse - blister 28 compresse: A.I.C.
n.
034749251 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse - blister 30 compresse: A.I.C.
n.
034749263 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse - blister 50 compresse: A.I.C.
n.
034749275 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse - blister 100 compresse: A.I.C.
n.
034749287 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – contenitore in vetro 28 compresse: A.I.C.
n.
034749299 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – contenitore in vetro 30 compresse: A.I.C.
n.
034749301 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – contenitore in vetro 50 compresse: A.I.C.
n.
034749313 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – contenitore in vetro 100 compresse: A.I.C.
n.
034749325 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – blister 14 compresse: A.I.C.
n.
034749337 ENALAPRIL DOC 20 mg Compresse – blister 7 compresse: A.I.C.
n.
034749349

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

27 febbraio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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