Estalis Sequi
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un cerotto transdermico tipo I di ESTALIS SEQUI 50/250 da 14,5 cm2 contiene 4,33 mg di estradiolo (come emiidratato) e rilascia una quantit� nominale di estradiolo di 50 microgrammi in 24 ore.
Un cerotto transdermico tipo II di ESTALIS SEQUI 50/250 da 16 cm2 contiene 0,51 mg di estradiolo (come emiidratato) e 4,80 mg di noretisterone acetato e rilascia una quantit� nominale di 50 microgrammi in 24 ore di estradiolo e una quantit� nominale di 250 microgrammi in 24 ore di noretisterone acetato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Cerotto transdermico.
Cerotto semitrasparente rotondo con una parete dorsale polimerica da un lato ed una superficie di rilascio dall'altro, confezionato singolarmente in bustina termosaldata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 � indicato per: terapia ormonale sostitutiva (TOS) per sintomi da carenza estrogenica in donne in menopausa; prevenzione dell'osteoporosi in donne in postmenopausa ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi; la terapia � indicata per donne in menopausa da pi� di un anno; l�esperienza nel trattamento di donne di et� superiore ai 65 anni � ancora limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 � un preparato continuo sequenziale per uso transdermico.
Un ciclo completo di trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 consiste di 4 cerotti transdermici di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I seguiti da 4 cerotti transdermici di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II.
La terapia viene iniziata con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I.
Il ciclo successivo di trattamento deve essere iniziato immediatamente dopo la rimozione dell�ultimo cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II.
Per l�inizio e la continua zione del trattamento dei sintomi della postmenopausa si deve utilizzare la dose minima efficace per il minor tempo possibile (vedere anche sezione 4.4).
Inizio della terapia La terapia, nella maggior parte delle donne in menopausa, pu� essere iniziata in qualsiasi momento ritenuto opportuno, purch� non siano gi� contemporaneamente sottoposte ad altre terapie estrogeniche.
Le donne gi� in trattamento continuo combinato con estroprogestinici possono passare direttamente ad ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I.
Le donne, invece, che sono in corso di trattamento estro/progestinico secondo un regime ciclico e/o sequenziale devono completarlo prima di iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I.
Il momento appropriato per iniziare il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I � il primo giorno del flusso mestruale.
Schema terapeutico per Estalis Sequi: Il cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo I, viene applicato sulla cute dell�addome ogni 3.4 giorni per i primi 14 giorni di un ciclo di 28 giorni, seguito dall�applicaz ione sulla cute dell�addome del cerotto di ESTALIS SEQUI 50/250 tipo II ogni 3.4 giorni per i restanti 14 giorni di un ciclo di 28 giorni.
Le donne devono essere informate che usualmente si manifesta un flusso emorragico mensile.
Somministrazione: Il cerotto transdermico deve essere applicato sull�addome e non deve essere mai applicato sul seno o vicino ad esso.
Per maggiori informazioni si veda il paragrafo 6.6 �Istruzioni per l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento�.
Se la donna ha dimenticato di applicare un cerotto, deve applicarne uno nuovo appena possibile.
Il cerotto successivo deve essere applicato seguendo lo schema di trattamento originale.
L'interruzione della terapia potrebbe aumentare la probabilit� di ricomparsa dei sintomi e sanguinamenti irregolari o piccole perdite ematiche vaginali.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 � controindicato in donne nelle seguenti condizioni: neoplasia mammaria nota, in anamnesi o sospetta; neoplasia maligna estrogeno-dipendente nota o sospetta (per es.
carcinoma dell'endometrio); menometrorragie di origine non accertata; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare); malattie tromboemboliche arteriose in atto o recenti (per es.
angina, infarto del miocardio); ipersensibilit� nota alle sostanze attive o ad ogni altro eccipiente di ESTALIS SEQUI 50/250; malattie epatiche in atto o in anamnesi, fino a quando i valori di funzionalit� epatica non siano rientrati nella norma; porfiria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo in caso di sintomi che influenzino negativamente la qualit� della vita.
In ogni caso, se ne devono valutare attentamente i rischi ed i benefici almeno a cadenza annuale, continuandola solo fino a quando il beneficio ottenuto � considerato superiore al rischio.
Esami medici prima e durante il trattamento: Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS), deve essere raccolta una anamnesi personale e familiare completa.
Deve essere effettuato un esame fisico completo (includendo la pelvi ed il seno) tenendo conto della sezione 4.3 Controindicazioni e della sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza va adattata singolarmente.
E� bene avvisare le pazienti di riferire al medico eventuali cambiamenti alle mammelle (vedere Carcinoma mammario).
Eventuali accertamenti, inclusa la mammografia, devono essere condotti in accordo alla normale pratica clinica, modificata secondo le necessit� cliniche individuali.
Condizioni che richiedono sorveglianza: Se si verifica una delle condizioni sotto riportate sia che sia insorta precedentemente e/o che si sia aggravata durante la gravidanza o nel corso di un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere monitorata molto attentamente.
Bisogna tenere presente che le seguenti patologie possono ripresentarsi od essere aggravate durante il trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250, in particolare: Leiomioma (fibroma dell�utero) o endometriosi; Anamnesi o fattori di rischio per patologie tromboemboliche (si veda oltre); Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per es.
ereditariet� di 1� grado per tumore al seno; Ipertensione; Epatopatie (per es.
adenoma epatico); Diabete mellito con o senza interessamento vascolare; Colelitiasi; Emicrania o cefalea grave; Lupus eritematoso sistemico (LES); Storia di iperplasia endometriale (si veda oltre); Epilessia; Asma; Otosclerosi.
Condizioni per l'immediatasospensione della terapia: La terapia deve essere sospesa in caso di comparsa di una delle controindicazioni e in presenza di: ittero o peggioramento della funzionalit� epatica significativo aumento della pressione arteriosa comparsa ex novo di cefalea di tipo emicranico gravidanza.
Iperplasia endometriale: Il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma viene aumentato nel caso in cui gli estrogeni siano somministrati in monoterapia per lunghi periodi (vedere sezione 4.8).
Nelle donne non isterectomizzate, l�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni di ogni ciclo riduce fortemente questo rischio.
Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi improvvisi sanguinamenti o perdite ematiche.
Se il sanguinamento o le perdite compaiono dopo un certo periodo di terapia, o persistono dopo la sospensione del trattamento, la causa deve essere individuata, eventualmente con l�ausilio di una biopsia endometriale, per escludere neoformazioni endometriali di natura maligna.
Carcinoma mammario: Uno studio randomizzato controllato verso placebo, lo studio Women's HealthInitiative (WHI), e studi epidemiologici, incluso lo studio Million Women (MWS) hanno evidenziato un aumento del rischio di cancro mammario in donne in terapia per parecchi anni con estrogeni, associazioni estroprogestiniche o tibolone come TOS (vedi sezione 4.8).
Per tutte le TOS l�eccesso di rischio diventa evidente entro pochi anni di utilizzo e aumenta con la durata del trattamento, ma ritorna al valore iniziale in pochi anni (al massimo cinque) dopo la sospensione della terapia.
Nello studio MWS, il rischio relativo di cancro mammario con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) era maggiore in caso di associazione con un progestinico, sia sequenziale che continua, indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non � stata evidenziata una differenza di rischio tra le varie vie di somministrazione.
Nello studio WHI, il prodotto utilizzato, a base di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (CEE + MPA) somministrato in modo combinato continuo, � risultato associato a cancri mammari di dimensioni leggermente maggiori e pi� frequentemente a metastasi ai linfonodi locali, rispetto al placebo.
La TOS, specialmente le associazioni estroprogestiniche, aumenta la densit� delle immagini mammografiche, e ci� pu� interferire negativamente con l�evidenziazione radiologica di un cancro al seno.
Tromboembolia venosa: La TOS � associata ad un maggiore rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TVP) come trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici indicano una probabilit� di rischio 2.3 volte superiore in donne in terapia rispetto a donne non trattate.
Per le donne che non usano la TOS si stima che il numero di casi di TVP che si verificheranno in un periodo di 5 anni � di circa 3 per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e di circa 8 per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni.
E' stato stimato che nelle donne sane in terapia TOS per 5 anni, il numero di casi supplementari di TVP in un periodo di 5 anni sar� tra 2 e 6 (miglior stima = 4) per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e tra 5 e 15 (miglior stima = 9) per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni.
Questo rischio sembra essere pi� alto nel primo anno di terapia che in seguito.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono una anamnesi personale o familiare, una obesit� grave (indice di massa corporea > 30 Kg/m2) e lupus eritematoso sistemico (LES).
Non vi � accordo circa il possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.
Pazienti con storia di ricorrente tromboembolia venosa o noti disturbi trombofilici hanno un maggior rischio di tromboembolia venosa.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
La presenza di una storia personale o di una grave storia familiare di tromboembolia ricorrente od aborti spontanei ricorrenti deve essere indagata, per escludere una predisposizione trombofilica.
Fino a quando non sia stata fatta una valutazione completa dei fattori trombofilici o si sia iniziata una terapia anticoagulante, l�uso di TOS in tali pazienti deve essere ritenuto controindicato.
Per le donne gi� in terapia anticoagulante si richiede un�attenta considerazione del ra pporto rischio/beneficio dell�uso di TOS.
Il rischio di tromboembolia venosa pu� aumentare temporaneamente per una immobilizzazione prolungata, per un trauma grave o per un importante intervento chirurgico.
Come in tutte le pazienti in fase post-operatoria, deve essere posta particolare attenzione alle misure di profilassi per la prevenzione della tromboembolia venosa post-operatoria.
Quando si prevede una prolungata immobilizzazione conseguente ad un intervento chirurgico con data programmabile, in particolare per la chirurgia addominale od ortopedica degli arti inferiori, se possibile, bisogna valutare la possibilit� di sospendere temporaneamente, da 4 a 6 settimane prima, la TOS.
La terapia non deve essere ripresa fino a quando la donna non sia completamente mobilizzata.
Se dopo l�inizio della terapia si sviluppa tromboembolia venosa il farmaco deve essere sospeso.
Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il proprio medico in caso di un potenziale sintomo tromboembolico (p.
es.
tumefazione dolorosa di una gamba, improvviso dolore toracico, dispnea).
Coronaropatia: Dagli studi randomizzati controllati non si evidenziano benefici cardiovascolari dovuti alla terapia combinata continua con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA).
Due ampi studi clinici (WHI ed HERS, cio� Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di morbidit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio complessivo.
Per gli altri prodotti TOS sono disponibili, ad oggi, solo dati limitati da studi randomizzati controllati sugli effetti sulla morbidit� o mortalit� cardiovascolare.
Pertanto, non � certo che queste conclusioni possano estendersi anche ad altri prodotti TOS.
Ictus: Un ampio studio clinico randomizzato (studio WHI) ha evidenziato, come risultato secondario, un aumento del rischio di ictus in donne sane in corso di terapia combinata continua con estrogeni coniugati orali e MPA.
Per le donne che non usano una TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni � di circa 3 per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e di circa 11 per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni.
E' statostimato che nelle donne in terapia con estrogeni coniugati orali e MPA per 5 anni, il numero di casi in eccesso sar� tra 0 e 3 (miglior stima = 1) per 1000 donne fra i 50 e i 59 anni e tra 1 e 9 (miglior stima = 4) per 1000 donne fra i 60 e i 69 anni.
Non � noto se l'aumento del rischio sia valido anche per altri prodotti TOS.
Carcinoma ovarico: In alcuni studi epidemiologici, l'uso a lungo termine (almeno 5.10 anni) di TOS a base di soli estrogeni nelle donne isterectomizzate � stato associato con un maggior rischio di carcinoma ovarico.
Non � chiaro se l'uso a lungo termine di TOS combinata porti ad un rischio diverso rispetto ai prodotti a base di soli estrogeni.
Altre Condizioni: Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi e conseguentemente le donne con disfunzioni cardiache o renali, devono essere attentamente monitorate.
Le donne con disfunzione renale in fase terminale devono essere strettamente controllate in quanto � possibile che ci� incrementi i livelli plasmatici dei principi attivi di ESTALIS SEQUI 50/250.
Le donne con preesistente ipertrigliceridemia, devono essere attentamente seguite in corso di terapia sostitutiva ormonale o con estrogeni, in quanto sono stati riportati rari casi di significativi aumenti dei trigliceridi plasmatici, con possibile evoluzione a pancreatite in caso di terapia estrogenica orale in queste condizioni.
Gli estrogeni aumentano la globulina che lega la tirossina (TBG), portando ad un aumento dell�ormone tiroideo totale in circol o, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), dei livelli di T4 (mediante colonna o mediante dosaggio radioimmunologico) o dei livelli di T3 (mediante dosaggio radioimmunologico).
Viene diminuito l�uptake del T3 da parte della resina, che riflette gli elevati livelli di TBG.
Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono inalterate.
Altre proteine leganti possono avere livelli sierici elevati, per es.
le globuline legate ai corticoidi (CBG), le globuline legate agli ormoni sessuali (SHBG), causando rispettivamente un aumento dei corticosteroidi e degli steroidi sessuali in circolo.
Le concentrazioni degli ormoni liberi o biologicamente attivi rimangono inalterate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato di renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Non sono disponibili evidenze conclusive sul miglioramento delle capacit� cognitive.
Non � quindi noto se questi risultati si applicano anche alla terapia con soli estrogeni.
Dallo studio WHI vi � qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che hanno iniziato una terapia combinata continua con CEE + MPA dopo i 65 anni.
Non � noto se queste osservazioni si possano applicare anche a donne in postmenopausa pi� giovani o ad altre TOS.
Una sensibilit� da contatto pu� verificarsi con tutte le preparazioni per uso topico.
Sebbene sia estremamente raro, le donne che sviluppano sensibilit� da contatto ad uno dei componenti del cerotto devono essere allertate che si possono sviluppare reazioni di ipersensibilit� gravi con la continua esposizione all'agente causale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� essere aumentato dall'uso contemporaneo di sostanze che notoriamente inducono gli enzimi che metabolizzano i farmaci, specificatamente gli enzimi del citocromo P450, quali gli anticonvulsivanti (per es.
fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina) ed antinfettivi (per es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritornavir e nelfinavir, sebbene notoriamente potenti inibitori dell'attivit� enzimatica suddetta, al contrario manifestano propriet� inducenti se usati contemporaneamente ad ormoni steroidei.
I preparati a base di erbe medicinali contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum Perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Con la somministrazione per via transdermica viene evitato l'effetto di primo passaggio epatico e quindi gli estrogeni e i progestinici somministrati per via transdermica possono essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni somministrati per via orale.
Dal punto di vista clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici pu� portare ad una riduzione degli effetti ed a variazioni del profilo di sanguinamento uterino.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: ESTALIS SEQUI 50/250 non � indicato durante la gravidanza.
Nel caso in cui insorga uno stato di gravidanza in corso di trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250, il farmaco deve essere immediatamente sospeso.
I dati relativi ad un numero limitato di gravidanze in cui sia stato somministrato noretisterone acetato non indicano effetti secondari sul feto.
A dosi superiori a quelle normalmente usate nei contraccettivi orali e nelle formulazioni TOS si � osservata una mascolinizzazione dei feti di sesso femminile.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti, relativi all�esposizione involontaria del feto all'associazione di estrogeni e progestinici, non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento: ESTALIS SEQUI 50/250 non � indicato durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 non ha effetti noti sulla capacit� di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Reazioni avverse possono verificarsi in circa un terzo delle donne trattate con ESTALIS SEQUI 50/250.
Gli effetti indesiderati riportati pi� frequentemente sono stati: tensione e dolore al seno (31%), dismenorrea (19%), reazioni nella sede di applicazione (20%, prevalentemente lieve eritema), sanguinamenti irregolari (16%) e cefalea (10%).
Sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, riportati in tabella: Organo Classe Comuni Non comuni Rari (= 1/100, < 1/10) (= 1/1000, < 1/100) (= 1/10000, < 1/1000) Disturbi psichiatrici Depressione - - Disturbi del sistema nervoso Nervosismo, variazioni d�umore, insonnia Emicrania, capogiri Disturbi cardiovascolari - Aumento della pressione Tromboembolia venosa sanguigna Disturbi gastrointestinali Nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, gonfiore Vomito Disfunzioni della colecisti, calcoli biliari Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei Acne, rash, prurito, pelle secca Depigmentazione della cute - Disturbi muscolo -���- - Miastenia scheletrici Disturbi del sistema riproduttivo e del seno Ingrossamento del seno, menorragia, leucorrea, Leiomioma uterino, cisti paratubolari, sanguinamento vaginale irregolare, spasmi uterini, polipi endocervicali vaginite, iperplasia endometriale Disordini generali e alterazioni del sito di Dolore, dolore alla schiena, astenia, variazioni di peso, - Reazioni allergiche, cambiamenti della somministrazione edema periferico libido, parestesia Esami di laboratorio - Aumento delle transaminasi - Cancro mammario: Secondo i dati ricavati da numerosi studi epidemiologici e da uno studio randomizzato, controllato verso placebo, lo studio Women's Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di carcinoma mammario aumenta con l�au mento della durata della TOS, sia per le donne che la usano che per quelle che l�hanno usata di recente.
Per la TOS a base di soli estrogeni, le stime di rischio relativo (RR) dedotte da una rianalisi dei dati originali ricavati da 51 studi epidemiologici (in cui pi� dell�80% della TOS era a base di soli estrogeni) e dallo studio epidemiologico Million Women Study (MWS) erano simili: rispettivamente 1,35 (95% IC 1,21.
1,49) e 1,30 (95% IC 1,21.1,40).
Per le TOS combinate a base di estrogeni pi� progestinici, numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio complessivamente maggiore di carcinoma mammario rispetto agli estrogeni da soli.
Lo studio MWS ha evidenziato che, in confronto al non utilizzo di TOS, l�uso di vari tipi di TOS combinata estroprogestinica era associato ad un rischio maggiore di carcinoma mammario (RR ="2",00; 95% IC 1,88.2,12) rispetto all�uso di estrogeni da soli (RR = 1,30; 95% IC 1,21.1,40) o di tibolone (RR = 1,45; 95% IC 1,25.1,68).
Lo studio WHI ha indicato una stima di rischio di 1,24 (95% IC 1,01.1,54) dopo 5,6 anni di uso di TOS combinata estroprogestinica (CCE + MPA) in tutte le utilizzatrici, in confronto al placebo.
Il rischio assoluto, calcolato dagli studi MWS e WHI, � il seguente: Lo studio MWS ha stimato, dall�incidenza me dia nota di carcinoma mammario nei paesi industrializzati, che: Per donne che non usano la TOS, sono attese circa 32 diagnosi di carcinoma mammario ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 64 anni.
Per 1000 donne che usano o hanno usato di recente la TOS il numero dei casi supplementari nel corrispondente periodo sar�: In caso di TOS con soli estrogeni tra 0 e 3 (miglior stima = 1,5) per 5 anni di utilizzo tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di utilizzo In caso di TOS combinata con estrogeni e progestinici tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di utilizzo tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di utilizzo Lo studio WHI ha stimato che, dopo 5,6 anni di follow-up in donne tra i 50 e i 79 anni, 8 casi addizionali di carcinoma mammario invasivo per 10.000 anni-donne sarebbero da attribuire alla TOS combinata con estrogeni e progestinici (CCE + MPA).
Secondo i calcoli ricavati dai dati dello studio si stima che: Per 1000 donne trattate con placebo in 5 anni sarebbero diagnosticati circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo.
Per 1000 donne trattate con TOS combinata con estrogeni e progestinici (CCE + MPA) il numero casi addizionali sarebbe tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di utilizzo.
Per le donne che usano una TOS e la iniziano tra i 45 e i 65 anni, il numero dei casi addizionali di carcinoma mammario � largamente simile, indipendentemente dall'et� di inizio della terapia (vedere sezione 4.4).
Cancro endometriale: In donne con utero intatto il rischio di iperplasia endometriale e di cancro endometriale aumenta con la durata della terapia con estrogeni da soli.
Secondo i dati ricavati da studi epidemiologici, la miglior stima del rischio � che per le donne che non usano la TOS, sono attesi circa 5 casi di carcinoma endometriale diagnosticato ogni 1000 donne di et� compresa tra i 50 e i 65 anni.
A seconda della durata della terapia e della dose di estrogeni, l�aumento del rischio di cancro endometriale in caso di utilizzo di estrogeni da soli varia da 2 a 12 volte rispetto alle donne che non ne fanno uso.
L�aggiunta di un progestinico alla terapia con soli estrogeni riduce fortemente l�aumento del rischio.
In associazione con la terapia estroprogestinica sono stati riportati altri effetti indesiderati: Neoplasie estrogeno-dipendenti, benigne e maligne, per es.
carcinoma dell'endometrio Tromboembolia venosa, cio� trombosi venosa profonda delle gambe o della pelvi ed embolia polmonare, si verificano pi� frequentemente indonne che utilizzano una TOS che in donne che non la usano.
Per ulteriori informazioni vedere le sezioni 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso Infarto del miocardio e ictus colecistopatie Cute e annessi: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare Probabile demenza (vedere sezione 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Data la particolare via di somministrazione, � improbabile un sovradosaggio di estradiolo o noretisterone.
Se dovessero comparire segni di sovradosaggio, il cerotto transdermico ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere rimosso.
I segni di sovradosaggio da estrogeni orali sono: tensione mammaria, vomito e/o metrorragia.
Il sovradosaggio dei progestinici pu� portare a stati depressivi, affaticamento, acne ed irsutismo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico (sistema genito-urinario ed ormoni sessuali) codice ATC: G03FB05 La sostanza attiva, l�estradiolo emiidrato, un 17bestradiolo sintetico, � chimicamente e biologicamente identica all�estrad iolo endogeno umano.
Esso sostituisce la cessata produzione di estrogeni che si verifica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali.
Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea conseguente la menopausa o un'ovariectomia.
Poich� gli estrogeni promuovono la proliferazione dell�endometrio, la somministrazione di estrogeni in monoterapia aumenta il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma.
Nelle donne non isterectomizzate l�asso ciazione di noretisterone acetato, un progestinico, riduce il rischio di iperplasia endometriale causato dagli estrogeni.
Informazioni desunte dalle sperimentazioni cliniche: Sollievo dai sintomi da carenza di estrogeni e profili di sanguinamento: Il sollievo dai sintomi menopausali � stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.
Dopo 11 cicli di trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 si � ottenuta una regolare assenza di sanguinamento nel 64% delle pazienti.
Sanguinamenti irregolari e/o piccole perdite ematiche vaginali sono comparsi nel 28% ed amenorrea nell'8% dei casi.
Prevenzione dell'osteoporosi: La carenza di estrogeni in menopausa � associata con un aumentato metabolismo dell'osso ed una riduzione della massa ossea.
L'effetto degli estrogeni sulla densit� minerale ossea � dose- dipendente.
La protezione � efficace finch� il trattamento viene continuato.
Dopo l�interruzione della TOS, la massa ossea si riduce in maniera simile a quella delle donne non trattate.
Lo studio WHI e la metaanalisi di altri studi dimostrano che l� uso della TOS, da sola o in associazione con un progestinico �in donne prevalentemente sane � riduce il rischio di fratture dell�anca e vertebrali e di altre fratture osteopor otiche.
La TOS pu� anche prevenire le fratture in donne con bassa densit� ossea e/o osteoporosi accertata, ma l�evidenza a qu esto proposito � limitata.
Dopo due anni di trattamento con ESTALIS SEQUI 50/250 si � ottenuto un aumento della densit� minerale ossea (BMD) di 5,53% + 0,63% (media + DS).
La percentuale di donne che hanno mantenuto o incrementato la BMD nella zona lombare durante il trattamento � stata del 95%.
ESTALIS SEQUI 50/250 � stato efficace anche sulla BMD dell'anca.
Dopo due anni l'aumento � stato di 3,07% + 0,64% (media + DS) al collo del femore e di 3,12% + 0,46% (media + DS) per l'anca in toto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento L�estradiolo somministrato per via transdermica evita gli effetti di primo passaggio epatico, tipici della somministrazione di prodotti estrogenici.
Estradiolo Con la somministrazione di ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto transdermico le concentrazioni di estradiolo sierico ottenute ed i rapporti estrone/estradiolo sono paragonabili a quelli osservati nelle donne in et� fertile nella fase follicolare precoce e media (estradiolo > 40 pg/ml).
Questi valori si mantengono costanti per l�intero periodo di applicazione della durata da 84 a 96 ore.
Applicazioni ripetute del cerotto transdermico hanno portato a concentrazioni medie di estradiolo allo steady state di 50 pg/ml.
Al termine del periodo di applicazione le concentrazioni sieriche di estradiolo sono state di 37 pg/ml.
Noretisterone acetato Applicazioni ripetute del cerotto transdermico hanno portato a concentrazioni sieriche medie di noretisterone allo steady state di 840 pg/ml.
Al termine del periodo di applicazione le concentrazioni sieriche medie di noretisterone sono state di 686 pg/ml.
Metabolismo ed escrezione Estradiolo L�estradiolo ha una emivita di eliminazione breve, approssimativamente di 2.3 ore, pertanto, dopo la rimozione del cerotto transdermico si osserva un rapido declino dei livelli sierici.
Dopo la rimozione del cerotto transdermico le concentrazioni sieriche di estradiolo ritornano, entro 4.8 ore, ai livelli sierici postmenopausali (< 20 pg/ml) antecedenti al trattamento.
Noretisterone L�emivita di eliminazione del noretis terone � di 6.8 ore.
Dopo la rimozione del cerotto transdermico le concentrazioni sieriche di noretisterone diminuiscono rapidamente e sono inferiori a < 50 pg/ml entro 48 ore.
Le minime fluttuazioni sieriche delle concentrazioni di estradiolo e di noretisterone confermano che vi sia un rilascio costante dei principi attivi durante il periodo di applicazione.
Non vi � accumulo di estradiolo o noretisterone a livello circolatorio dopo applicazioni ripetute.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� acuta degli estrogeni � bassa.
A causa delle notevoli differenze tra le specie animali e tra gli animali e l'uomo i risultati preclinici hanno un valore predittivo limitato per quanto riguarda l'utilizzo di estrogeni nell'uomo.
Negli animali da esperimento l'estradiolo o l'estradiolo valerato hanno evidenziato un effetto embrioletale gi� a dosi relativamente basse; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti di sesso maschile.
Il noretisterone, come altri progestinici, ha causato virilizzazione dei feti di sesso femminile nel ratto e nella scimmia.
Sono stati osservati effetti embrioletali con alte dosi di noretisterone.
Dati preclinici basati su studi convenzionali di tossicit� a dosi ripetute, genotossicit� e potenziale carcinogeno non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo oltre a quelli discussi in altri paragrafi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 di tipo I Adesivo acrilico, adesivi sintetici a base di gomma, poliisobutilene, acido oleico, bentonite, resina etilene vinil acetata, 1,3.butandiolo, olio minerale, glicole dipropilenico, miscela di glicole propilene/lecitina.
Il film di copertura � costituito da un film di copolimero di poliuretano/etilene vinil alcool.
ESTALIS SEQUI 50/250 di tipo II Adesivi al silicone ed acrilici, povidone, acido oleico, glicole dipropilenico.
Il film di copertura � costituito da un film di laminato di poliestere.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non applicabile.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

La validit� � di 24 mesi: 18 mesi in frigorifero (2.8�C) pi� 6 mesi se conservato a temperatura fino a 25�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare.
Conservare fra 2� ed 8� C durante l�immagazzinamento, il trasporto e presso la farmacia, fino al momento della dispensazione.
In seguito ESTALIS Sequi 50/250 pu� essere conservato fino a 25� C per un periodo massimo di sei mesi.
Non conservare il cerotto transdermico fuori dalla bustina contenitrice.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto transdermico � confezionato singolarmente in bustina termosaldata di carta/polietilene.
Ogni confezione di ESTALIS SEQUI 50/250 consiste di 4 o 12 cerotti transdermici circolari di tipo I, contenenti ognuno 4,33 mg di estradiolo (come emiidrato) e 4 o 12 cerotti transdermici circolari di tipo II, contenenti ognuno 0,51 mg di estradiolo (come emiidrato) e 4,80 mg di noretisterone acetato.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250 cerotto transdermico dovrebbe essere applicato sull�addome.
Non deve mai essere applicato sul seno o vicino ad esso.
ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere applicato con cura.
Deve essere fatto aderire su una parte pulita ed asciutta dell�add ome, ove non vi siano irritazioni, abrasioni o residui di unto (ad es.
non deve essere utilizzata alcuna crema, lozione od olio).
Si dovrebbe evitare l�applicazione al livello della vita in quanto i vestiti stretti potrebbero staccare il cerotto.
La sede di applicazione deve essere cambiata con un intervallo di almeno una settimana fra una applicazione e l�altra nel medesimo sito.
Dopo l�apertura della bustina, rimuovere met� della protezione avendo cura di non toccare con le dita la parte adesiva del cerotto transdermico.
Applicare immediatamente sulla cute il cerotto transdermico.
Rimuovere l�altra met� della protezione e premere, con il palmo della mano, il cerotto transdermico sulla cute per almeno 10 secondi, ponendo attenzione a far aderire bene i margini.
Si deve fare attenzione durante il bagno od altre attivit� che possano comportare il distacco del cerotto transdermico.
Se il cerotto transdermico dovesse staccarsi (in conseguenza ad attivit� fisica intensa, eccessiva sudorazione o frizione da parte di indumenti troppo aderenti) il medesimo cerotto deve essere applicato in un�altra sede.
Deve essere poi seguito lo schema di trattamento originale, quindi il cerotto transdermico deve essere cambiato il giorno previsto in precedenza.
Il cerotto transdermico, quando applicato, non deve essere esposto al sole per lunghi periodi di tempo.
Nel caso rimanessero residui di adesivo dopo la rimozione del sistema transdermico, si raccomanda di pulire delicatamente la cute con una crema oleosa o con una lozione.
Dopo essere stato usato il sistema transdermico ESTALIS SEQUI 50/250 deve essere piegato (le parti adesive devono essere premute insieme) ed eliminato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NOVARTIS FARMA S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ESTALIS SEQUI 50/250: 8 cerotti transdermici AIC n� 034

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

5/M ESTALIS SEQUI 50/250: 24 cerotti transdermici AIC n� 034209027/M 090 ND

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

23.12.1998 / rinnovo: 06.03.2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/04/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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