Eucreas 50 1000
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Eucreas 50 mg/1000 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di vildagliptin e 1000 mg di metformina cloridrato (corrispondenti a 780 mg di metformina).

Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Ogni capsula contienePrincipio attivoDisodio c1odronato (sale disodico dell'acido c1odronico)    400 mg DIFOSFONAL 300mg/10ml concentrato per soluzione per infusione Ogni fiala contienePrincipio attivoDisodio c1odronato (sale disodico dell'acido clodronico)      300 mgDIFOSFONAL CON  UOOCAINA  100 mg +  33 mg soluzione iniettabile

Ogni fiala  contiene
Principi attivi
Disodio c1odronato (sale disodico dell'acido c1odronico) 100 mg
Lidocaina cloridrato 33 mg
Per l'elenco completo degli eccipienti,  vedere paragrafo 6- 1-  
3- FORMA FARMACEUTICA  

Capsule rigide.
 Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione iniettabile4.
 INFORMAZIONI CLINICHE4.1  Indicazioni terapeutiche.
Osteolisi tumorali.
Mieloma multiplo.
lperparatiroidismo primario.
Prevenzione e trattamentodell'osteoporosi post menopausale.
4-2 Posologia e modo di somministrazione.
Osteolisi tumorali.
Mieloma multi� plo.
 Iperparatiroidismo  primario.
 Lo  schema  posologico  seguente  deve  essere  considerato  orientativo  e  pu�  quindi essere adattato alle necessit� del singolo paziente.
a) Fase di attacco DIFOSFONAL 300mg/10ml concentrato per soluzio�ne per infusione.
 200-300 mg/die in  unica somministrazione per via endovenosa lenta per 3-8 giorni in  relazione all'anda� mento dei  parametri  clinici  e d  laboratorio (calcemia,  idrossiprolinuria,  ecc.).
 b)  Fase  di  mantenimento DIFOSFONAL CON L/OOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 100 mg/die per via intramuscolare per 2-3 settimane o,  in alternativa, DIFO� SFONAL 400 mg capsule rigide.
 1-6 capsule/de, suddivise in 2-3 somministrazioni lontane dai pasti, per 3-4 settimane.
Talicicli possono essere ripetuti ad intervalli variabili a seconda dell'evoluzione della malattia.
 La valutazione periodica dei para� metri  di  riassorbimento  osseo  pu�  utilmente indirizzare i cicli  terapeutici.
 Prevenzione e trattamento dell'osteoporosi post menopausale.
La posologia in funzione del quadro clinico e dei valori mineralometrici,  pu� variare come di  seguito riportato: Terapia orale Da 1 capsula!die x 30 giorni, seguita da 60 giorni di sospensione (per pi� cicli), fino ad una capsula!die ininterrottamente per 1 anno o pi� a seconda delle condizioni del paziente. Terapia parenterale.
DIFOSFONAL CON  L/OO� CAINA   100mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 per via  intramuscolare  100 mg  ogni  7-14  giorni,  per  1 anno o  pi�  a seconda delle condizioni del paziente.
DIFOSFONAL 300mg/1 Orni concentrato per soluzione per infusione per infusione endovenosa200 mg ogni 3-4 settimane,  per 1 anno o pi� a seconda delle condizioni del paziente.
DIFOSFONAL 300 mg/10 mi con� centrato per soluzione per infusione Questo medicinale � 5010 per uso endovenoso.
Diluire prima della somministra� zione.
DIFOSFONAL CON LlDOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile Questo medicinale � 5010 per uso intramu� scolare.
 Per evitare una iniezione intravascolare accidentale si  raccomanda di aspirare prima di iniettare il medicinale.
 Evi�tare di massaggiare la sede di iniezione.
DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide.
E consigliabile assumere il farmaco alme�no 1 ora prima di colazione o dei pasti principali con abbondante acqua.
4-3 Controindicazioni Ipersenslbilit� al principioattivo (acido c1odronico)  o ad altri farmaci  del gruppo dei  difosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
 DIFOSFONAL CON L1DOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
Controindicazioni soecifiche della Iidocaina.  �  ipersensibilit� alla lidocaina oad altri anestetici locali di tipo amidico (ad esempio:  bupivacaina,  mepivacaina,  ropivacaina,  levobupivacaina);   �  sindromedi Adam-Stokes,  sindrome di Wolff-Parkinson White (fibrillazione atriale) o gradi severi di blocco seno-atriale, atrioventrico�lare o intraventricolare,  scompenso cardiaco acuto.
4-4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso In caso di sommi�acqua.
 L'ingestione di cibi particolarmente ricchi di calcio (latte, formaggio,  ecc.) deve essere comunque effettuata ad una distanza di 2-3 ore dall'assunzione del farmaco.
 Per la stessa ragione,  a seguito di somministrazione orale, si deve evitare, negli stessi intervalli di tempo,  l'assunzione di farmaci  contenenti  ioni bivalenti (quali Ca++,  Mg++,  ecc.).
 Poich� il farmaco� eliminato prevalentemente per via renale,  si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con  insufficienza renale, partico�larmente qua"do il farmaco venga somministrato per via endovenosa.
 In tali casi l'uso del c1odronato andr� effettuato solodopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e monitorando frequentemente gli indici di funzionalit� renale.
Nella fase iniziale del trattamento per le osteolisi tumorali,  mieloma multiplo e iperparatiroidismo primario, � consigliabile sommi� nistrare DIFOSFONAL 300mg/10 mi concentrato per soluzione per infusione,  in soluzione fisiologica o similari,  per via en� dovenosa,  mediante perfusione lenta (2-3  ore).
 L'osteonecrosi della mandibola e/o  mascella,  generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad  infezione locale (osteomielite inclusa), �  stata riportata in pazienti con cancro in trattamento con regimi  comprendenti  i bifosfonati  somministrati  principalmente  per via endovenosa.
 Molti  di  questi  pazienti  erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi.
 L'osteonecrosi della mandibola e/o mascella � stata anche riportata in pazienticon osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali.
 Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti con conco� mitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia,  radioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) deve essere presa in considerazione la necessit� di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.
 Durante il trat� tamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive.
Nei pazienti che hanno sviluppato osteo� necrosi della mascella durante la terapia con i bifosfonati,  la chirurgia dentaria pu� esacerbare la condizione.
 Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale,  non ci sono dati disponibili per sLlggerire che l'interruzione del trattamento con i bifo� sfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola e/o mascella.
Il giudizio clinico del medico deve guidare il programmadi  gestione di  ciascun  paziente,  sulla base della valutazione  individuale del  rapporto  rischio/beneficio.
 DIFOSFONAL  CONUDOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 Awertenze e precauzioni specifiche della lidocaina.
L'iniezione intravascola�re accidentale aumenta  il  rischio  di  effetti tossici  dovuti alla lidocaina.
 Gli  effetti tossici  associati  agli  anestetici  locali  sono spesso determinati da concentrazioni plasmatiche troppo alte;  quindi � necessaria un'attenta sorveglianza per il riconosci� mento degli effetti tossici almeno nei primi 30 minuti dopo la somministrazione.
 La sonnolenza rappresenta il primo segnodi elevato tasso plasmatico; gli altri effetti includono sensazioni di ebbrezza seguiti da sedazione,  parestesie e fascicolazio�ni;  nelle  reazioni  gravi  possono  manifestarsi  episodi  convulsivi.
 Con  l'iniezione  endovenosa  possono  insorgere  in  modo molto  rapido  episodi  convulsivi  e  collasso  cardiocircolatorio.
 Deve  essere  posta  la  massima  attenzione  al  fine  di  evitare somministrazioni  intravascolari accidentali.
 Una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ed un pi� accurato con� trollo del paziente sono richiesti  in  presenza di:  �  cardiopatie,  in  particolare bradiaritmie e insufficienza cardiaca:  aumentodel rischio di tossicit� da Iidocaina; �  malattie epatiche gravi: aumento del rischio di tossicit� da lidocaina;  �  ipertermia ma� ligna familiare:  una  crisi  pu�  essere  scatenata  anche  dagli  anestetici  locali  come  la  lidocaina.
 4-5  Interazioni  con  altri medicinali e altre forme di interazione Il  calcio ed altri  cationi  bivalenti  possono interagire con  l'acido c1odronico,  for� mando complessi non biodisponibili.
Pertanto, in caso di somministrazione orale, l'assunzione di altri farmaci contenenti ioni bivalenti (quali calcio e magnesio) dovr� essere effettuata a distanza di  2-3 ore.
 DIFOSFONAL  CON  LlDOCAINA   100 mg + 33mg soluzione iniettabile.
 Interazioni specifiche della Iidocaina.
 Il  propranololo  prolunga l'emivita plasmatica della Iidocaina.La cimetidina pu� causare aumento dei livelli della Iidocaina nel sangue.
 La somministrazione di Iidocaina in pazienti sotto trattamento con digitalici pu� aumentare il rischio di bradicardia e di disturbi della conduzione atrioventricolare.
4-6 Gravi� danza e allattamento.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'acido clodronico in donne in gravidanza.
DIFOSFO� NAL non deve essere usato durante la gravidanza,  se non  in caso di assoluta necessit�.
 Non � noto se l'acido c1odronico� escreto nel latte materno.
Occorre decidere se continuare o interrompere l'allattamento oppure il trattamento con DIFO�SFONAL tenuto conto del  beneficio dell'allattamento per il  bambino e della terapia con  DIFOSFONAL per la madre.
 4-7Effetti sulla capacit� di guidare e di usare macchinari.11 farmaco non altera lo stato di vigilanza.
 4-8 Effetti indeside�rati.
DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide L'uso di alti dosaggi per via orale pu� dare origine a lievi disturbi gastrointestina�li.
DIFOSFONAL CON  LlDOCAINA   100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 Effetti indesiderati specifici della lidocaina Gli effetti in� desiderati  che  si  verificano  con  la  lidocaina  sono  generalmente  dovuti  o  a  reazioni  di  ipersensibilit�  o  a  concentrazioni ematiche eccessivamente elevate a causa di iniezione intravascolare accidentale e/o a dosaggio eccessivo.
La conseguen�te tossicit� sistemica pu� essere alla base di occasionali effetti eccitatori del sistema nervoso centrale e occasionali effettidepressivi cardiovascolari.
Vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della lidocaina  nella sezione 4-4 Awertenze specialie precauzioni d'impiego.
4-9 Sovradosaggio.
Nonostante non vi siano esperienze di sovradosaggio con l'acido c1odroni�co, � tuttavia teoricamente possibile che elevate quantit� di prodotto possano indurre ipocalcemia.
 In tali evenienze il trat�tamento  dovr�  consistere  nella  correzione  dell'ipocalcemia  mediante  supplemento  alimentare adeguato  o,  in  casi  gravi, mediante somministrazione endovenosa di  calcio.
 Qualora dovessero verificarsi  alterazioni  della funzionalit�  renale  per la formazione di aggregati di calcio,  la terapia dovr� mirare al  ripristino della funzionalit� stessa.
 Per gli effetti dovuti al sovra� dosaggio da lidocaina vedere Avvertenze e precauzioni specifiche della  lidocaina  nella sezione 4-4 Awertenze  speciali  e precauzioni d'impiego.5.
PROPRIET� FARMACOLOGICHE5.1  Propriet� farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: farmaci che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea.
 Codice ATC:  M05BA02.
 L'acido  clodronico appartiene alla categoria dei  difosfonati,  farmaci  in  grado  di  inibire laformazione e la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite.
Le indagini farmacologiche e cliniche hanno dimostrato il rimarche� vole effetto inibitorio dell'acido c1odronico sul riassorbimento osseo, conseguente alla inibizione dell'attivit� osteoclastica, in tutte le condizioni sperimentali e cliniche nelle quali questo risulti esageratamente aumentato.
Tra queste condizioni vanno annoverate affezioni di tipo neoplastico quali le metastasi ossee e il mieloma multiplo, endocrinopatie quali l'iperparatiroidi� smo primario, nonch� le osteopatie metaboliche quali l'osteopenia da immobilizzazione e, in particolar modo, !'osteoporosipost  menopausale.
 Di  particolare  rilievo  �  risultata  inoltre l'efficacia dell'acido  c1odronico nel  trattamento   degli  episodi  diipercalcemia.
 Recenti  ricerche  hanno  dimostrato  l'efficacia  del  farmaco  nel  ridurre  la  morbidit�  scheletrica  secondaria  a neoplasie maligne,  in particolare al carcinoma mammario.
 Rilevante � infine l'effetto antalgico del farmaco  nel trattamentodel dolore secondario a metastasi ossee, effetto che si instaura fin dai primi giorni di trattamento per via endovenosa.
L'uso prolungato del farmaco non induce difetti di mineralizzazione ossea, come confermato da indagini bioptiche. DIFOSFONALO                     N01 BB02. 5-2 Propriet� farmacocinetiche Lassorbimento dell'acido clodronico dopo somministrazione per via orale �"�                    .N...,
 molto basso,  nell'uomo � dell'ordine del 2%.
 Il disodiodiclorometilendifosfonato viene rapidamente allontanato dall'organi�O                                           smo; il 90% della dose assorbita si ritrova nelle urine in forma non metabolizzata nelle prime 24 ore dopo la somministrazio�U                     ne.
DIFOSFONAL CON LlOOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 Lidocaina La Iidocaina raggiunge il picco mediamenteentro 15-20 rT]inuti  dalla somministrazione;  si  distribuisce nei fluidi e nei tessuti  dell'organismo e l'emivita �  di circa 2 ore;r-�                     viene metabolizzata a livello epatico ed � escreta in prevalenza per via renale,  sia come tale che sotto forma di metabolitaN                      5-3 Dati preclinici di sicurezza.
 La tossicit� acuta del  disodiodiclorometilendifosfonato � risultata essere notevolmente....,              bassa. Ratto: DL50 1700 mg/kg/os; 430 mg/kg e.p.; 65 mg/kg e.v.
Tossicit� cronica: per os nel ratto, fino a 200 mg/kg/dieO�             per oltre 6 mesi,  nessun effetto tossico;  per os nel cane,  fino a 40 mg/Kg/die per oltre 6 mesi,  nessun effetto tossico..'9             6-   INFORMAZIONI FARMACEUTICHEro-o.'::~
 6-1  Elenco  degli  eccipienti  DIFOSFONAL  400  mg  capsule  rigide.
 Sodio  amido  glicolato  (tipo  A),  amido  di  mais,  tal�co,  magnesio stearato.
 Componenti dell'involucro.
 Gelatina,  titanio  biossido (E171),  indigotina (E132).
 DIFOSFONAL  300<i             mg/10 mi concentrato per soluzione per infusione.  sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili. DIFOSFONAL CONoVl                                          UOOCAINA   100 mg + 33 mg soluzione iniettabile.
 sodio bicarbonato,  acqua per preparazioni iniettabili.
 6-2 Incompatibilit�~Cl.
 DIFOSFONAL 400 mg capsule rigide.  Non pertinente. DIFOSFONAL 300 mg/1 Omi concentrato per soluzione per infusione:3              DIFOSFONAL CON LIOOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile Soluzione iniettabile per uso intramuscolare e concentratooVl                                          per soluzione per infusione: incompatibili con soluzioni alcaline o soluzioni ossidanti.
6-3 Periodo di validit�.
DIFOSFONALCl.o'"           400 mg capsule rigide:  60 mesi (5 anni). DIFOSFONAL CON LlDOCAINA   100 mg + 33 mg soluzione iniettabile: 24 mesi (2 anni).DIFOSFONAL 300 mg/10 mi concentrato per soluzione per infusione:  36 mesi (3 anni).  6-4 Precauzioni particolari perla conservazione Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
6-5 Natura e contenutodel contenitore DIFOSFONAL  400 mg capsule rigide: 1 blister alluminio  PVC/PVDC  10 capsule.
DIFOSFONAL CON  LlDO� CAINA   100 mg + 33 mg soluzione iniettabile:  6-12  fiale  in  vetro neutro incolore.
 DIFOSFONAL  300 mg/10 mi concentratoper soluzione per infusione: 6-12 fiale in vetro neutro incolore.
6-6 Precauzioni particolari per lo smaltimento.
Nessuna istruzione particolare.7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIOSPA - Societ� Prodotti Antibiotici S.pA  - Via Biella, 8 - 20143 Milano. a NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
 -,----    �[DIFOS~ONAL400 mg caps~le rig~e,  1o capsule                ~.026510053          !I DIFOSFONAL CON  L1DOCAINA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile, 6 fiale
 ____--
 ----t.-~~~1Ocm 1DIFQ?FON~L  CON  L1DOCAIf'JA  100 mg + 33 mg soluzione iniettabile,  12 fiale           AIC n.
026510089               J~IFOSFONAL 300 mg/10 mi concentrato per soluzione per infusione,  6 fiale              __ _--+-AIC n. 026510038  -----J~9_S_F_ON_A_L_300_m_g_/~_0_m_l_co_n_ce_ntrato     per soluzione per infusione, 12 fiale     AIC n.
02651 0040  _~- - - -                9.
DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE! RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONEDecreto AIC:  5/10/1987Rinnovo:  1/6/200510.
DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTONovembre 2007 Bibliografia 1.
 Difosfonal con  lidocaina.
 Riassunto delle Caratteristiche del  Prodotto.  2.
 Poli  G,  Mariotti  F, Corrado  ME,  et al.
 A tolerability and  pharmacokinetic  study of a new  injectable formulation  of disodium  clodronate  in  healthy female volunteers.
 Eur J Drug Metab Pharmacokinet.
 2004;29(2):145-52-  

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compressa ovaloide, giallo scuro, rivestita con film, dai bordi smussati, con impresse le lettere �NVR� su un lato e �FLO� sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Eucreas � indicato nel trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con la somministrazione delle dosi massime tollerate della sola metformina orale o che sono gi� in terapia con una associazione di vildagliptin e metformina somministrate in compresse separate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti In base alla dose di metformina correntemente assunta dal paziente, la terapia con Eucreas pu� iniziare sia con la compressa da 50 mg/850 mg che con la compressa da 50 mg/1000 mg da assumere due volte al giorno, una compressa al mattino e l�altra alla sera.
La dose giornaliera raccomandata � di 100 mg di vildagliptin pi� 2000 mg di metformina cloridrato. I pazienti a cui vildagliptin e metformina sono gi� somministrati in compresse separate possono passare a Eucreas contenente le stesse dosi di ciascun componente. Non sono raccomandate dosi di vildagliptin superiori a 100 mg. Non c�� esperienza clinica sull�uso di vildagliptin e metformina in triplice associazione con altre sostanze antidiabetiche. Assumere Eucreas con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, pu� ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina (vedere anche paragrafo 5.2). Informazioni aggiuntive per particolari popolazioni di pazienti Compromissione della funzionalit� renale Eucreas non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafi

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Compromissione della funzionalit� epatica Eucreas non deve essere usato in pazienti con compromissione della funzionalit� epatica, compresi i pazienti che prima del trattamento hanno valori di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3x il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8). Anziani (≥ 65 anni) Poich� la metformina viene escreta per via renale ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una riduzione della funzione renale, si deve sottoporre a controllo regolare la funzione renale dei pazienti anziani che assumono Eucreas (vedere paragrafo 4.4).
Eucreas non � stato studiato in pazienti con et� superiore a 75 anni.
Pertanto, non � raccomandato l�uso di Eucreas in questa popolazione. Popolazione pediatrica (< 18 anni) L�uso di Eucreas non � raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. 4.3 Controindicazioni  Ipersensibilit� ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.  Chetoacidosi diabetica o pre-coma diabetico.  Insufficienza renale o disfunzione renale definita come clearance della creatinina < 60 ml/min (vedere paragrafo 4.4).  Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale, come  disidratazione,  infezione grave,  shock,  somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4).  Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come  insufficienza cardiaca o respiratoria,  recente infarto del miocardio,  shock.  Compromissione della funzionalit� epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).  Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.  Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali Eucreas non � un sostituto dell�insulina nei pazienti insulino dipendenti e non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1.
Acidosi lattica L'acidosi lattica � una complicazione metabolica molto rara ma grave che si verifica a causa dell'accumulo di metformina.
I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in trattamento con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con significativa insufficienza renale.
Nei pazienti con compromissione della funzionalit� epatica, la clearance del lattato pu� essere limitata.
L'incidenza di acidosi lattica pu� e deve essere ridotta anche verificando altri fattori di rischio associati, come diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcol, insufficienza epatica e qualsiasi condizione associata con ipossia (vedere anche paragrafi 4.3 e

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Diagnosi di acidosi lattica L'acidosi lattica � caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma.
I rilievi di laboratorio di valore diagnostico sono: diminuito pH ematico, livelli di lattato plasmatico superiori a 5 mmol/l ed un aumento del deficit anionico e del rapporto lattato/piruvato.
Se si sospetta acidosi metabolica, deve essere sospeso il trattamento con il medicinale ed il paziente deve essere immediatamente ospedalizzato (vedere paragrafo 4.9). Compromissione della funzionalit� renale Poich� la metformina � escreta dal rene, le concentrazioni della creatinina nel siero devono essere controllate con regolarit�: -���almeno una volta all'anno in pazienti con normale funzionalit� renale -���almeno da due a quattro volte all'anno in pazienti con livelli della creatinina sierica ai limiti superiori della norma e nei pazienti anziani. La compromissione della funzionalit� renale � un fenomeno frequente e asintomatico nei pazienti anziani.
Deve essere esercitata particolare cautela in situazioni in cui la funzionalit� renale pu� diventare insufficiente, per esempio quando si instaura una terapia antipertensiva o con diuretici oppure quando si inizia un trattamento con FANS. Compromissione della funzionalit� epatica I pazienti con compromissione della funzionalit� epatica, compresi i pazienti con ALT o AST > 3x ULN prima del trattamento, non devono essere trattati con Eucreas (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). Controllo degli enzimi epatici Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e gli esami di funzionalit� epatica sono ritornati nella norma dopo la sospensione del trattamento.
Prima di iniziare il trattamento con Eucreas si devono effettuare esami di funzionalit� epatica per conoscere il valore basale del paziente.
Durante il trattamento con Eucreas la funzionalit� epatica deve essere controllata ogni tre mesi durante il primo anno di trattamento e in seguito periodicamente.
I pazienti che sviluppano un aumento dei livelli delle transaminasi devono essere controllati con una seconda valutazione della funzionalit� epatica per confermare i risultati e devono essere poi seguiti con frequenti test di funzionalit� epatica fino a quando la(le) anormalit� ritorna(no) a valori normali.
Se l�aumento dei livelli di AST o ALT persiste a 3 volte il limite superiore della norma o oltre, si raccomanda di sospendere la terapia con Eucreas.
I pazienti che sviluppano ittero o altri segni che suggeriscono disfunzione epatica, devono sospendere il trattamento con Eucreas. Dopo la sospensione del trattamento con Eucreas e la normalizzazione dei parametri della funzionalit� epatica, il trattamento con Eucreas non deve essere ripreso. Insufficienza cardiaca L�esperienza sulla terapia con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale I-II secondo la New York Heart Association (NYHA) � limitata e quindi vildagliptin deve essere usato con prudenza in questi pazienti.
Non c�� esperienza sull�uso di vildagliptin in studi clinici in pazienti con classe funzionale NYHA III-IV e quindi non � raccomandato l�uso in questi pazienti. La metformina � controindicata in pazienti con insufficienza cardiaca e pertanto Eucreas � controindicato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3). Patologie della cute In studi non clinici di tossicologia, con vildagliptin sono state riportate lesioni della pelle, incluse vescicole ed ulcerazioni, alle estremit� delle scimmie (vedere paragrafo 5.3).
Bench� negli studi clinici non sia stata osservata un�aumentata incidenza di lesioni della cute, c�� stata una limitata esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della cute.
In conformit� alla cura routinaria del paziente diabetico, si raccomanda pertanto il monitoraggio di eventuali patologie della cute, come vescicole e ulcerazioni. Chirurgia Poich� Eucreas contiene metformina, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima di un intervento di chirurgia elettiva in anestesia generale e non deve normalmente essere ripreso prima delle 48 ore successive all'intervento. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati in esami radiologici pu� portare a insufficienza renale.
Pertanto, a causa della presenza del principio attivo metformina, il trattamento con Eucreas deve essere interrotto prima o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripreso prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effetuati studi formali di interazione per Eucreas.
Quanto segue riflette le informazioni disponibili sulle singole sostanze attive. Vildagliptin Vildagliptin ha un basso potenziale di interazione quando associato ad altri medicinali.
Poich� vildagliptin non � un substrato dell�enzima citocromo P (CYP) 450 e non inibisce o induce gli enzimi CYP 450, non � probabile l�interazione con sostanze attive che sono substrati, inibitori o induttori di questi enzimi. I risultati degli studi clinici effettuati con gli antidiabetici orali pioglitazone, metformina e glibenclamide in associazione con vildagliptin non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti nella poplazione di riferimento. Studi di interazione tra farmaci effettuati con digossina (substrato della p-glicoproteina) e warfarin (substrato del CYP2C9) in soggetti sani non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin. Sono stati effettuati studi di interazione tra farmaci con amlodipina, ramipril, valsartan e simvastatina in soggetti sani.
In questi studi non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti in seguito a somministrazione contemporanea con vildagliptin.
Questa evidenza non � stata tuttavia confermata nella popolazione di riferimento. Come per altri antidiabetici orali, l�effetto ipoglicemico di vildagliptin pu� essere ridotto da alcuni principi attivi, compresi tiazidi, corticosteroidi, medicinali per la tiroide e simpaticomimetici. Metformina Associazioni non raccomandate La presenza del principio attivo metformina in Eucreas � causa di aumentato rischio di acidosi lattica nell'intossicazione acuta da alcol, particolarmente nei casi di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
Si deve evitare il consumo di alcol o di medicinali contenenti alcol. I principi attivi cationici eliminati tramite secrezione renale tubulare (es.
cimetidina) possono interagire con la metformina perch� competono con gli stessi sistemi di trasporto tubulare renale e ridurre in tal modo l�eliminazione della metformina, aumentando il rischio di acidosi lattica.
Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, aumenta del 50% l'esposizione sistemica (AUC) alla metformina.
Durante la co- somministrazione di medicinali cationici che vengono eliminati tramite secrezione renale tubulare, si devono pertanto prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, l'aggiustamento del dosaggio nell'ambito della posologia raccomandata e modifiche nella terapia del diabete (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati pu� portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica.
La metformina deve essere sospesa prima o al momento dell'esecuzione dell'esame radiologico e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive e solo dopo che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata normale. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso I glucocorticoidi, i beta-2.agonisti ed i diuretici possiedono attivit� iperglicemizzante intrinseca.
Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo del glucosio ematico, particolarmente all'inizio del trattamento.
Se necessario, il dosaggio di Eucreas pu� essere regolato durante la terapia concomitante ed al momento della sua interruzione. Gli inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina (ACE-inibitori) possono diminuire i livelli ematici di glucosio.
Se necessario, il dosaggio del farmaco ipoglicemizzante deve essere regolato durante la terapia con l'altro medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso di Eucreas in donne in gravidanza.
Gli studi con vildagliptin effettuati su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva ad alte dosi.
Gli studi con metformina effettuati su animali non hanno evidenziato tossicit� riproduttiva.
Gli studi con vildagliptin e metformina effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicit�, ma effetti fetotossici a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Eucreas non deve essere usato durante la gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato che sia vildagliptin che metformina sono escreti nel latte.
Non � noto se vildagliptin venga escreto nel latte umano, ma la metformina viene escreta in piccole quantit� nel latte umano.
Eucreas non deve essere utilizzato durante l�allattamento, sia per il potenziale rischio di ipoglicemia nel neonato dovuto alla metformina, che per la mancanza di dati nell�essere umano con vildagliptin (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
I pazienti che manifestano capogiri come effetto indesiderato devono evitare di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi clinici a scopo terapeutico con Eucreas.
E� stata comunque dimostrata la bioequivalenza di Eucreas con vildagliptin e metformina somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 5.2).
I dati qui presentati si riferiscono alla somministrazione contemporanea di vildagliptin e metformina, dove vildagliptin � stato aggiunto alla metformina.
Non sono stati effettuati studi in cui la metformina � stata aggiunta a vildagliptin. La maggior parte delle reazioni avverse � stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l�interruzione della terapia.
Non � stata rilevata alcuna associazione tra le reazioni avverse e l�et�, l�etnia, la durata dell�esposizione o la dose giornaliera. Con vildagliptin sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite).
In questi casi i pazienti sono stati generalmente asintomatici, senza conseguenze cliniche e la funzionalit� epatica � ritornata nella norma dopo la sospensione del trattamento.
Dai dati di studi controllati in monoterapia o in terapia di associazione della durata fino a 24 settimane, l�incidenza degli aumenti di livelli di ALT o AST  3 volte il limite superiore della norma (classificato come presente in almeno 2 controlli consecutivi o alla visita finale durante il trattamento) � risultata rispettivamente 0,2%, 0,3% e 0,2% per vildagliptin 50 mg una volta al giorno, vildagliptin 50 mg due volte al giorno e tutti i farmaci di confronto.
Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, di natura non progressiva e non associati a colestasi o ittero. Sono stati riportati rari casi di angioedema con vildagliptin, con un�incidenza simile al gruppo di controllo.
La maggioranza dei casi � stata riportata quando vildagliptin � stato somministrato in associazione a un ACE inibitore.
La maggior parte degli eventi � stata di moderata severit� e si � risolta nel corso del trattamento con vildagliptin. Le reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in studi in doppio-cieco come terapia di associazione con metformina (Tabella 1) e come monoterapia (Tabella 2) sono elencate di seguito secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza assoluta.
Le reazioni avverse elencate in Tabella 3 si basano sulle informazioni dal torna all'INDICE farmaci della metformina disponibili a livello europeo (EU).
Le frequenze sono definite come molto comune (1/10), comune (1/100, 1/10), non comune (1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non pu� essere definita sulla base dei dati disponibili).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno in associazione con metformina in confronto a placebo pi� metformina in studi in doppio cieco (N="2"08) Patologie del sistema nervoso Comune Tremore Comune Mal di testa Comune Capogiri Non comune Affaticamento Patologie gastrointestinali Comune Nausea Negli studi clinici controllati effetuati con l�associazione di vildagliptin 100 mg al giorno pi� metformina non sono state riportate interruzioni della terapia dovute a reazioni avverse, sia nel gruppo vildagliptin 100 mg al giorno pi� metformina che nel gruppo placebo pi� metformina. Negli studi clinici, l�incidenza di ipoglicemia � risultata comune nei pazienti che hanno ricevuto vildagliptin in associazione a metformina (1%) e non comune nei pazienti che hanno ricevuto placebo + metformina (0,4%).
Non sono stati riportati gravi eventi ipoglicemici nei bracci con vildagliptin. Negli studi clinici, il peso non � variato rispetto al basale quando alla metformina sono stati associati 100 mg di vildagliptin al giorno (+0,2 kg e -1,0 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente). Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi dell�associazione fissa Vildagliptin Tabella 2 Reazioni avverse riportate in pazienti che hanno ricevuto 100 mg di vildagliptin al giorno come monoterapia in studi in doppio cieco (N=1855) Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri Non comune Mal di testa Patologie gastrointestinali Non comune Stipsi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Artralgia Infezioni e infestazioni Molto raro Infezione del tratto respiratorio superiore Molto raro Nasofaringite Patologie vascolari Non comune Edema periferico L�incidenza complessiva delle uscite da studi controllati in monoterapia dovute a reazioni avverse non � stata superiore nei pazienti trattati con vildagliptin a dosi di 100 mg al giorno (0,3%) rispetto a quelli trattati con placebo (0,6%) o medicinali di confronto (0,5%). In studi controllati comparativi in monoterapia, l�ipoglicemia � risultata non comune e riportata nello 0,4% (7 su 1.855) dei pazienti trattati con vildagliptin alla dose di 100 mg al giorno rispetto allo 0,2% (2 su 1.082) dei pazienti nei gruppi trattati con un medicinale di confronto o con placebo, senza alcun evento serio o severo segnalato. Negli studi clinici, il peso non � variato rispetto al basale quando vildagliptin 100 mg al giorno � stato somministrato in monoterapia (-0,3 kg e -1,3 kg per vildagliptin e placebo, rispettivamente). Metformina Tabella 3 Reazioni avverse note relative al componente metformina Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Riduzione dell�assorbimento della vitamina B12 e acidosi lattica* Patologie del sistema nervoso Comune Sapore metallico Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito Patologie epatobiliari Molto raro Anomalie dei test di funzionalit� epatica o epatite** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto raro Reazioni cutanee quali eritema, prurito e orticaria *Molto raramente � stata osservata una riduzione nell�assorbimento della vitamina B12 con riduzione dei livelli serici in pazienti trattati con metformina per lunghi periodi.
Se il paziente presenta anemia megaloblastica, si raccomanda di considerare tale eziologia. **Sono stati riportati casi isolati di anomalie dei test di funzionalit� epatica o epatite che si sono risolti dopo sospensione della metformina. Gli effetti indersiderati gastrointestinali si verificano pi� frequentemente all�inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente.
Per prevenirli si raccomanda di assumere la metformina in 2 dosi giornaliere, durante o dopo i pasti.
Anche un lento aumento della dose pu� migliorare la tollerabilit� gastrointestinale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Eucreas. Vildagliptin Le informazioni sul sovradosaggio con vildagliptin sono limitate. Informazioni sui probabili sintomi di sovradosaggio con vildagliptin sono state desunte da uno studio di tollerabilit� a dosi incrementali in soggetti sani, trattati con vildagliptin per 10 giorni.
A 400 mg, si sono verificati tre casi di dolore muscolare e casi individuali di parestesia lieve e transitoria, febbre, edema ed un aumento transitorio dei livelli di lipasi.
A 600 mg, un soggetto ha sviluppato edema ai piedi e alle mani e un aumento dei livelli di creatin-fosfochinasi (CPK), AST, proteina C-reattiva (CRP) e mioglobina.
Altri tre soggetti hanno sviluppato edema ai piedi, con parestesia in due casi. Tutti i sintomi e le anormalit� di laboratorio si sono risolte senza trattamento dopo la sospensione del medicinale in studio. Metformina Un grave sovradosaggio di metformina (od il coesistente rischio di acidosi lattica) pu� portare ad acidosi lattica, che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Trattamento Il metodo pi� efficace per rimuovere la metformina � l'emodialisi.
Vildagliptin non pu� tuttavia essere eliminato con l�emodialisi, sebbene lo possa essere il principale metabolita derivato dall�idrolisi (LAY 151).
Si raccomanda un trattamento di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali, codice ATC: non ancora assegnato. Eucreas associa due agenti ipoglicemizzanti con meccanismo di azione complementare per migliorare il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2: vildagliptin, un componente della classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche e la metformina cloridrato, un componente della classe delle biguanidi. Vildagliptin appartiene alla classe dei farmaci modulatori della funzione delle isole pancreatiche ed � un inibitore potente e selettivo della dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4).
La metformina agisce principalmente diminuendo la produzione endogena di glucosio da parte del fegato. Vildagliptin, somministrato a pazienti il cui controllo glicemico non era soddisfacente nonostante il trattamento in monoterapia con metformina, dopo 6 mesi di trattamento ha prodotto ulteriori riduzioni medie dell�HbA1c statisticamente significative rispetto al placebo (differenze tra gruppi rispettivamente da -0,7% a -1,1% per vildagliptin 50 mg e 100 mg).
La proporzione di pazienti che hanno ottenuto una riduzione dell�HbA1c ≥ 0,7% rispetto al basale � stata superiore in modo statisticamente significativo in entrambi i gruppi vildagliptin pi� metformina (46% e 60%, rispettivamente) rispetto al gruppo metformina pi� placebo (20%). Vildagliptin Vildagliptin agisce principalmente inibendo la DPP-4, l�enzima responsabile della degradazione delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). La somministrazione di vildagliptin determina una inibizione rapida e completa dell�attivit� della DPP-4, che provoca un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 e GIP. Aumentando i livelli endogeni delle incretine, vildagliptin aumenta la sensibilit� delle cellule beta al glucosio, con un miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente.
Il trattamento con 50-100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalit� delle cellule beta, incluso HOMA-β (Homeostasis Model Assessmen �β), il rapporto tra proinsulina ed insulina e le misure di responsivit� delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti.
In soggetti non diabetici (glicemia normale), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina, n� riduce i livelli di glucosio. Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta anche la sensibilit� delle cellule alfa al glucosio, determinando una secrezione di glucagone pi� adeguata ai quantitativi di glucosio. L�aumento del rapporto insulina/glucagone nell�iperglicemia causata da un aumento dei livelli dell�incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia. Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto degli aumentati livelli di GLP-1 che rallentano lo svuotamento gastrico. Metformina La metformina � una biguanide con effetti ipoglicemizzanti, che diminuisce sia il glucosio plasmatico basale che post-prandiale.
Non stimola la secrezione di insulina per cui non produce ipoglicemia o aumento di peso. La metformina pu� diminuire il livello di glucosio mediante tre meccanismi: -���riducendo la produzione di glucosio epatico mediante inibizione della gluconeogenesi e glicogenolisi; -���nel muscolo, aumentando moderatamente la sensibilit� all'insulina, migliorando l'uptake e l'utilizzo periferico del glucosio; -���ritardando l'assorbimento intestinale del glucosio. La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi e aumenta la capacit� di trasporto di specifici tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4). Nell'uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi.
Ci� � stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli sierici di colesterolo totale, di LDL colesterolo e dei trigliceridi. Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo del glucosio ematico nel diabete di tipo 2.
L'analisi dei risultati di pazienti sovrappeso, trattati con metformina dopo fallimento della sola dieta, ha dimostrato: -���una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicazione correlata al diabete nel gruppo con metformina (29,8 eventi/1.000 anni-paziente) verso il gruppo con sola dieta (43,3 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0023, e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina (40,1 eventi/1.000 anni-paziente), p=0,0034; -���una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalit� correlata al diabete: metformina 7,5 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 12,7 eventi/1.000 anni-paziente, p=0,017; -���una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalit� complessiva: metformina 13,5 eventi/1.000 anni-paziente verso la sola dieta 20,6 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,011) e verso la combinazione dei gruppi in monoterapia con sulfanilurea e insulina 18,9 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,021); -���una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto del miocardio: metformina 11 eventi/1.000 anni-paziente, sola dieta 18 eventi/1.000 anni-paziente (p=0,01).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Eucreas Assorbimento E� stata dimostrata la bioequivalenza tra tre dosaggi di Eucreas(50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1000 mg) e l�associazione libera di compresse di vildagliptin e metformina cloridrato alle corrispondenti dosi. Il cibo non influenza il grado e la velocit� di assorbimento di vildagliptin da Eucreas.
La velocit� e il grado di assorbimento della metformina da Eucreas 50 mg/1000 mg sono diminuite nel caso di somministrazione con il cibo, come indicato dalla riduzione del 26% della Cmax, del 7% dell�AUC e dal Tmax rallentato (da 2,0 a 4,0 ore). Le informazioni di seguito riportate riflettono le propriet� farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Eucreas. Vildagliptin Assorbimento In seguito a somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche di picco che si osservano a 1,7 ore.
Il cibo ritarda lievemente (2,5 ore) il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco, ma non altera l�esposizione complessiva (AUC).
La somministrazione di vildagliptin con il cibo risulta in una ridotta Cmax (19%) rispetto alla somministrazione a digiuno.
L�entit� della variazione non � tuttavia clinicamente significativa, cosicch� vildagliptin pu� essere assunto indipendentemente dal cibo.
La biodisponibilit� assoluta � dell�85%. Distribuzione Il legame di vildagliptin con le proteine plasmatiche � basso (9,3%) e vildagliptin si distribuisce equamente tra plasma e globuli rossi.
In seguito a somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione di vildagliptin allo stato stazionario (Vss) � di 71 litri, suggerendo una distribuzione extravascolare. Biotrasformazione Nell�uomo, il metabolismo � la principale via di eliminazione per vildagliptin e ammonta al 69% della dose.
Il principale metabolita (LAY 151) � farmacologicamente inattivo ed � il prodotto di idrolisi del gruppo ciano ed ammonta al 57% della dose, seguito dal prodotto di idrolisi dell�amide (4% della dose).
La DPP-4 contribuisce parzialmente all�idrolisi di vildagliptin in base ad uno studio in vivo condotto usando ratti privi di DPP-4.
Vildagliptin non viene metabolizzato in misura quantificabile dagli enzimi del CYP 450 e, di conseguenza, non si prevede che la clearance metabolica di vildagliptin sia influenzata dalla somministrazione contemporanea di medicinali inibitori e/o induttori del CYP 450.
Studi in vitro hanno dimostrato che vildagliptin non inibisce/induce gli enzimi del CYP 450.
Non � pertanto probabile che vildagliptin influenzi la clearance metabolica di medicinali metabolizzati da CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 o CYP 3A4/5, se somministrati contemporaneamente. Eliminazione Dopo somministrazione orale di [14C] vildagliptin, circa l�85% della dose � escreta nell�urina ed il 15% della dose si ritrova nelle feci.
Dopo somministrazione per via orale, l�escrezione renale di vildagliptin immodificato ammonta al 23% della dose.
In soggetti sani, dopo somministrazione endovenosa, le clearance totali plasmatica e renale di vildagliptin sono rispettivamente di 41 e 13 l/ora.
Dopo somministrazione per via endovenosa, l�emivita media di eliminazione � di circa 2 ore.
Dopo somministrazione per via orale, l�emivita di eliminazione � di circa 3 ore. Linearit�/non-linearit� Nell�ambito delle dosi terapeutiche, la Cmax e l�area sotto la curva di concentrazione plasmatica nel tempo (AUC) di vildagliptin aumentano in modo pressoch� proporzionale alla dose. Gruppi speciali di pazienti Sesso: non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di vildagliptin tra soggetti sani di sesso maschile e femminile entro un�ampia gamma di et� e di indice di massa corporea (BMI).
L�inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non � influenzata dal sesso. Et�: in soggetti sani anziani (≥ 70 anni), l�esposizione complessiva di vildagliptin (100 mg una volta al giorno) � aumentata del 32%, con un aumento del 18% della concentrazione di picco plasmatica, in confronto ai soggetti sani giovani (18.40 anni).
Queste variazioni non sono comunque considerate clinicamente rilevanti.
L�inibizione della DPP-4 ad opera di vildagliptin non � influenzata dall�et�. Compromissione della funzionalit� epatica: in soggetti con compromisione della funzionalit� epatica lieve, moderata o severa (Child-Pugh A-C) non si sono verificate variazioni clinicamente significative nell�esposizione a vildagliptin (massimo ~30%). Compromissione della funzionalit� renale: in soggetti con compromissione della funzionalit� renale lieve, moderata o grave, l�esposizione sistemica a vildagliptin � aumentata (Cmax 8.66%; AUC 32.134%) e la clearance corporea totale si � ridotta rispetto a soggetti con normale funzionalit� renale. Gruppi etnici: dati limitati suggeriscono che la razza non abbia un�influenza importante sulla farmacocinetica di vildagliptin. Metformina Assorbimento Dopo una dose orale di metformina, la concentrazione plasmatica massima (C max) si ottiene dopo circa 2,5 ore.
La biodisponibilit� assoluta di una compressa di metformina da 500 mg � circa del 50-60% in soggetti sani.
Dopo una dose orale la frazione non assorbita che si ritrova nelle feci risulta del 20-30%. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento di metformina � saturabile ed incompleto.
Si presume che la cinetica di assorbimento di metformina sia non-lineare.
Alle dosi e secondo la posologia normale di metformina, le concentrazioni plasmatiche dello stato stazionario sono raggiunte entro 24.48 ore e generalmente sono inferiori a 1 μg/ml.
Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (C max ) non hanno superato i 4 μg/ml, anche alle dosi massime. Il cibo ritarda leggermente e diminuisce il grado di assorbimento della metformina.
A seguito della somministrazione di una dose di 850 mg, la concentrazione plasmatica al picco � risultata del 40% inferiore, l�AUC si � ridotta del 25% e il tempo al picco della concentrazione plasmatica si � prolungato di 35 minuti.
La rilevanza clinica di questa diminuzione non � nota. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche � trascurabile.
La metformina si distribuisce negli eritrociti..
Il volume di distribuzione (Vd) medio � risultato variabile tra 63 e 276 litri. Metabolismo La metformina viene escreta immodificata nelle urine.
Nell'uomo non sono stati identificati metaboliti. Eliminazione La metformina viene eliminata per escrezione renale.
La clearance renale della metformina � > 400 ml/min ed indica che la metformina viene eliminata per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.
A seguito di una dose orale, l'emivita apparente terminale di eliminazione � di circa 6,5 ore.
Quando la funzione renale � compromessa, la clearance renale � diminuita in proporzione a quella della creatinina e quindi l'emivita di eliminazione � prolungata, con il conseguente aumento dei livelli di metformina nel plasma.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Con le sostanze associate in Eucreas sono stati effettuati studi su animali della durata fino a 13 settimane.
Non � stata identificata nessuna nuova tossicit� correlata all�associazione.
I seguenti dati sono i risultati degli studi effettuati individualmente con vildagliptin o metformina. Vildagliptin Nei cani sono stati osservati ritardi nella conduzione dell�impulso intra-cardiaco con una dose senza effetto di 15 mg/kg (7 volte l�esposizione nell'uomo in base alla Cmax). Nei ratti e nei topi � stato osservato un accumulo di macrofagi alveolari schiumosi nei polmoni.
La dose senza effetto � stata 25 mg/kg (5 volte l�esposizione nell'uomo in base alla AUC) nei ratti e di 750 mg/kg (142 volte l�esposizione nell'uomo) nei topi. Nei cani sono stati osservati sintomi gastrointestinali, in particolare feci molli, feci mucoidi, diarrea e, a dosi pi� alte, sangue nelle feci.
Non � stato stabilito un livello senza effetto. Negli studi convenzionali di genotossicit� in vitro e in vivo vildagliptin non si � rivelato mutageno.
Nei ratti, uno studio di fertilit� e sviluppo embrionale iniziale non ha evidenziato che vildagliptin provochi una compromissione della fertilit�, delle capacit� riproduttive o dello sviluppo embrionale iniziale.
La tossicit� embrio-fetale � stata valutata nei ratti e nei conigli.
Nei ratti, � stato osservato un aumento dell�incidenza di costole fluttuanti in associazione ad una riduzione dei parametri materni di peso corporeo, con una dose senza effetto di 75 mg/kg (10 volte l�esposizione nell'uomo).
Nei conigli, una riduzione del peso fetale e variazioni scheletriche, indicative di un ritardo nello sviluppo, sono state osservate solo in presenza di grave tossicit� materna, con una dose senza effetto di 50 mg/kg (9 volte l�esposizione nell'uomo).
Uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale � stato eseguito su ratti.
Sono stati osservati effetti solo in associazione a tossicit� materna con ≥ 150 mg/kg e comprendenti una transitoria riduzione di peso corporeo ed una ridotta attivit� motoria nella generazione F1.
E� stato eseguito uno studio di carcinogenesi nei ratti della durata di due anni con dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 200 volte l�esposizione nell'uomo alla dose massima raccomandata).
Non � stato osservato alcun aumento nell�incidenza di tumori attribuibile a vildagliptin.
Un altro studio di carcinogenesi a due anni � stato condotto in topi con dosi orali fino a 1000 mg/kg.
E� stato osservato un aumento dell�incidenza di adenocarcinomi mammari e emangiosarcomi, con una dose senza effetto rispettivamente di 500 mg/kg (59 volte l�esposizione nell'uomo) e 100 mg/kg (16 volte l�esposizione nell'uomo).
L�aumento dell�incidenza di questi tumori nei topi non � stato considerato come rappresentativo di un significativo rischio per l�uomo in base alla mancanza di genotossicit� di vildagliptin e del suo principale metabolita, allo sviluppo di tumori in una sola specie e all�elevato rapporto di esposizione sistemica alla quale sono stati osservati i tumori. In uno studio di tossicologia di 13 settimane nelle scimmie cynomolgus sono state riportate lesioni cutanee a dosi ≥ 5 mg/kg/die.
Le lesioni erano costantemente localizzate alle estremit� (mani, piedi, orecchie e coda).
Alla dose di 5 mg/kg/die (approssimativamente equivalente all�AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state osservate solo vescicole.
Queste sono regredite pur continuando il trattamento e non sono state associate ad anomalie istopatologiche.
A dosi ≥ 20 mg/kg/die (circa 3 volte l�AUC nell'uomo dopo esposizione alla dose di 100 mg) sono state notate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda, con variazioni istopatologiche correlate.
A dosi ≥ 80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.
Nel corso di un periodo di recupero di 4 settimane, le lesioni cutanee non sono regredite nelle scimmie trattate con 160 mg/kg/die. Metformina I dati non-clinici sulla metformina non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�, potenziale cancerogeno e tossicit� riproduttiva.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Macrogol 4000 Talco

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale (blister) per proteggere il medicinale dall'umidit�.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di alluminio/alluminio (PA/Al/PVC/Al) Disponibile in confezioni contenenti 10, 30, 60, 120, 180 o 360 compresse rivestite con film. Le confezioni contenenti 120 (2x60), 180 (3x60) o 360 (6x60) compresse rivestite con film sono confezioni multiple. E� possibile che non tutte le confezioni e non tutti i dosaggi siano commercializzati.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/425/007�012 EU/1/07/425/016�018

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

14.11.2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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