Erbitux
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Erbitux 2 mg/ml soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di cetuximab.
Ogni flaconcino contiene 50 ml.
Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 prodotto in una linea cellulare di mammifero (Sp2/0) mediante tecniche di DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione. Erbitux 2 mg/ml è una soluzione incolore che può contenere particelle visibili biancastre e amorfe correlate al prodotto.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Erbitux in combinazione con irinotecan è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan. Erbitux in combinazione con radioterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Erbitux deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici.
È richiesto uno stretto controllo durante l’infusione e per almeno un’ora dopo la fine dell’infusione.
Deve essere assicurata la disponibilità di attrezzature per la rianimazione. Prima della prima infusione, i pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico.
Questa premedicazione è raccomandata prima di tutte le infusioni successive. Erbitux viene somministrato una volta alla settimana in tutte le indicazioni.
La prima dose è di 400 mg di cetuximab per m2 di superficie corporea.
Tutte le successive dosi settimanali sono di 250 mg/m2 ciascuna. Carcinoma del colon-retto Nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, cetuximab è utilizzato in combinazione con irinotecan.
Si raccomanda di effettuare la ricerca dell’espressione di EGFR presso un laboratorio competente che utilizzi un metodo di analisi validato (vedere paragrafo 5.1). Per il dosaggio di irinotecan somministrato in combinazione, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.
Normalmente viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del precedente regime a base di irinotecan.
Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di irinotecan riportate nelle informazioni sul prodotto relative a questo medicinale.
Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione di cetuximab. Si raccomanda di continuare il trattamento con cetuximab fino a che non vi sia progressione della malattia. Carcinoma a cellule squamose di testa e collo Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato, cetuximab è utilizzato in concomitanza con radioterapia.
Si raccomanda di iniziare la terapia con cetuximab una settimana prima della radioterapia, proseguendo la terapia fino al termine del periodo previsto per la radioterapia. Somministrazione Erbitux 2 mg/ml viene somministrato per via endovenosa con filtrazione in linea mediante una pompa per infusione, fleboclisi a goccia o una pompa a siringa (per le istruzioni per l’impiego, vedere paragrafo 6.6). Per la dose iniziale, il tempo di infusione raccomandato è di 120 minuti.
Per le dosi settimanali successive, il tempo di infusione raccomandato è di 60 minuti.
La velocità massima di infusione non deve superare i 10 mg/min, equivalenti a 5 ml/min di Erbitux 2 mg/ml. Popolazioni speciali Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4). Cetuximab non è stato studiato in pazienti con alterazioni ematologiche preesistenti (vedere paragrafo 4.4). Negli anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose, tuttavia l’esperienza nei pazienti di età pari a 75 anni o superiore è limitata. Non c’è esperienza sull’uso di Erbitux nei bambini (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Erbitux è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità grave (grado 3 o 4) a cetuximab. Prima di iniziare il trattamento combinato, si devono esaminare le controindicazioni relative alla terapia con irinotecan o alla radioterapia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Reazioni correlate all’infusione Se si verifica una reazione correlata all’infusione da lieve a moderata, la velocità di infusione può essere diminuita.
Si raccomanda che la velocità di infusione rimanga al valore ridotto anche per tutte le infusioni successive. Sono state riportate reazioni gravi correlate all’infusione in pazienti trattati con cetuximab (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi di solito si sono verificati durante la prima infusione e fino ad un’ora dopo il termine dell’infusione, ma possono verificarsi anche dopo diverse ore o con le infusioni successive.
Si raccomanda di avvertire i pazienti della possibilità di insorgenza tardiva dei sintomi, e di istruirli a contattare il medico nel caso si verifichino sintomi di reazione correlata all’infusione.
Il verificarsi di una reazione grave correlata all’infusione richiede l’interruzione immediata e permanente del trattamento con cetuximab e può rendere necessario un trattamento di emergenza. Un’attenzione particolare è raccomandata nei pazienti con performance status ridotto e malattie cardiopolmonari preesistenti. Alterazioni dell’apparato respiratorio Può verificarsi dispnea in stretta relazione temporale con l’infusione di cetuximab come parte di una reazione correlata all’infusione, tuttavia è stata riportata dispnea anche dopo diverse settimane di terapia, con una possibile correlazione con la malattia di base (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti in età avanzata, con ridotto performance status e con malattie cardiache o polmonari concomitanti possono essere soggetti a un rischio maggiore di dispnea, la quale può essere grave e/o di lunga durata.
Se i pazienti sviluppano dispnea durante il ciclo di trattamento con cetuximab, si raccomanda di ricercare, come opportuno, i segni di malattie polmonari progressive. Sono stati riportati casi singoli di alterazioni polmonari interstiziali, la cui correlazione causale con cetuximab non è nota.
Se si diagnostica una malattia polmonare interstiziale, la somministrazione di cetuximab deve essere interrotta e il paziente deve essere trattato in maniera appropriata. Reazioni cutanee Se si verifica una reazione cutanea grave ( grado 3; US National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), la terapia con cetuximab deve essere sospesa.
Il trattamento può essere ripreso solo se la reazione si è ridotta al grado 2 (vedere paragrafo 4.8). Se la reazione cutanea grave si è verificata per la prima volta, il trattamento può essere ripreso senza cambiamenti di dosaggio. Se si verificano reazioni cutanee gravi una seconda o terza volta, la terapia con cetuximab deve essere nuovamente sospesa.
Il trattamento può essere ripreso solo a un dosaggio più basso (200 mg/m² di superficie corporea dopo la seconda volta e 150 mg/m² dopo la terza), se la reazione si è ridotta al grado 2.
Se reazioni cutanee gravi si verificano una quarta volta o non si riducono al grado 2 durante la sospensione del trattamento, è necessaria l’interruzione permanente della terapia con cetuximab. Alterazioni elettrolitiche In alcuni pazienti sono state osservate riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero, fino a ipomagnesiemia grave.
L’ipomagnesiemia è reversibile dopo l’interruzione del trattamento con cetuximab.
A seconda della gravità sono state osservate anche altre alterazioni elettrolitiche, in particolare ipocalcemia o ipopotassiemia. Si raccomanda di controllare il livello degli elettroliti nel siero prima e, periodicamente, durante il trattamento con cetuximab.
Si consiglia una terapia di ripristino degli elettroliti, a seconda della necessità. Popolazioni speciali Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina 1,5 volte il limite superiore di normalità). Cetuximab non è stato studiato in pazienti con uno o più dei seguenti valori di laboratorio:  emoglobina <9 g/dl  leucociti <3.000/mm³  neutrofili <1.500/mm³  piastrine <100.000/mm³ La sicurezza e l’efficacia di cetuximab in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Vi è un’esperienza limitata nell’uso di cetuximab in combinazione con radioterapia nel carcinoma del colon-retto.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di cetuximab sia influenzato da irinotecan o viceversa. Uno studio specifico di interazione ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab rimangono inalterate dopo cosomministrazione di una singola dose di irinotecan (350 mg/m2 di superficie corporea).
Analogamente, la farmacocinetica di irinotecan non si modificava dopo cosomministrazione di cetuximab. Non sono stati eseguiti altri studi specifici di interazione con cetuximab nell’uomo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il recettore per l’epidermal growth factor (EGFR) è coinvolto nello sviluppo fetale, ed è stato riscontrato che altri anticorpi IgG1 attraversano la barriera placentare.
Non sono disponibili studi su animali né sufficienti dati da donne in gravidanza o durante l’allattamento.
In caso di gravidanza, si raccomanda assolutamente che Erbitux venga somministrato solo se il beneficio atteso giustifica un potenziale rischio per il feto. Si raccomanda che le donne non allattino durante il trattamento con Erbitux e per due mesi dopo l’ultima dose, poiché non è noto se cetuximab viene escreto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Se si verificano sintomi correlati al trattamento che alterano la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda che il paziente non guidi veicoli o usi macchinari fino a remissione dei sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati descritti in questo paragrafo si riferiscono a cetuximab. Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di cetuximab sia influenzato da irinotecan o viceversa. In combinazione con irinotecan, gli ulteriori effetti indesiderati riportati erano quelli attesi con irinotecan (come diarrea 72%, nausea 55%, vomito 41%, mucosite, per es.
stomatite 26%, febbre 33%, leucopenia 25%, alopecia 22%).
Pertanto, fare riferimento anche alle informazioni sul prodotto relative a irinotecan. In combinazione con radioterapia locale dell’area della testa e del collo, sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati tipici della radioterapia (ad esempio mucosite, dermatite da radiazioni, disfagia o leucopenia, che si manifesta prevalentemente come linfocitopenia).
In uno studio clinico controllato randomizzato condotto su 424 pazienti, i tassi osservati di grave dermatite acuta da radiazione e mucosite nonché di eventi tardivi correlati a radioterapia sono risultati leggermente superiori nei pazienti sottoposti a radioterapia in combinazione con cetuximab rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia. Complessivamente, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi. Le seguenti definizioni si applicano alla terminologia relativa alla frequenza utilizzata qui di seguito: Molto comune ( 1/10) Comune ( 1/100, < 1/10) Non comune ( 1/1.000, < 1/100) Raro ( 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Frequenza sconosciuta (non può essere valutata in base ai dati disponibili) Disturbi oculari Comuni La congiuntivite può essere attesa in circa il 5% dei pazienti.
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto comuni Dispnea è stata riportata in misura fino al 25% dei pazienti.
In pazienti anziani e in pazienti con ridotto performance status o con malattie cardiache o polmonari preesistenti, è stata osservata un’aumentata incidenza di dispnea, a volte grave (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni Reazioni cutanee possono verificarsi in più dell’80% dei pazienti e si manifestano principalmente come rash acneiforme e/o, meno frequentemente, come prurito, pelle secca, desquamazione, ipertricosi o alterazioni a carico delle unghie (per es.
paronichia).
Circa il 15% delle reazioni cutanee sono gravi, inclusi singoli casi di necrosi cutanea.
La maggior parte delle reazioni cutanee si sviluppano entro le prime tre settimane di terapia.
Se sono stati eseguiti gli aggiustamenti raccomandati della dose (vedere paragrafo 4.4), generalmente esse si risolvono col tempo senza sequele dopo aver sospeso il trattamento.
Secondo i criteri NCI-CTC, le reazioni cutanee di grado 2 sono caratterizzate da rash che interessa fino al 50% della superficie corporea, mentre quelle di grado 3 interessano il 50% o più della superficie corporea. Frequenza sconosciuta Le lesioni cutanee indotte da cetuximab possono predisporre i pazienti a superinfezioni (ad es.
da S.
aureus), con eventuali conseguenti complicazioni, ad es.
cellulite, erisipela oppure, con possibile esito letale, sindrome stafilococcica della cute ustionata o sepsi. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Frequenza sconosciuta In alcuni pazienti sono state osservate riduzioni progressive dei livelli di magnesio nel siero, fino a ipomagnesiemia grave.
A seconda della gravità, sono state osservate anche altre alterazioni elettrolitiche, in particolare ipocalcemia o ipopotassiemia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni Reazioni lievi o moderate correlate all’infusione, comprendenti sintomi quali febbre, brividi, nausea, vomito, cefalea, capogiro o dispnea, che si manifestano in stretta relazione temporale all’infusione di cetuximab, prevalentemente con la prima. Mucosite da lieve a moderata.
Comuni Possono verificarsi reazioni gravi correlate all’infusione, in rari casi con esito letale.
In genere si manifestano durante o entro un’ora dall’infusione iniziale di cetuximab e possono includere sintomi quali rapida insorgenza di ostruzione delle vie respiratorie (broncospasmo, stridore, raucedine, difficoltà a parlare), orticaria, ipotensione o perdita di coscienza; in casi rari sono stati osservati angina pectoris, infarto miocardico o arresto cardiaco.
Sebbene il meccanismo sottostante non sia stato identificato, alcune di queste reazioni possono essere di natura anafilattoide/anafilattica. Per la gestione clinica delle reazioni correlate all’infusione, vedere paragrafo 4.4.
Alterazioni del sistema epatobiliare Molto comuni Incremento da lieve a moderato dei livelli degli enzimi epatici (AST, ALT, AP).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Comunque, ad oggi non vi è esperienza con dosi singole superiori a 500 mg/m2 di superficie corporea.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC06 Meccanismo d’azione Cetuximab è un anticorpo monoclonale chimerico IgG1  specificamente diretto contro il recettore perl’epidermal growth factor (EGFR). Le vie di trasduzione del segnale dipendenti dall’EGFR sono coinvolte nel controllo della sopravvivenza cellulare, della progressione del ciclo cellulare, dell’angiogenesi, della migrazione cellulare e dell’invasione/metastasi cellulare. Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità che è circa 5-10 volte più alta di quella dei ligandiendogeni.
Cetuximab blocca il legame con i ligandi endogeni dell’EGFR, inibendo così la funzione del recettore.
Esso inoltre induce l’internalizzazione dell’EGFR, il che potrebbe provocare la down- regulation dell’EGFR stesso.
Cetuximab inoltre indirizza le cellule immunitarie effettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono l’EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC). Cetuximab non si lega ad altri recettori facenti parte della famiglia HER.Effetti farmacodinamici In esperimenti sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi dicellule tumorali umane che esprimono l’EGFR. In vitro cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali, e blocca la migrazione delle cellule endoteliali.
In vivo cetuximab inibisce l’espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e causa una riduzione della neo-vascolarizzazione tumorale e delle metastasi. Immunogenicità Lo sviluppo di anticorpi umani anti-chimerici (HACA) è un effetto di classe degli anticorpimonoclonali chimerici.
I dati attuali sullo sviluppo degli anticorpi HACA sono limitati.
Nelcomplesso, titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 4,9% dei pazienti studiati, con incidenza compresa tra 0% e 9,6% negli studi condotti nelle indicazioni in oggetto.
Ad oggi non sono disponibili dati conclusivi circa l’effetto neutralizzante di HACA su cetuximab.
La comparsa di HACA non èstata correlata al verificarsi di reazioni di ipersensibilità o di qualsiasi altro effetto indesiderato di cetuximab. Carcinoma del colon-retto Per determinare l’espressione dell’EGFR nel materiale tumorale è stato utilizzato un test diagnosticoimmunoistochimico (EGFR pharmDx).
Il tumore veniva considerato esprimente l’EGFR se potevaessere identificata almeno una cellula colorata.
Circa l’80% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto selezionati per gli studi clinici presentavano un tumore esprimente l’EGFR ed erano quindi considerati idonei ad essere trattati con cetuximab.
L’efficacia e la sicurezza di cetuximab non sonostate documentate in pazienti con tumori in cui l’EGFR non è stato determinato. Cetuximab in combinazione con irinotecan è stato valutato in 2 studi clinici.
Sono stati trattati con la combinazione un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente l’EGFR, che recentemente non avevano risposto ad una terapia citotossica contenente irinotecan e chepresentavano un indice di performance status secondo Karnofsky almeno di 60, ma la maggior parte diessi presentava un indice di performance status secondo Karnofsky maggiore o uguale a 80.         EMR 62 202.007: Questo studio randomizzato ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).
Nel braccio della combinazione, irinotecan è stato somministrato come segue: 125 mg/m2  di superficie corporea settimanalmente per 4 settimane seguite da 2 settimane di riposo, o 180 mg/m2  ogni 2 settimane,o 350 mg/m2  ogni 3 settimane, o dosi modificate secondo le raccomandazioni per il dosaggio fornite nelle informazioni sul prodotto relative a irinotecan.
Più della metà dei pazienti sonostati trattati con il regime di 180 mg/m2  di irinotecan somministrato ogni 2 settimane. Ai pazienti in monoterapia con cetuximab che mostravano segni di progressione di malattia, veniva offerta la continuazione del trattamento con cetuximab in combinazione con lo stesso regime di irinotecan al quale erano divenuti refrattari.         IMCL CP02.9923: In questo studio a braccio singolo in aperto, la terapia combinata è stata valutata in 138 pazienti.
Quasi il 90% dei pazienti ha ricevuto il regime di irinotecan di125 mg/m2  di superficie corporea settimanalmente per 4 settimane seguite da 2 settimane diriposo. In entrambi gli studi, cetuximab è stato somministrato alle dosi descritte nel paragrafo 4-2- I dati di efficacia ottenuti da questi studi sono riassunti nella tabella sottostante:Studio N     ORR   DCR   PFS (mesi)   OS (mesi) n (%)  95%CI       n (%)  95%CI       Mediana    95%CI  Mediana      95%CI

Cetuximab+irinotecan                
EMR 62 202.007         218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8-6 7,6; 9,6
IMCL CP02.9923         138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8-4 7,2; 10,3
Cetuximab                
EMR 62 202.007         111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6-9 5,6; 9,1

  CI = confidence interval, intervallo di confidenza; DCR = disease control rate, tasso di controllo della malattia (pazienti conrisposta  completa,  risposta  parziale  o  malattia  stabile  per  almeno  6  settimane);  ORR  =  objective  response  rate,  tasso  di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale); OS = overall survival, sopravvivenza globale; PFS = progression free survival, sopravvivenza libera da progressione L’efficacia della combinazione di cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella della monoterapia con cetuximab, particolarmente in termini di tasso di risposta obiettiva (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS).
Nello studio randomizzato non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (hazard ratio 0,91;p = 0,48). Carcinoma a cellule squamose di testa e collo Non è stato eseguito nessun test immunoistochimico per la determinazione dell’espressionedell’EGFR poiché oltre il 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo presentano tumori che esprimono l’EGFR. Uno studio randomizzato (EMR 62 202.006) in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo localmente avanzato ha posto a confronto la combinazione di cetuximab e radioterapia(211 pazienti) con la sola radioterapia (213 pazienti).
La somministrazione di cetuximab è iniziata una settimana prima della radioterapia alle dosi descritte nel paragrafo 4-2 fino alla fine del periodo della radioterapia. I dati di efficacia ottenuti da questo studio sono riassunti nella tabella sottostante:  Variabile / statistica      Sola radioterapia   Radioterapia + cetuximab  Confronto tra trattamenti(N="2"13)     (N="2"11)     valore p     Rapporto di rischio(95% CI) Controllo locoregionale, mesiMediana (95% CI)      14,9  (11,8; 19,9)     24,4  (15,7; 45,1)     0,005  0,68 (0,52; 0,89)Tempo di sopravvivenza, mesiMediana (95% CI)      29,3  (20,6; 42,8)    49,0  (32,8; 62,6+)   0,032  0,74 (0,56; 0,97) CI = confidence interval, intervallo di confidenza; un '+' indica che, al termine, il limite superiore non è stato raggiunto. Pazienti con buona prognosi, come indicato dallo stadio del tumore, dall'indice di performance status secondo Karnofsky (KPS) e dall'età, ottengono un beneficio più pronunciato quando cetuximab è aggiunto alla radioterapia.
Non è stato possibile dimostrare alcun beneficio clinico in pazienti conKPS ≤80 di età pari a 65 anni o superiore. Il solo utilizzo di cetuximab in pazienti con carcinoma a cellule squamose di testa e collo ricorrente o metastatico dopo fallimento di chemioterapia di prima linea, non è stato sufficientemente studiato.
Perciò, il rapporto rischio-beneficio della monoterapia non è stato stabilito.
Comunque, uno studio a braccio singolo ha valutato 103 pazienti in questa situazione.
Il tasso di risposta globale è stato del12,6%.L'uso di cetuximab in combinazione con la chemio-radioterapia non è stato finora adeguatamente valutato.
Perciò, un rapporto rischio-beneficio per questa combinazione non è stato ancora stabilito. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di cetuximab è stata valutata in studi clinici in cui cetuximab è stato somministrato in monoterapia o in combinazione con chemioterapia o radioterapia concomitanti.
Le infusioni endovenose di cetuximab hanno mostrato una farmacocinetica dose-dipendente a dosi settimanali comprese tra 5 e 500 mg/m2 di superficie corporea. Quando cetuximab è stato somministrato a una dose iniziale di 400 mg/m2 di superficie corporea, il volume medio di distribuzione è risultato all’incirca equivalente allo spazio vascolare (2,9 l/m2, con un range fra 1,5 e 6,2 l/m2).
La Cmax media ( deviazione standard) era 18555 microgrammi per ml.
La clearance media era 0,022 l/h per m² di superficie corporea.
Cetuximab ha una lunga emivita di eliminazione, con valori variabili da 70 a 100 ore alla dose di mantenimento. Le concentrazioni sieriche di cetuximab raggiungevano livelli stabili dopo tre settimane in monoterapia.
Le concentrazioni massime medie di cetuximab erano di 155,8 microgrammi per ml nella settimana 3 e 151,6 microgrammi per ml nella settimana 8, mentre le corrispondenti concentrazioni minime medie erano rispettivamente di 41,3 and 55,4 microgrammi per ml.
In uno studio di cetuximab somministrato in combinazione con irinotecan, i livelli minimi medi di cetuximab erano 50,0 microgrammi per ml nella settimana 12 e 49,4 microgrammi per ml nella settimana 36.
Sono state descritte diverse vie metaboliche che possono intervenire nel metabolismo degli anticorpi.
Tutte queste vie comportano la biodegradazione degli anticorpi in molecole più piccole, e cioè piccoli peptidi o amminoacidi. Farmacocinetica in popolazioni speciali Un’analisi integrata su tutti gli studi clinici ha mostrato che le caratteristiche farmacocinetiche di cetuximab non sono influenzate da razza, età, sesso, funzionalità epatica o renale. Ad oggi sono stati studiati solo pazienti con adeguata funzionalità renale ed epatica (creatinina sierica 1,5 volte il limite superiore di normalità, transaminasi 5 volte il limite superiore di normalità e bilirubina 1,5 volte il limite superiore di normalità).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In uno studio di tossicità cronica a dosi ripetute in scimmie Cynomolgus, la tossicità cutanea è stato il principale effetto riscontrato ai livelli di dose clinicamente rilevanti.
Cetuximab ha indotto tossicità cutanea grave e complicazioni letali in scimmie che esibivano concentrazioni ematiche più alte di circa 17 volte rispetto a quelle ottenute con il regime di trattamento standard nell’uomo (vedere paragrafo 4.2). Dati preclinici su genotossicità e tollerabilità locale dopo somministrazione accidentale per vie diverse dall’infusione stabilita, non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo. Non sono stati eseguiti studi specifici su animali per stabilire il potenziale cancerogeno di cetuximab o per determinare i suoi effetti sulla fertilità maschile e femminile o il suo potenziale teratogeno. Non sono stati eseguiti studi di tossicità con cetuximab e irinotecan in cosomministrazione. Non sono disponibili ad oggi dati preclinici sull’effetto degli anticorpi anti-EGFR sulla guarigione delle ferite.
In modelli preclinici, è stato peraltro riscontrato che gli inibitori selettivi della tirosin- chinasi associata all’EGFR ritardano la guarigione delle ferite.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio diidrogeno fosfato Disodio fosfato Cloruro di sodio Acqua per preparati iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Deve essere utilizzata una linea di infusione separata.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni. La stabilità chimico-fisica nelle condizioni d’uso di Erbitux 2 mg/ml è stata dimostrata per 20 ore a 25°C. Erbitux non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo l’apertura.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2 - 8C, a meno che l’apertura sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C - 8C).
Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo l’apertura vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

50 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I), con tappo (gomma bromobutile rivestita con teflon) e sigillo (alluminio). Confezione da 1.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Erbitux può essere somministrato mediante fleboclisi a goccia, pompa per infusione o pompa a siringa.
Per l’infusione deve essere utilizzata una linea di infusione separata, e al termine dell’infusione la linea deve essere lavata con una soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Erbitux 2 mg/ml è una soluzione incolore che può contenere particelle visibili biancastre e amorfe correlate al prodotto.
Queste particelle non influiscono sulla qualità del prodotto.
Tuttavia la soluzione deve essere filtrata, durante la somministrazione, mediante un filtro in linea con pori di dimensione nominale di 0,2 micrometri o 0,22 micrometri. Erbitux 2 mg/ml è compatibile  con sacche di polietilene, etil vinil acetato o polivinil cloruro,  con set di infusione di polietilene, etil vinil acetato, polivinil cloruro, polibutadiene o poliuretano,  con filtri in linea di polietersulfone, poliamide o polisulfone. Quando si prepara l’infusione si deve prestare attenzione a garantire una manipolazione asettica.
Erbitux 2 mg/ml deve essere preparato come segue:  Filtrazione in linea con pompa per infusione o fleboclisi a goccia: prendere un’idonea siringa sterile (minimo da 50 ml) e inserire un ago adatto.
Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino.
Trasferire Erbitux in un contenitore o sacca vuota sterile.
Ripetere la procedura finché è stato raggiunto il volume calcolato.
Inserire un filtro in linea adatto nella linea di infusione, e riempire la linea con Erbitux o con soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) prima di iniziare l’infusione.
Somministrare mediante fleboclisi a goccia o una pompa per infusione.
Impostare e controllare la velocità di infusione come spiegato nel paragrafo 4.2.
 Filtrazione in linea con pompa a siringa: prendere un’idonea siringa sterile (minimo da 50 ml) e inserire un ago adatto.
Aspirare il volume richiesto di Erbitux da un flaconcino.
Rimuovere l’ago e mettere la siringa nella pompa a siringa.
Prendere un filtro in linea idoneo e collegarlo al set di applicazione.Collegare la linea di infusione alla siringa, impostare e controllare la velocità come spiegato nel paragrafo 4.2 e cominciare con l’infusione dopo aver riempito la linea con Erbitux o con soluzione sterile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
Ripetere questa procedura finché è stato infuso il volume calcolato. Occasionalmente i filtri si possono ostruire durante l’infusione.
Se ci sono evidenze di ostruzione, il filtro deve essere sostituito.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/281/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29/06/2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{MM/AAAA} I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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