Ephelia
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

EPHELIA® 25 microgrammi/24 ore (5 mg/11 cm2), cerotto transdermico EPHELIA® 37,5 microgrammi/24 ore (7,5 mg/16,5 cm2), cerotto transdermico EPHELIA® 50 microgrammi/24 ore (10 mg/22 cm2), cerotto transdermico EPHELIA® 75 microgrammi/24 ore (15 mg/33 cm2), cerotto transdermico EPHELIA® 100 microgrammi/24 ore (20 mg/44 cm2), cerotto transdermico

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

EPHELIA® 25 microgrammi/24 ore: ogni cerotto transdermico contiene 5 mg di estradiolo emidrato in un cerotto di 11 cm2 che rilascia una quantità nominale di 25 mcg di estradiolo nelle 24 ore. EPHELIA® 37,5 microgrammi/24 ore: ogni cerotto transdermico contiene 7,5 mg di estradiolo emidrato in un cerotto di 16,5 cm2 che rilascia una quantità nominale di 37,5 mcg di estradiolo nelle 24 ore. EPHELIA® 50 microgrammi/24 ore: ogni cerotto transdermico contiene 10 mg di estradiolo emidrato in un cerotto di 22 cm2 che rilascia una quantità nominale di 50 mcg di estradiolo nelle 24 ore. EPHELIA® 75 microgrammi/24 ore: ogni cerotto transdermico contiene 15 mg di estradiolo emidrato in un cerotto di 33 cm2 che rilascia una quantità nominale di 75 mcg di estradiolo nelle 24 ore. EPHELIA® 100 microgrammi/24 ore: ogni cerotto transdermico contiene 20 mg di estradiolo emidrato in un cerotto di 44 cm2 che rilascia una quantità nominale di 100 mcg di estradiolo nelle 24 ore.
Per gli eccipienti vedi paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Cerotto transdermico. EPHELIA® è un cerotto transdermico costituito da una matrice polimerica autoadesiva contenente 17ß- estradiolo, stratificata su un supporto spugnoso beige di forma rettangolare con angoli arrotondati; il lato adesivo è ricoperto da uno strato protettivo trasparente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Terapia ormonale sostitutiva (HRT) per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica in donne in post-menopausa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

1 Posologia Applicare EPHELIA® 2 volte alla settimana, cioè sostituire il cerotto transdermico ogni 3 o 4 giorni. Il trattamento inizia in genere con EPHELIA® 25, ma la scelta iniziale della dose di estradiolo può essere basata sulla severità della sintomatologia clinica della paziente. Secondo la risposta clinica al trattamento, la posologia può essere adattata alle esigenze individuali : se la paziente presenta tensione mammaria o irritabilità, la dose probabilmente è troppo alta e deve essere ridotta.
Se la dose scelta non riesce a migliorare la sintomatologia da deficit estrogenico, deve essere aumentata. Nelle donne con utero intatto, un progestinico deve essere somministrato in aggiunta per almeno 12 giorni durante ciascun ciclo per contrastare lo sviluppo di una iperplasia endometriale estrogeno-dipendente. EPHELIA® può essere usato secondo due protocolli terapeutici :  somministrazione ciclica (discontinua) : da 24 a 28 giorni di trattamento, seguita da un periodo da 2 a 7 giorni di sospensione del trattamento. Durante tale periodo di sospensione potrebbe verificarsi un sanguinamento;  somministrazione continua : senza alcun periodo di interruzione del trattamento. Un trattamento continuo, non ciclico, può essere indicato nei casi in cui la sintomatologia da deficit estrogenico si manifesta di nuovo in modo notevole durante l’intervallo libero da trattamento. Il trattamento sequenziale con il progestinico deve essere adattato a donne con utero intatto secondo il seguente schema:  nel caso in cui EPHELIA® è somministrato in modo ciclico, il progestinico deve essere somministrato almeno durante gli ultimi 12 giorni di trattamento con estradiolo. In tal modo la paziente non riceve alcuna somministrazione ormonale durante l’intervallo libero di ciascun ciclo ;  nel caso in cui EPHELIA® è somministrato in modo continuo (continuo sequenziale), il progestinico deve essere somministrato durante gli ultimi 12 giorni di ciascun mese. In entrambi i casi si può avere sanguinamento alla fine del trattamento con il progestinico. A meno che non ci sia una diagnosi precedente di endometriosi, non è raccomandata l’aggiunta di un progestinico in donne isterectomizzate.
All’inizio e durante il trattamento dei sintomi post-menopausali si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il più breve tempo possibile (vedere il paragrafo 4.4) Modalità di somministrazione EPHELIA® è un cerotto transdermico a matrice, autoadesivo.
E’ costituito da una matrice polimerica contenente 17ß-estradiolo, inserita su un supporto spugnoso di forma rettangolare ad angoli arrotondati. La parte adesiva è ricoperta da un foglio protettivo trasparente. Una volta staccato il foglio protettivo, EPHELIA® deve essere immediatamente applicato sulla regione lombare, sui fianchi o sulla parte alta del braccio o della coscia, in una zona che non presenti grosse pieghe cutanee e non sia soggetta a sfregamenti con gli indumenti. La cute deve essere asciutta, non irritata o trattata con prodotti oleosi e grassi.
EPHELIA® non deve essere applicato sul seno. Quando il cerotto viene rimosso, il cerotto successivo deve essere applicato in un posto differente. E’ possibile fare la doccia o il bagno con il cerotto transdermico. In caso di distacco prematuro del cerotto transdermico (sudorazione intensa, eccessivo sfregamento con gli indumenti) è raccomandato di rimetterlo sulla cute asciutta.
Se questo non è possibile, un nuovo cerotto transdermico deve essere applicato e deve essere rimosso alla data inizialmente prevista.
Di seguito il cambio del cerotto deve seguire lo schema terapeutico 2 iniziale. Dimenticare una dose può aumentare la possibilità di sanguinamenti da sospensione e piccole perdite ematiche.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 accertato, passato o sospetto carcinoma della mammella;  accertati o sospetti tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad es.
carcinoma endometriale);  sanguinamenti genitali non diagnosticati;  iperplasia endometriale non trattata;  precedente tromboembolia idiopatica o venosa in corso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);  processi tromboembolici arteriosi in corso o recenti (ad es.
angina, infarto del miocardio);  malattia epatica acuta o storia di malattia epatica fino al ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica;  ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;  porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi post-menopausali l’HRT deve essere iniziata solo per sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita.
In tutti i casi un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere garantita almeno annualmente e l’HRT deve essere continuata solo fino a quando il beneficio supera il rischio. Esame medico/follow-up Prima di iniziare o riprendere il trattamento ormonale sostitutivo (HRT), deve essere effettuata un’anamnesi personale e familiare completa.
L’esame fisico (incluso l’esame pelvico e mammario) deve tenere in considerazione l’anamnesi, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui frequenza e natura devono essere adattate alla singola paziente. Le pazienti devono essere informate di riferire al proprio medico curante qualsiasi modificazione riscontrata a carico delle mammelle (vedere di seguito “Carcinoma della mammella”) .
Esami, inclusa la mammografia, devono essere effettuati in accordo con le pratiche di screening attualmente accettate, modificate in base alle necessità cliniche individuali. Condizioni che necessitano una supervisione La paziente deve essere attentamente controllata, se una qualsiasi delle condizioni sottoriportate è in corso, si è verificata precedentemente e/o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale.
Si deve anche tenere in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con EPHELIA®, in particolare: -   Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi -   Storia di, o fattori di rischio per, disordini tromboembolici (vedere sotto) -   Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es.
1° grado di ereditarietà per carcinoma della mammella -   Ipertensione -   Disordini epatici (ad es.
adenoma epatico) -   Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare -   Colelitiasi -   Emicrania o (grave) cefalea -   Lupus eritematoso sistemico 3 -   Storia di iperplasia endometriale (vedere sotto) -   Epilessia -   Asma -   Otosclerosi Cause di immediata sospensione della terapia La terapia deve essere interrotta in caso si scopra una controindicazione e nelle seguenti situazioni: -   Ittero o deterioramento della funzionalità epatica -   Aumento significativo della pressione sanguigna -   Nuova manifestazione di cefalea tipo emicrania -   Gravidanza Iperplasia endometriale Il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati (vedere il paragrafo 4.8).
L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo in donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. Per i cerotti transdermici con dosaggio maggiore di 50 mcg/die, non è stata studiata la sicurezza a livello del tessuto endometriale a seguito dell’aggiunta di un progestinico. Sanguinamenti occasionali e piccole perdite ematiche possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se i sanguinamenti occasionali o le piccole perdite ematiche compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo che il trattamento è stato interrotto deve essere studiata la ragione, si devono effettuare delle ricerche che possono includere la biopsia endometriale per escludere la presenza di un carcinoma endometriale. La stimolazione estrogenica non contrastata può portare ad una trasformazione premaligna o maligna dei focolai residui di endometriosi.
Perciò, l’aggiunta di progestinici alla terapia estrogenica sostitutiva deve essere considerata in donne che sono state sottoposte ad isterectomia a causa di endometriosi se le donne sono a conoscenza di avere una endometriosi residuale. Carcinoma della mammella Uno studio clinico randomizzato controllato verso placebo,“Women’s Health Iniziative Study” (WHI) e studi epidemiologici, incluso il “Million Women Study” (MWS) hanno riportato un aumentato rischio di carcinoma della mammella in donne che assumono estrogeni, combinazioni estrogeno-progestiniche o tibolone come HRT per diversi anni (vedere paragrafo 4.8). Per tutte le HRT, in pochi anni di utilizzo, si manifesta un rischio aggiuntivo che aumenta in rapporto alla durata dell’assunzione ma ritorna ai livelli normali in pochi anni (al massimo 5) dopo l’interruzione del trattamento. Nello studio MWS il rischio relativo di carcinoma della mammella associato all’utilizzo di estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) è stato maggiore con l’aggiunta di un progestinico sia somministrato in modo sequenziale che continuo ed indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non c’è nessuna evidenza di un rischio differente fra le diverse vie di somministrazione. Nello studio WHI l’uso continuo combinato di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (CEE + MPA) è stato associato a carcinomi della mammella di dimensioni lievemente più grandi e che presentavano più frequentemente metastasi ai linfonodi locali rispetto al placebo. 4 L’HRT, soprattutto il trattamento combinato estrogeni-progestinici, aumenta la densità delle immagini mammografiche che può influenzare sfavorevolmente la rivelazione radiologica del carcinoma della mammella. Tromboembolia venosa L’HRT è associata ad un più elevato rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad es.
trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno messo in evidenza un rischio da 2 a 3 volte superiore per le donne che utilizzano HRT in confronto alle non utilizzatrici.
Per quest’ultime è stato stimato che il numero di casi di TEV che si verificheranno nel corso dei successivi 5 anni è di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa tra i 60 e i 69 anni.
E’ stato stimato che in donne sane che utilizzano HRT per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi di TEV per un periodo di 5 anni sarà tra 2 e 6 (stima migliore = 4) per 1000 donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e tra 5.15 (stima migliore = 9) per 1000 donne di età compresa tra i 60 ed i 69 anni.
L’insorgenza di tale evento è più probabile nel primo anno di trattamento con HRT che in tempi successivi. I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono un’anamnesi personale o familiare positiva, obesità grave (BMI>30kg/m2 ) e lupus eritematoso sistemico (LES).
Non c’è accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Le pazienti con storia di TEV o stati di trombofilia accertati presentano un aumentato rischio di TEV.
L’HRT può far aumentare questo rischio.
Una storia personale o familiare di tromboembolia o aborto spontaneo ricorrente devono essere indagati per escludere una predisposizione alla trombofilia.
Fino al momento in cui non viene effettuata una completa valutazione dei fattori legati alla trombofilia o non viene iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di HRT in tali pazienti deve essere controindicato.
Queste donne già in trattamento con anticoagulanti necessitano di un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio legato all’uso di HRT. Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato con l’immobilizzazione prolungata, gravi traumi o importanti interventi chirurgici.
Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, si deve prestare scrupolosa attenzione alle misure profilattiche di prevenzione della TEV a seguito della chirurgia.
Quando si è obbligati ad una immobilizzazione prolungata a seguito di un intervento chirurgico, in particolare di chirurgia addominale o ortopedica agli arti inferiori, si deve prendere in considerazione, se possibile, la sospensione temporanea della terapia ormonale sostitutiva (HRT) per un periodo variabile tra le 4 e le 6 settimane.
Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la paziente non è completamente mobile. Se la TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate circa la necessità di contattare immediatamente il proprio medico curante nel momento in cui accusino un potenziale sintomo legato alla tromboembolia (es.
tumefazione dolorosa a carico di un arto inferiore, improvviso dolore toracico, dispnea). Malattia arteriosa coronarica (CAD) Gli studi clinici randomizzati controllati non hanno evidenziato benefici cardiovascolari con l’uso di estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) in regime terapeutico continuo e combinato.
Due studi clinici allargati (WHI e HERS - Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento di rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo e nessun generale beneficio.
Per gli altri prodotti HRT ci sono solo dati limitati derivanti da studi randomizzati controllati che hanno valutato gli effetti sulla morbilità o mortalità cardiovascolare.
Perciò non è certo se queste considerazioni si estendano anche ad altri prodotti HRT. Ictus Uno studio clinico randomizzato allargato (studio WHI) ha messo in evidenza, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante il trattamento con 5 estrogeni coniugati combinati e MPA in regime terapeutico continuo e combinato.
Per le donne che non usano HRT, si è stimato che il numero di casi di ictus che si verificheranno per un periodo di 5 anni è di circa 3/1000 per le donne di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e 11/1000 per le donne di età compresa tra i 60 ed i 69 anni.
Si è stimato che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sarà compreso fra 0 e 3 (stima migliore = 1) su 1000 utilizzatrici di età compresa tra i 50 ed i 59 anni e fra 1 e 9 (migliore stima = 4) su 1000 utilizzatrici di età compresa tra i 60 ed i 69 anni.
Non è noto se un incremento del rischio venga riportato anche per altri prodotti HRT. Carcinoma ovarico In alcuni studi epidemiologici l’uso a lungo termine (almeno 5.10 anni) di HRT contenenti solo estrogeni in donne isterectomizzate è stato associato ad un incremento del rischio di carcinoma ovarico.
Non è certo se l’uso a lungo termine di una terapia ormonale sostitutiva combinata presenti un rischio diverso rispetto a prodotti contenenti solo estrogeni. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi, e quindi le pazienti con insufficienza cardiaca o renale devono essere attentamente monitorate.
Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere seguite molto attentamente, poiché ci si aspetta che il livello di principio attivo in circolo aumenti. Le donne con ipertrigliceridemia pre-esistente devono essere attentamente seguite durante la terapia sostitutiva con estrogeni o terapia ormonale sostitutiva, poiché, in queste condizioni, sono stati riportati rari casi di forti incrementi dei trigliceridi plasmatici che possono provocare pancreatite in associazione con la terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano la globulina che si lega alla tiroxina (TBG), favorendo l’incremento dell’ormone tiroideo totale circolante, come misurato dallo iodio che si lega alla proteina (PBI), dai livelli di T4 (per cromatografia o per saggio radioimmunologico) o T3 (per saggio radioimmunologico).
La captazione di T3 su resina è diminuita, riflettendo l’elevazione della TBG.
Le concentrazioni di T3 e T4 libere sono rimaste invariate.
Si può verificare l’aumento sierico di altre proteine di legame, per es.
della globulina che si lega al corticoide (CBG), della globulina che si lega agli ormoni sessuali (SHBG), che determina un incremento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali circolanti, rispettivamente.
Le concentrazioni dell’ormone libero o biologicamente attivo sono rimaste invariate.
Si può verificare l’aumento di altre proteine plasmatiche (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1.antitripsina, ceruloplasmina). Non c’è alcuna evidenza definitiva di un miglioramento della funzione cognitiva.
C’è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la la terapia combinata CEE e MPA in modo continuo dopo i 65 anni di età dallo studio WHI.
Non si sa se questa evidenza si applichi alle donne più giovani in post-menopausa od agli altri prodotti per l’HRT.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

A seguito di somministrazione transdermica, l’effetto di primo passaggio nel fegato viene evitato e così gli estrogeni somministrati per via transdermica potrebbero essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale. Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze che notoriamente inducono gli enzimi farmaco-metabolizzanti, in modo specifico gli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) e anti- infettivi (es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene noti come forti inibitori, per contrasto mostrano proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Le preparazioni erboristiche 6 contenenti la pianta di St.
John (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni. Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo degli estrogeni e progestinici può portare ad una diminuzione ed a cambiamenti nel profilo mestruale.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza EPHELIA® non è indicato durante la gravidanza.
Se la gravidanza si verifica durante il trattamento con EPHELIA® il trattamento deve essere immediatamente interrotto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici per determinare la rilevante o accidentale esposizione fetale agli estrogeni non indicano alcun effetto teratogeno o fetotossico. Allattamento EPHELIA® non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 In studi clinici e farmacologici, si sono verificati i seguenti eventi avversi in una percentuale ≥10% delle pazienti trattate con EPHELIA®: -        reazioni a livello del sito di applicazione con un’incidenza del 32%, considerato come grave solo dal 4%, moderato dal 19% e lieve (rossore o prurito) dal 77% delle pazienti.-        sintomi   di   iperestrogenismo   incluso   il   dolore   mammario  con  un’incidenza  del  22%(considerato  come  lieve  nel  45%,  moderato  nel  50%  e  grave  nel  5%  delle  pazienti)  e metrorragia con un’incidenza del 24,6%. La  tabella  sotto  riportata  include  l’incidenza  di  tutte  le  reazioni  avverse  da  farmaco  (ADR)osservate negli studi clinici con EPHELIA®. 

Sistema corporeo ADR comuni1% < ADR ≤ 10% ADR non comuni0.1% < ADR ≤ 1% ADR rare0.01 < ADR ≤0.1%
Corpo nel suo insieme Dolore addominale, addome dilatato, cefalea Dolore alla schiena, astenia, reazione allergica, dolore pelvico Brividi, sindrome influenzale, dolore, perdita di efficacia del farmaco
Sistema cardiovascolare Vene varicose, vasodilatazione Emicrania, ipertensione Palpitazioni, flebite
Sistema digerente Nausea Flatulenza, diarrea Vomito, costipazione, aumento dell’appetito, dolore biliare, alterazione dei test di funzionalità epatica, disturbi rettali, gastrite
Sistema ematico e linfatico   Anemia Eosinofilia
Alterazione del metabolismo e della nutrizione Edema, aumento di peso Iperlipemia, ipercolesterolemia  
Sistema muscolo-scheletrico     Artralgia, mialgia, tenosinovite
Sistema nervoso   Labilità emotiva, nervosismo, depressione, sonnolenza, insonnia, parestesia Ansia, ostilità, iperchinesi, disturbi del sonno, capogiri, vertigini, diminuzione della libido
Sistema respiratorio     Laringite, faringite, sinusite
Pelle e appendici   Prurito Rash, acne, angioedema, dermatite fungina, melanosi
Organi di senso     Visione anormale, blefarite

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Sistema urogenitale Iperplasia endometriale, leucorrea, aumento di volume del seno, dismenorrea, menorragia, aumento di volume di fibromi uterini Vaginite, disturbi ovarici, moniliasi vaginale, neoplasia mammaria, neoplasia della cervice, seno fibrocistico, neoplasia uterina, incontinenza urinaria Disturbi endometriali, lattazione femminile, ascesso mammario, disordini mestruali, dilatazione uterina, disturbi vulvo-vaginali, vulvovaginite.

   Carcinoma della mammella Secondo  quanto  evidenziato  da  numerosi  studi  epidemiologici  e  da  uno  studio  randomizzato controllato  verso  placebo,  il  Women’s  Health  Iniziative  (WHI),  il  rischio  di  carcinoma  della mammella  aumenta  con  l’aumentare  della  durata  di utilizzo   di  HRT  in  pazienti  attualmente  o recentemente trattate con HRT. Per l’HRT a base di soli estrogeni, le stime del rischio relativo (RR), da   una rianalisi dei dati originali derivati da 51 studi epidemiologici (in cui   più dell’80% dell’utilizzo di HRT   erano a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS),  sono similia 1-35 (IC 95%:1-21 – 1-49) e 1-30 (IC 95%:1-21 – 1-40) rispettivamente. Per  l’HRT  combinata  estrogeno/progestinico,  diversi  studi  epidemiologici  hanno  riportato  un rischio complessivo di carcinoma della mammella più alto  rispetto agli estrogeni da soli. Lo studio MWS ha riportato che, rispetto a chi non ha mai utilizzato HRT, l’uso di vari tipi di HRT  combinata  estrogeno/progestinico  è  stato  associato  ad  un  rischio  di  carcinoma  della mammella più alto (RR = 2-00, IC 95%: 1-88 – 2-12) rispetto  all’uso di estrogeni da soli (RR =1.30, IC 95%: 1-21 – 1-40) rispetto all’uso di tibolone (RR=1-45, IC 95%: 1-25-1-68). Lo studio WHI ha riportato una stima di rischio, rispetto al placebo, di 1-24 (IC 95%:1-01 – 1-54) dopo  5-6  anni  di  utilizzo   di  HRT  combinata  estrogeno/progestinico  (CEE  +  MPA)  in  tutte  le utilizzatrici. I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono riportati di seguito. Lo studio MWS ha stimato, dall’incidenza media conosciuta di carcinoma della mammella nei paesi sviluppati, che:  per  le  donne  non  utilizzatrici  di  HRT  ci  si  aspetta  che  a  circa  32  su  ogni  1000  sia diagnosticato carcinoma  della mammella nell’età compresa tra i 50 e 64 anni; su 1000 donne con utilizzatrici attuali o recenti di   HRT, il numero di casi   aggiuntivi durante il periodo corrispondente sarà:        per le utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva di soli  estrogeni:  fra 0 e 3 ( miglior stima =1-5) per un utilizzo di 5 anni  fra 3 e 7 ( miglior stima ="5") per un utilizzo di 10 anni        per le utilizzatrici di HRT combinata estrogeno/progestinico  fra 5 e 7 ( miglior stima ="6") per un utilizzo di 5 anni  fra 18 e 20 ( miglior stima =19) per un utilizzo di 10 anni  Lo studio WHI ha stimato che, dopo un follow-up di 5-6 anni in donne in età compresa tra 50 e79 anni, ulteriori   8 casi di carcinoma della mammella invasivo sono dovuti all’HRT combinata estrogeno/progestinico (CEE+MPA) ogni 10000 donna/ anni. Secondo i calcoli emersi dai dati dello studio è stato  stimato che:  per 1000 donne nel gruppo placebo:  8          circa  16  casi  di  carcinoma  della mammella invasivo sono diagnosticati in 5anni;  per 1000 donne che hanno usato l’HRT combinata estrogeno/progestinico (CEE+MPA)il numero di casi aggiuntivi è:         fra 0 e 9 (miglior stima = 4) per un utilizzo di 5 anni  Il  numero  di  casi  aggiuntivi  di  carcinoma  della  mammella  in  donne  che  utilizzano  HRT  è ampiamente  simile  per  le  donne  che  iniziano  l’HRT,  indipendentemente  dall’età  di  inizio  di utilizzo (età fra 45 e 65 ) (vedere paragrafo 4-4). Carcinoma endometriale In donne con l’utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma endometrialecresce con l’aumentare della durata di trattamento con estrogeno incontrastato.
Secondo i dati ottenuti        da  studi  epidemiologici,  la  miglior  stima  di  rischio  è  che: per  donne  che  non utilizzano  l’HRT  ci  si  aspetta  che  a  circa  5  su  1000  venga  diagnosticato  un  carcinoma endometriale nell’età compresa tra i 50 e i 65 anni.
A seconda della durata del trattamento e della  dose  di  estrogeno,  l’incremento  di  rischio  di  carcinoma  endometriale  riportato  nelle utilizzatrici  di  estrogeno  incontrastato  aumenta  da  2  a  12  volte  rispetto  alle  non  utilizzatrici.
L’aggiunta  di  un  progestinico  alla  sola  terapia  estrogenica  riduce  ampiamente  l’aumento  di questo rischio. Sono state riportate altre reazioni avverse in associazione al trattamento con estroprogestinici:-        neoplasia benigna e maligna estrogeno-dipendente, per es.
carcinoma dell’endometrio-        tromboembolia venosa, per es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori o della pelvi ed embolia polmonare, è più frequente nelle utilizzatrici di HRT rispetto alle non utilizzatrici. Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4-3 Controindicazioni e 4-4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. -        Infarto del miocardio ed ictus-        Malattie della colecisti-        Alterazione  della  cute  e  del  tessuto  sottocutaneo:  cloasma,  eritema  multiforme,  eritema nodoso, porpora vascolare-        Probabile demenza (vedere paragrafo 4-4-) 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli effetti del sovradosaggio sono generalmente rappresentati da una sensazione di tensione mammaria, gonfiore pelvico o addominale, ansia, irritabilità.
Questi segni scompaiono alla rimozione del cerotto transdermico o quando la dose è ridotta.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC G03CA03 Estrogeni (G sistema uro-genitale e ormoni sessuali) Estrogeni naturali per via transdermica. Il principio attivo, 17-estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico 9 all’estradiolo endogeno umano.
Esso compensa la mancata produzione estrogenica nelle donne in menopausa, e allevia i sintomi menopausali. Il sollievo dei sintomi menopausali viene raggiunto durante le prime settimane di trattamento per tutti i dosaggi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La dose media di estradiolo rilasciata nelle 24 ore è 25 µg per EPHELIA® 25, 37,5 µg per EPHELIA® 37,5, 50 µg per EPHELIA® 50, 75 µg per EPHELIA® 75, 100 µg per EPHELIA® 100. Le concentrazioni sieriche di estradiolo proporzionali alla quantità somministrata, sono raggiunte appena 4 ore dopo l’applicazione del cerotto transdermico. Circa 24 ore dopo l’applicazione di EPHELIA® 25, 50 e 100, le concentrazioni sieriche di estrogeni raggiungono picchi medi di 36, 59, 99 pg/ml rispettivamente (coefficiente di variazione 50%). Successivamente, la concentrazione sierica diminuisce molto lentamente e 72 ore (3 giorni) dopo l’applicazione di EPHELIA® 25, 50 e 100 la concentrazione sierica media di estrogeni è di 27, 38, 58 pg/ml rispettivamente. Tuttavia è da notare che una variabilità interindividuale nell’assorbimento può essere osservata, così come nel caso di qualsiasi somministrazione transdermica di estradiolo.
Non si è osservato nessun fenomeno di accumulo del prodotto dopo 3 settimane di applicazioni ripetute. La concentrazione sierica di estradiolo ritorna ai valori normali 8 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico. Il rapporto medio di E2/E1 (estradiolo/estrone) durante l’applicazione del cerotto transdermico è lo stesso di quello osservato nelle donne prima della menopausa (circa 1).
L’estradiolo è per la maggior parte legato alla SHBG nel plasma. L’estradiolo è metabolizzato principalmente a livello epatico.
I metaboliti più importanti sono l'estrone e i suoi coniugati (glucoronati e solfati).
Essi sono molto meno attivi dell’estradiolo. La maggior parte dei metaboliti sono escreti nelle urine sotto forma di glucoronati e di solfati.
I metaboliti degli estrogeni comunque entrano nel circolo entero-epatico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi con estradiolo sugli animali hanno mostrato effetti estrogenici attesi.
Non ci sono per il prescrittore dati preclinici rilevanti aggiuntivi rispetto a quelli già inclusi negli altri paragrafi del RCP. Durante gli studi di tollerabilità cutanea nel coniglio, specie particolarmente sensibile, il cerotto transdermico è stato classificato come lievemente irritante quando viene applicato localmente da 4 giorni a 4 settimane.
Nessun potenziale di sensibilizzazione è stato osservato dopo l’applicazione locale nelle cavie.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Componenti della matrice adesiva  Poli (etilene-acetato di vinile) (EVA) alta viscosità  Poli (etilene-acetato di vinile) (EVA) bassa viscosità  Etilcellulosa  Octildodecanolo  Glicole dipropilenico Componenti del film protettivo 10  Strato spugnoso di colore beige : Poli (etilene-acetato di vinile)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 25°C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Bustina (carta/alluminio) : ognuna contenente 1 cerotto transdermico in scatole da 1, 2, 4, 6, 8, 9, 18 o 24 bustine. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessun requisito speciale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Ipsen S.p.A.
- Via A.
Figino, 16 – 20156 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

8 cerotti transdermici 25 mcg/24h AIC N°034344010/M 8 cerotti transdermici 37,5 mcg/24h AIC N°034344022/M 8 cerotti transdermici 50 mcg/24h AIC N°034344034/M 8 cerotti transdermici 75 mcg/24h AIC N°034344046/M (non in commercio) 8 cerotti transdermici 100mcg/24h AIC N°034344059/M (non in commercio)

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 07 luglio 2000 Data dell’ultimo rinnovo: 07 Novembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2005 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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