Evoltra
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina.
Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina. Eccipiente: Ogni flaconcino da 20 ml contiene 180 mg di cloruro di sodio.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida, praticamente incolore, con pH compreso tra 4,5 e 7,5 e osmolarit� compresa tra 270 e 310 mOsm/l.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilit� di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura.
La sicurezza e l�efficacia sono state valutate in studi condotti su pazienti di et�  21 anni alla diagnosi iniziale (vedere paragrafo 5.1)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata e supervisionata da un medico con esperienza nella gestione dei pazienti affetti da leucemie acute. Adulti (compresi gli anziani): attualmente non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della clofarabina nei pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2) Pazienti pediatrici: la dose consigliata � di 52 mg/m2 di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi.
La superficie corporea deve essere calcolata in base all' altezza e al peso effettividel paziente prima dell'inizio di ciascun ciclo.
I cicli di trattamento devono essere ripetuti ogni 2.6 settimane (dal giorno di inizio del ciclo precedente) dopo il recupero di una emopoiesi normale (cio� ANC ≥ 0,75 x 109/l) e il ritorno al livello basale di funzionamento degli organi.
Una riduzione della dose del 25% pu� essere giustificata nei pazienti che sperimentano tossicit� significative.
Attualmente l'esperienza della somministrazione ai pazienti di pi� di 3 cicli di trattamento � limitata (vedere paragrafo 4.4) La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina, ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Bambini (peso < 20 kg): deve essere preso in considerazione il prolungamento del tempo di infusione oltre le 2 ore per cercare di ridurre i sintomi di ansia e irritabilit� ed evitare concentrazioni massime di clofarabina eccessivamente elevate (vedere paragrafo 5.2). Bambini (< 1 anno di et�): non ci sono dati sulla farmacocinetica, la sicurezza o l'efficacia della clofarabina nei bambini di questa et�.
Quindi, una raccomandazione sul dosaggio sicuro ed efficace per i pazienti di et� < 1 anno, � ancora da definire. Pazienti con insufficienza renale: non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l�ULN (Upper Limit of Normal, limite superiore del valore normale) per l�et�) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene.
Quindi, la clofarabina � controindicata nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).
A tutt�oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti.
Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato � un potenziale organo bersaglio per la tossicit�.
Per questo la clofarabina � controindicata nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.3) e deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Riduzione del dosaggio nei pazienti che presentano tossicit� ematologiche: qualora l'ANC non si ristabilisca entro 6 settimane dall'inizio di un ciclo di trattamento, deve essere effettuata una biopsia o un aspirato midollare per accertare una possibile malattia refrattaria.
Se non ci sono segni di leucemia persistente si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo successivo rispetto al precedente, una volta recuperato un livello di ANC  0,75 x 109/l.
Se i pazienti presentano una ANC < 0,5 x 109/l per pi� di 4 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo si raccomanda di ridurre del 25% il dosaggio del ciclo successivo. Riduzione del dosaggio per i pazienti che presentano tossicit� non ematologiche: Eventi infettivi: se un paziente sviluppa un'infezione clinicamente significativa si pu� interrompere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo.
A quel punto si pu� iniziare di nuovo il trattamento al dosaggio pieno.
Nel caso di una seconda infezione clinicamente significativa si deve sospendere il trattamento con la clofarabina fino a quando l'infezione non sia clinicamente sotto controllo e quindi lo si pu� riprendere riducendo il dosaggio del 25%. Eventi non infettivi: se un paziente presenta una o pi� tossicit� severe (tossicit� di grado 3 secondo i criteri comuni di tossicit� (CTC, Common Toxicity Criteria) del National Cancer Institute (NCI) statunitense, esclusi nausea e vomito) il trattamento deve essere procrastinato fino a quando le tossicit� non consentano il ritorno ai parametri iniziali o cessino di essere severe e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio.
In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto del 25%. Se un paziente va incontro alla stesso tipo di tossicit� grave in una seconda occasione, il trattamento deve essere procrastinato fino a quando la tossicit� non consenta il ritorno ai parametri iniziali o cessi di essere grave e il vantaggio potenziale della prosecuzione del trattamento con la clofarabina sia superiore al rischio.
In seguito si raccomanda di somministrare la clofarabina a un dosaggio ridotto di un ulteriore 25%. Qualunque paziente che vada incontro a una tossicit� grave per una terza volta, una tossicit� grave che non si risolva entro 14 giorni (vedere sopra le esclusioni), o una tossicit� potenzialmente fatale o invalidante (tossicit� di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con la clofarabina (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione: Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione (vedere paragrafo 6.6).
Il dosaggio consigliato deve essere somministrato per infusione endovenosa, anche se negli studi clinici in corso � stato somministrato attraverso un catetere venoso centrale.
Evoltra non deve essere miscelato con altri medicinali n� somministrato in concomitanza impiegando la stessa linea endovenosa (vedere paragrafo 6.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla clofarabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Uso in pazienti con grave insufficienza renale o epatica. Si deve interrompere l'allattamento al seno prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Evoltra � un potente agente antineoplastico che pu� causare notevoli reazioni avverse di tipo ematologico e non ematologico (vedere paragrafo 4.8).
Quindi nei pazienti in trattamento con la clofarabina � necessario effettuare un attento monitoraggio dei seguenti parametri:  Emocromo completo e conta delle piastrine a intervalli regolari, pi� frequentemente nei pazienti che sviluppano citopenie.  Funzione renale ed epatica prima e durante il trattamento attivo e dopo la terapia.
Sospendere immediatamente la clofarabina in presenza di aumenti sostanziali della creatinina o della bilirubina.  Condizioni respiratorie, pressione arteriosa, equilibrio idroelettrolitico e peso durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina e immediatamente dopo. Nei pazienti sottoposti al trattamento con la clofarabina � necessario valutare e tenere sotto controllo i segni e i sintomi della sindrome da lisi tumorale e del rilascio di citochine (es.
tachipnea, tachicardia, ipotensione, edema polmonare) che potrebbero evolvere nella sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)/sindrome da aumentata permeabilit� capillare o nella disfunzione d'organo (vedere paragrafo 4.8).
Qualora i pazienti mostrino segni o sintomi iniziali di SIRS/sindrome da aumentata permeabilit� capillare o una notevole disfunzione d'organo si deve immediatamente sospendere la clofarabina e si devono prendere adeguate misure di supporto.
Un ulteriore trattamento con la clofarabina, di solito a un dosaggio inferiore, pu� essere preso in considerazione quando i pazienti si siano stabilizzati e la funzione d'organo sia tornata ai livelli iniziali. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla clofarabina ottiene una risposta dopo 1 o 2 cicli di trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Spetta quindi al medico che segue il trattamento valutare i vantaggi e i rischi potenziali associati alla prosecuzione della terapia nei pazienti che non mostrano un miglioramento ematologico e/o clinico dopo 2 cicli di trattamento. I pazienti cardiopatici e coloro che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) Non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l�ULN per l�et�) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso il rene.
Quindi, la clofarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
A tutt�oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono insufficienti per consigliare una riduzione del dosaggio in tali pazienti.
Tuttavia questi dati limitati indicano un possibile accumulo della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L'uso concomitante dei medicinali associati a tossicit� renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare deve essere evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato � un potenziale organo bersaglio per la tossicit�.
Per questo si raccomanda cautela nell'uso della clofarabina nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Nei limiti del possibile l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicit� epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Qualunque paziente che sperimenti una tossicit� grave (tossicit� di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense) per una terza volta, a una tossicit� grave che non si risolva entro 14 giorni (esclusi nausea e vomito) o a una tossicit� potenzialmente fatale o invalidante (tossicit� di grado 4 secondo i CTC dell'NCI statunitense) deve essere sospeso dal trattamento con clofarabina (vedere paragrafo 4.2). Al momento i dati sulla sicurezza e l'efficacia della clofarabina somministrata per pi� di 3 cicli di trattamento sono limitati. Ogni flaconcino di Evoltra contiene 180 mg di cloruro di sodio, equivalenti a 3,08 mmol (o 70,77 mg) di sodio e di ci� va tenuto conto nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Fino ad oggi non sono stati effettuati studi formali di interazione con la clofarabina.
Tuttavia non sono note interazioni clinicamente significative con altri medicinali o con test di laboratorio. La clofarabina non � metabolizzata in quantit� rilevabili dal sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) per cui � improbabile che interagisca con principi attivi che inibiscono o inducono gli enzimi del citocromo P450.
Inoltre, alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con l'infusione endovenosa di 52 mg/m2/die � improbabile che la clofarabina inibisca qualcuna delle cinque principali isoforme umane del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) o che induca 2 di queste isoforme (1A2 e 3A4).
Di conseguenza non ci si aspetta che influisca sul metabolismo dei principi attivi noti come substrati di questi enzimi. La clofarabina � escreta prevalentemente attraverso il rene, e il fegato � un potenziale organo bersaglio per la tossicit�, per cui l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicit� renale e di quelli eliminati per secrezione tubulare va evitato soprattutto durante i 5 giorni di somministrazione della clofarabina (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Inoltre nei limiti del possibile l'uso concomitante dei medicinali associati a tossicit� epatica deve essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). I pazienti che assumono medicinali che agiscono sulla pressione arteriosa o sulla funzione cardiaca devono essere rigorosamente monitorati durante il trattamento con la clofarabina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati riguardanti l'uso della clofarabina in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (compresa la teratogenicit�) (vedere paragrafo 5.3).
La clofarabina pu� causare gravi anomalie congenite se somministrata durante la gravidanza.
Quindi Evoltra non deve essere usato in gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, se non indubbiamente necessario (cio� solo se il potenziale vantaggio per la madre sia superiore al rischio per il feto).
Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con la clofarabina, deve essere informata del possibile rischio per il feto. Non si sa se la clofarabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
L'escrezione della clofarabina nel latte non � stata studiata negli animali.
Tuttavia a causa della possibilit� di gravi reazioni avverse in bambini allattati, l�allattamento al seno deve essere sospeso prima, durante e dopo il trattamento con Evoltra (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento le donne in et� fertile e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
Tossicit� correlate alla dose sono state osservate sugli organi riproduttivi maschili nei topi, nei ratti e nei cani e sugli organi riproduttivi femminili nei topi (vedere paragrafo 5.3).
Gli effetti del trattamento con la clofarabina sulla fertilit� umana non sono noti per cui � necessario discutere della pianificazione delle nascite con i pazienti nei modi adeguati.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sugli effetti della clofarabina sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti devono essere avvisati della possibilit� di sviluppare effetti indesiderati come capogiro, senso di testa vuota o episodi di svenimento durante il trattamento e di non guidare n� far funzionare macchinari in tali circostanze.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le informazioni fornite si basano sui dati provenienti da studi clinici nei quali 132 pazienti (di et� > 1e < 21 anni) affetti da LLA o da leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati trattati con almeno una dose di clofarabina.
Di questi pazienti, 115 (87%) sono stati trattati con la dose consigliata di clofarabina di 52 mg/m2/die, 14 con una dose inferiore a 52 mg/m2/die e 3 con una dose superiore a 52 mg/m2/die. Nei pazienti con LLA o LMA in fase avanzata pu� essere difficile valutare la causalit� degli eventi avversi in presenza di condizioni mediche che possono confondere, per la variet� dei sintomi correlati alla malattia sottostante, per la progressione e per la somministrazione concomitante di numerosi medicinali. Centoventinove pazienti (il 98% della popolazione totale) hanno sviluppato almeno un evento avverso considerato dallo sperimentatore come correlato alla clofarabina.
Quelli riportati con maggiorefrequenza sono stati la nausea (61% dei pazienti), il vomito (61%), la neutropenia febbrile (32%), la cefalea (24%), la febbre (21%), il prurito (21%) e la dermatite (20%).
Bench� 76 pazienti (58%)abbiano sviluppato almeno un evento avverso grave correlato alla clofarabina, solo 2 hanno sospeso il trattamento a causa di una reazione avversa.
In entrambi i casi si � trattato di iperbilirubinemia, in un caso dopo aver assunto 52 mg/m2/die e nell'altro 70 mg/m2/die di clofarabina.
Tuttavia per 4 pazienti ildecesso � stato considerato dallo sperimentatore dello studio come correlato al trattamento con la clofarabina: un paziente ha sviluppato una sindrome da aumentata permeabilit� capillare acuta correlata alla clofarabina che ha contribuito all'arresto cardiaco; un paziente � morto per distress respiratorio e danno epatocellulare; un paziente per shock settico e insufficienza multiorgano; e un paziente per insufficienza multiorgano. 

Eventi avversi considerati correlati alla clofarabina riportati con frequenze ≥ 1/100(cio� in > 1/132) pazienti negli studi clinici(Molto comuni = ≥ 1/10; Comuni = ≥ 1/100 ma < 1/10)
Infezioni e infestazioni Comuni: shock settico*, sepsi, batteriemia, polmonite,herpes zoster, herpes simplex, infezione dell'impianto, candidosi orale
Neoplasie benigne e maligne (compresecisti e polipi) Comuni: sindrome della lisi tumorale*
Alterazioni del sangue e del sistemalinfatico Molto comuni: neutropenia febbrileComuni: neutropenia
Alterazioni del sistema immunitario Comuni: ipersensibilit�
Alterazioni del metabolismo e dellanutrizione Comuni: disidratazione, anoressia, riduzionedell'appetito, riduzione del peso


 

Disturbi psichiatrici Molto comuni: ansiaComuni: agitazione, irritabilit�, irrequietezza
Alterazioni del sistema nervoso Molto comuni: cefaleaComuni: neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, capogiro, tremore
Alterazioni dell'apparato uditivo evestibolare Comuni: riduzione dell'udito
Alterazioni cardiache Comuni: effusione pericardica*, tachicardia*
Alterazioni del sistema vascolare Molto comuni: vampate*Comuni: ipotensione*, ematoma
Alterazioni dell'apparato respiratorio, deltorace e del mediastino Comuni: sindrome da aumentata permeabilit� capillare*,tachipnea, epistassi, dispnea, tosse
Alterazioni dell'apparato gastrointestinale Molto comuni: vomito, diarrea, nauseaComuni: ematemesi, emorragia del cavo orale, dolore addominale, dolore addominale ai quadranti superiori, sanguinamento gengivale, ulcere buccali, proctalgia, stomatite
Alterazioni del sistema epatobiliare Comuni: ittero, iperbilirubinemia*, incrementidell'alanina (ALT)* e dell'aspartato (AST)aminotransferasi
Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo Molto comuni: dermatite, pruritoComuni: dermatite esfoliativa, petecchie, contusione, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare, eruzione generalizzata, eritema, eruzione pruriginosa, alopecia, eruzione maculo-papulare, disturbi cutanei, esfoliazione localizzata, eruzione eritematosa, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione, cute secca
Alterazione dell'apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Comuni: dolore della parete toracica, dolore alle ossa,dolore al collo e alla schiena, dolore agli arti, mialgia, artralgia
Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: ematuria*
Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Molto comuni: febbre, infiammazione delle mucose,affaticamentoComuni: insufficienza multiorgano, dolore, brividi, edema, edema periferico, alterazioni dello stato mentale, sensazione di calore, sensazione di essere fuori tono

 * = vedere qui sotto Eventi avversi del tipo "Infezioni e infestazioni": il 45% dei pazienti presentava una o pi� infezioni incorso prima di sottoporsi al trattamento con la clofarabina.
Tuttavia l'81% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Infezioni e infestazioni" dopo aver assunto la clofarabina (vedere paragrafo 4-4).
Trentanove eventi in 22/132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali l'infezione dell'impianto (1 evento), la sepsi (1 evento) e lo shock settico (2 eventi; 1 paziente � morto (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o sindrome da aumentata permeabilit� capillare:la SIRS, la sindrome da aumentata permeabilit� capillare o la sindrome da lisi tumorale sono state riportate come evento avverso nel 10% (13/132) dei pazienti (vedere paragrafo 4-4).
Questi eventi sono stati considerati correlati alla clofarabina in 11 pazienti: SIRS (2 eventi; entrambi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilit� capillare (3 eventi; tutti gravi) e sindrome della lisi tumorale (7 eventi; 4 dei quali gravi). Eventi avversi del tipo "Alterazioni cardiache": il 47% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni cardiache".
Quindici eventi in 12/132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno � risultato essere grave e quello riportato con maggiore frequenza �stata la tachicardia (7 eventi; vedere paragrafo 4-4).
Comunque la maggior parte dei casi di tachicardia � stata transitoria, con ritmo sinusale e riportata in pazienti con fattori confondenti come anemia e/o infezioni. L'effusione pericardica e la pericardite sono state riportate come evento avverso nell'8% (10/132) dei pazienti.
Questi eventi sono stati in seguito tutti valutati come correlati alla clofarabina: effusione pericardica (9 eventi; 1 dei quali grave) e pericardite (1 evento; non grave).
Nella maggior parte dei pazienti (8/10) l'effusione pericardica e la pericardite sono state giudicate asintomatiche e di scarsa o nessuna significativit� clinica alla valutazione ecocardiografica.
Tuttavia l'effusione pericardica � stata clinicamente significativa in 2 pazienti, con una certa compromissione emodinamica. Eventi avversi del tipo "Alterazioni del sistema vascolare": il 58% dei pazienti ha sviluppato almenoun evento avverso del tipo "Alterazioni del sistema vascolare".
Ventisei eventi in 24/132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali sono stati riportati con maggiore frequenza le vampate (15 eventi; non gravi) e l'ipotensione (5 eventi; uno dei quali considerato grave; vedere paragrafo 4-4).
Comunque la maggior parte di questi eventi ipotensivi � stata riportata in pazienti con gravi infezioni confondenti. Eventi avversi del tipo "Alterazioni renali e delle vie urinarie": il 36% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo "Alterazioni renali e delle vie urinarie".
Cinque eventi avversi in4/132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, nessuno dei quali grave; ematuria(4 eventi) e insufficienza renale acuta (1 evento).
Inoltre in 9/132 pazienti in trattamento con la clofarabina si � verificato un aumento della creatinina valutato almeno come severo (aumento della creatinina almeno di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense) e in 2 occasioni l'aumento della creatininemia � stato riportato come evento avverso non correlato alla clofarabina (vedere paragrafi 4-3 e 4-4). Eventi avversi del tipo "Alterazioni del sistema epatobiliare": il fegato � un possibile organo bersaglioper la tossicit� della clofarabina e il 26% dei pazienti ha sviluppato almeno un evento avverso del tipo"Alterazioni del sistema epatobiliare" (vedere paragrafi 4-3 e 4-4).
Quattordici eventi in10/132 pazienti sono stati considerati correlati alla clofarabina, tra i quali la colecistite acuta (1 evento), la colelitiasi (1 evento), il danno epatocellulare (1 evento; il paziente � deceduto (vedi sopra)) e l'iperbilirubinemia (2 eventi; i pazienti hanno sospeso la terapia (vedi sopra)) sono stati considerati gravi. Inoltre in 55/129 pazienti in trattamento con la clofarabina si � verificato un aumento dell'ALT, in38/102 un aumento dell'AST e in 19/131 un aumento della bilirubina valutati almeno come severi (almeno di grado 3 secondo i CTC dell'NCI statunitense).
Incrementi dell'ALT e dell'AST sono stati riportati come eventi avversi in 2 occasioni ciascuno mentre in 1 occasione � stato riportatol'incremento della bilirubinemia come evento avverso; tutti e 5 gli eventi sono stati considerati severi e correlati alla clofarabina.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti dell'ALT e dell'AST si sono verificati entro 1 settimana dalla somministrazione della clofarabina e sono stati transitori (di solito di durata < 2 settimane).
Anche se meno frequenti, gli aumenti della bilirubina sono stati pi� persistenti. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Tuttavia � prevedibile che tra i possibili sintomi da sovradosaggio figurino nausea, vomito, diarrea e depressione grave del midollo osseo.
Fino ad oggi la massima dose giornaliera somministrata nell'uomo � stata di 70 mg/m2 per 5 giorni consecutivi (2 pazienti pediatrici con LLA).
Tra le tossicit� osservate in questi pazienti: vomito, iperbilirubinemia, incremento dei livelli delle transaminasi ed eruzione maculo-papulare. Non esiste una terapia con un antidoto specifico.
Si raccomanda la sospensione immediata del trattamento, un'attenta osservazione e l'assunzione di adeguate misure di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici Codice ATC: L01BB06 Questo medicinale � stato autorizzato in "circostanze eccezionali".
Ci� significa che data la rarit� della malattia non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L'Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario.Meccanismo d'azione: la clofarabina � un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita.
Si ritiene che esplichi l'attivit� antitumorale attraverso 3 meccanismi:�          l'inibizione della DNA polimerasi a in modo da interrompere l'allungamento della catena del DNA e/o la sintesi e la riparazione del DNA.�          l'inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantit� di deossinucletide trifosfato (dNTP) cellulare disponibile�          la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione. In primo luogo la clofarabina deve diffondere o essere trasportata all'interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato attivo, la clofarabina 5'-trifosfato.
La clofarabina possiede un'elevata affinit� per uno degli enzimi che attivano la fosforilazione, la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina. Inoltre la clofarabina � dotata di maggiore resistenza alla degradazione cellulare da parte dell'adenosina deaminasi e di una ridotta sensibilit� al clivaggio fosforolitico rispetto ad altri principi attivi della sua classe mentre l'affinit� della clofarabina trifosfato per la DNA polimerasi a e la ribonuocleotide riduttasi � simile o superiore a quella della deossiadenosina trifosfato. Effetti farmacodinamici:studi in vitro hanno dimostrato che la clofarabina inibisce la crescita cellulareed � citotossica per diversi tipi di linee cellulari di neoplasie solide ed ematologiche in rapida proliferazione.
� risultata attiva anche nei confronti di linfociti e macrofagi quiescenti.
Inoltre la clofarabina ha ritardato la crescita tumorale e, in alcuni casi, ha determinato la regressione del tumore in una gamma di xenotrapianti di tumori umani e murini impiantati nei topi. Efficacia clinica e sicurezza: Efficacia clinica: per rendere possibile una valutazione sistematica delle risposte osservate neipazienti, un gruppo indipendente per la revisione delle risposte (IRRP, Independent Response ReviewPanel) ha fissato i seguenti livelli di risposta sulla base delle definizioni fornite dal Children�s Oncology Group:
 

RC = remissione completa Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri:� nessuna evidenza di blasti circolanti n� di malattia extramidollare.� un midollo osseo M1 (≤ 5% di blasti)� recupero del numero delle cellule periferiche(piastrine � 100 x 109/l e ANC � 1,0 x 109/l)
RCp = remissione completa in assenzadi recupero totale delle piastrine � pazienti che abbiano soddisfatto tutti i criteri per unaRC fatta eccezione per il recupero di un numero di piastrine > 100 x 109/l
RP = remissione parziale Pazienti che abbiano soddisfatto i seguenti criteri:� completa scomparsa dei blasti circolanti� un midollo osseo M2 (� 5% e ≤ 25% di blasti) e cellule progenitrici dall'aspetto normale� un midollo osseo M1 senza i requisiti per la RC o laRCp
Tasso di remissione complessivo � (numero di pazienti con RC + numero di pazienti conRCp ) � numero di pazienti idonei trattati con la clofarabina.

  La sicurezza e l'efficacia della clofarabina sono stati valutati in uno studio di fase I, in aperto, non comparativo, a intensificazione di dose, su 25 pazienti pediatrici affetti da leucemia recidivante o refrattaria (17 LLA; 8 LMA) che non avevano risposto alla terapia standard o per i quali non era disponibile alcuna altra terapia.
Si � iniziato somministrando 11,25 mg/m2/die per poi passare a 15, 30,52 e 70 mg/m2/die, per infusione endovenosa per 5 giorni ogni 2-6 settimane, in base alla tossicit� ealla risposta.
Di questi pazienti, 13 (9 con LLA, 4 con LMA) sono stati trattati con il regime terapeutico da 52 mg/m2/die di clofarabina.
Dei 17 pazienti affetti da LLA, 4 hanno ottenuto unaremissione completa (24%; RC) e 1 una remissione parziale (6%; RP) a dosi diverse.
In questo studio le tossicit� dose limitanti sono state l'iperbilirubinemia, elevati livelli di transaminasi e l'eruzione maculo-papulare sviluppati a 70 mg/m2/die (2 pazienti con LLA; vedere paragrafo 4-9). Per determinare il tasso di remissione complessivo in pazienti pesantemente pretrattati (et� ≤ 21 anni al momento della diagnosi iniziale) affetti da LLA recidivante o refrattaria definita in base alla classificazione franco-statunitense-britannica � stato condotto uno studio multicentrico, di fase II, in aperto, non comparativo sulla clofarabina.
La dose massima tollerata individuata nello studio di fase I descritto sopra di 52 mg/m2/die di clofarabina � stata somministrata per infusione endovenosa per 5 giorni consecutivi ogni 2-6 settimane.
La tabella qui sotto riassume i principali risultati di efficacia di questo studio. I pazienti affetti da LLA non dovevano essere idonei a un trattamento con maggiori potenzialit�curative e dovevano presentare almeno la seconda recidiva o una forma refrattaria, cio� che non aveva raggiunto la remissione dopo almeno due regimi terapeutici precedenti.
Prima del reclutamento nello studio 58 dei 61 pazienti (95%) avevano assunto da 2 a 4 diversi regimi di induzione e 18/61 (30%) di questi pazienti si erano sottoposti ad almeno un trapianto di cellule staminali ematologiche (TCSE) in precedenza.
L'et� mediana dei pazienti trattati (37 di sesso maschile, 24 di sesso femminile) � stata di 12 anni. La somministrazione della clofarabina ha dato luogo a una marcata e rapida riduzione delle cellule leucemiche periferiche in 31 dei 33 pazienti (94%) che avevano una conta assoluta dei blastimisurabile all'inizio.
Alla data di interruzione per la raccolta dei dati i 12 pazienti che hanno ottenuto una remissione complessiva (RC + RCp) avevano un tempo di sopravvivenza mediana di66,6 settimane.
Le risposte sono state osservate in immunofenotipi diversi della LLA, compresi il pre-B e il T.
Bench� il tasso di trapianto non fosse un endpoint dello studio, 10/61 pazienti (16%) si sono sottoposti al TCSE dopo il trattamento con la clofarabina (3 dopo aver ottenuto una RC, 2 dopo unaCRp, 3 dopo una RP, 1 paziente che secondo l'IRRP non aveva risposto al trattamento e 1 che era stato considerato non valutabile dall'IRRP).
Il TCSE rappresenta un fattore confondente ai fini della durata della risposta. Risultati di efficacia dello studio cardine su pazienti (et� ≤ 21 anni al momento della diagnosi iniziale) con LLA recidivante o refrattaria dopo almeno due precedenti regimi di trattamento.
 

Tipo di risposta Pazienti Durata mediana Tempo alla Sopravvivenza
  ITT* della remissione progressione mediano globale mediana
  (n = 61) (settimane) (settimane)** (settimane)
    (IC al 95%) (IC al 95%) (IC al 95%)
Remissione 12 28,6 37,0 66,6
complessiva (RC (20%) (9,7 - 58,6) (15,4 - 61,9) (53,7 - 89,4)
+ RCp)        
RC 7 47,9 56,1 66,6
  (12%) (6,1 - /) (13,7 - /) (66,6 - 89,4)
RCp 5 28,6 37,0 53,7
  (8%) (4,6 - 35,4) (9,1 - 39,4) ( 9,1 - /)
RP 6 5,2 8,6 33,0
  (10%) (2,3 - /) (6,3 - /) (18,1 - /)
RC + RCp + RP 18 11,7 20,4 66,6
  (30%) (6,1 - 47,9) (10,6 - 56,1) (42,0 - 89,4)
Insuccesso del 33 N/D    
trattamento (54%)   4,0 7,6
Non valutabili 10 N/D (3,4 - 5,1) (6,7 - 12,6)
  (16%)      
Tutti i pazienti 61 N/D 5,4 12,9
  (100%)   (4,0 - 6,1) (7,9 - 18,1)

*ITT = intention to treat.**Per i pazienti vivi e in remissione al momento dell'ultimo follow up i valori sono stati censurati per l'analisi a quella data.  Sicurezza clinica: vedere paragrafo 4-8- 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 La farmacocinetica della clofarabina � stata studiata in 40 pazienti di et� compresa fra 2 e 19 anni con una LLA o LMA recidivante o refrattaria.
I pazienti sono stati reclutati in un unico studio di fase I (n = 12) o in due studi di fase II (n = 14 / n = 14) sulla sicurezza e l'efficacia e sono stati trattati con dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa (vedere paragrafo 5-1). 

Farmacocinetica in pazienti di et� compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattariadopo somministrazione di dosi multiple di clofarabina per infusione endovenosa
Parametro Stime basate su analisi noncompartimentale(n = 14 / n = 14) Stime basate su altra analisi
Distribuzione:
Volume di distribuzione (allo steadystate) 172 l/m2  
Legame con le proteine plasmatiche   47,1%
Albumina   27,0%
Eliminazione:
b emivita della clofarabina 5,2 ore  
Emivita della clofarabina trifosfato   > 24 ore
Clearance sistemica 28,8 l/h/m2  
Clearance renale 10,8 l/h/m2  
Quantit� escreta nelle urine 57%  


  L'analisi multivariata ha dimostrato che la farmacocinetica della clofarabina � in funzione del peso; �stata individuata una certa influenza del numero dei globuli bianchi (GB) sulla farmacocinetica che per� non � stata considerata sufficiente a personalizzare il regime del paziente sulla base del numerodei GB.
L'infusione endovenosa di 52 mg/m2  di clofarabina ha determinato un'esposizione equivalentein un ampio intervallo di pesi.
Tuttavia la Cmax  � inversamente proporzionale al peso del paziente equindi nei bambini piccoli la Cmax  alla fine dell'infusione pu� essere pi� elevata rispetto a un bambino tipo di 40 kg al quale venga somministrata la stessa dose di clofarabina per m2- Di conseguenza nei bambini di peso inferiore a 20 Kg si deve considerare la possibilit� di prolungare i tempi di infusione (vedere paragrafo 4-2). L'eliminazione della clofarabina avviene tramite escrezione renale e non renale.
Dopo 24 ore, il 60% circa della dose viene escreta immodificata nelle urine.
I tassi di clearance della clofarabina sembrano essere pi� elevati rispetto alla velocit� di filtrazione glomerulare facendo pensare alla filtrazione e alla secrezione tubulare come meccanismi di eliminazione renale.
Comunque, dal momento che non � possibile individuare un metabolismo della clofarabina da parte del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP), le vie di eliminazione non renali sono per ora sconosciute. Al momento non esistono differenze apparenti nella farmacocinetica tra pazienti con LLA o LMA, o tra soggetti di sesso maschile e femminile. In questa popolazione di pazienti non � stata accertata alcuna correlazione tra l'esposizione alla clofarabina o alla clofarabina trifosfato e l'efficacia o la tossicit�. Speciali gruppi di pazienti: Adulti (di et� > 21 anni e < 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza el'efficacia della clofarabina nei pazienti adulti.
Tuttavia la farmacocinetica della clofarabina in soggetti adulti con LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di una singola dose di 40 mg/m2  di clofarabina, per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora, � risultata simile a quella descritta nei pazientidi et� compresa tra 2 e 19 anni con LLA o LMA recidivante o refrattaria dopo somministrazione di52 mg/m2  di clofarabina, per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore per 5 giorni consecutivi. Pazienti anziani (≥ 65 anni): al momento non vi sono dati sufficienti a stabilire la sicurezza e l'efficacia della clofarabina nei pazienti anziani. Pazienti con insufficienza renale: non esistono dati sui pazienti con insufficienza renale (creatinina sierica ≥ 2 volte l�ULN per l�et�) e la clofarabina viene escreta principalmente attraverso ilrene (vedere paragrafi 4-3 e 4-4).
A tutt�oggi i dati sulla farmacocinetica della clofarabina nei pazienti con clearance della creatinina ridotta sono limitati.
Tuttavia questi dati indicano un possibile accumulo della clofarabina in questi pazienti (vedere il grafico qui sotto e i paragrafi 4-2 e 4-4).
Pazienti con insufficienza epatica: non esistono dati sui pazienti con insufficienza epatica (bilirubina sierica > 1,5 volte l'ULN, e AST e ALT > 5 volte l'ULN) e il fegato � un potenziale organo bersaglio per la tossicit� (vedere paragrafi 4-3 e 4-4). 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicologia sulla clofarabina nei topi, nei ratti e nei cani hanno identificato nei tessuti in rapida proliferazione i principali organi bersaglio della tossicit�. Nei ratti sono stati osservati effetti cardiaci compatibili con cardiomiopatia che hanno contribuito alla comparsa di scompenso cardiaco dopo cicli ripetuti di trattamento.
L'incidenza di queste tossicit� � risultata correlata sia alla dose di clofarabina somministrata che alla durata del trattamento.
Le tossicit� sono state riportate a livelli di esposizione (Cmax) pi� elevati di circa 7.13 volte (dopo 3 o pi� cicli di somministrazione) o di 16.35 volte (dopo uno o pi� cicli di somministrazione) rispetto alle esposizioni cliniche.
Gli effetti minimi osservati con dosaggi inferiori suggeriscono l'esistenza di una soglia per le tossicit� cardiache e la farmacocinetica plasmatica non lineare nel ratto pu� avere un ruolo negli effetti osservati.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto. Nei ratti � stata riportata nefropatia glomerulare per livelli di esposizione da 3 a 5 volte superiori all'AUC clinica dopo 6 cicli di somministrazione della clofarabina.
La patologia era caratterizzata da un lieve ispessimento della membrana basale del glomerulo con danno tubulare di scarsa entit� e non era associata a modificazioni ematochimiche. Effetti sul fegato sono stati osservati nei ratti dopo somministrazione cronica di clofarabina.
Questi rappresentano probabilmente la superimposizione di alterazioni di tipo degenerativo e rigenerativo come risultato dei cicli di trattamento, e non sono risultati associati a modificazioni ematochimiche. Evidenze istologiche degli effetti sul fegato sono state osservate nei cani dopo somministrazione acuta di dosi elevate, ma anche in questo caso non sono comparse modificazioni ematochimiche. Tossicit� correlate alla dose sugli organi riproduttivi maschili sono state osservate nei topi, nei ratti e nei cani.
Tra questi effetti figurano la degenerazione bilaterale dell'epitelio seminifero con ritenzione di spermatidi e l'atrofia delle cellule interstiziali nei ratti per livelli eccessivi di esposizione (150 mg/m2/die) e la degenerazione cellulare dell'epididimo e la degenerazione dell'epitelio seminifero nei cani a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (> 7,5 mg/m2/die di clofarabina). Atrofia tardiva dell'ovaio o degenerazione e apoptosi della mucosa uterina sono state osservate in topi femmina, all'unico dosaggio impiegato di 225 mg/m2/die di clofarabina. La clofarabina � risultata teratogena nei ratti e nei conigli.
Incrementi della perdita dell�embrione dopo l�impianto, riduzioni del peso corporeo fetale e delle dimensioni dei cuccioli insieme a un maggior numero di malformazioni (gravi esterne, a carico dei tessuti molli) e delle alterazioni scheletriche (compresi i ritardi di ossificazione) sono stati riportati nei ratti trattati con dosi tali da produrre una esposizione pari a circa 2 o 3 volte l'esposizione clinica (54 mg/m2/die) e nei conigli trattati con 12 mg/m2/die di clofarabina.
(Non esistono dati sull'esposizione nei conigli.) La soglia per la tossicit� dello sviluppo � stata considerata pari a 6 mg/m2/die nei ratti e a 1,2 mg/m2/die nei conigli.
Il livello di dose senza effetto per la tossicit� materna � risultato pari a 18 mg/m2/die nei ratti e superiore a 12 mg/m2/die nei conigli.
Non sono stati condotti studi sulla fertilit�. Gli studi di genotossicit� hanno dimostrato che la clofarabina non � mutagena nel test della mutazione inversa nei batteri, ma induce effetti clastogeni nel test di aberrazione cromosomica non attivata su cellule ovariche del criceto cinese (Chinese hamster ovary, CHO) e nel test del micronucleo di ratto in vivo. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni Il concentrato sterile diluito � chimicamente e fisicamente stabile per 3 giorni a 2.8 �C e a temperatura ambiente.
Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente � responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2.8 �C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino in vetro di tipo I da 20 ml con tappo in gomma bromobutilica, capsula di chiusura a strappo in polipropilene e sigillo in alluminio.
I flaconcini contengono 20 ml di concentrato sterile e sono confezionati in una scatola.
Ogni scatola contiene 3, 4, 10 o 20 flaconcini. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

 Evoltra 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima della somministrazione.
Deve essere filtrato attraverso un filtro a siringa sterile da 0,2 micrometri e quindi diluito con una infusione endovenosa con 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio per produrre un volume totale in conformit� con gli esempi forniti dalla tabella qui sotto.
In ogni caso il volume delladiluizione finale pu� variare in base allo stato clinico del paziente e a discrezione del medico.
(Qualora non sia possibile utilizzare un filtro a siringa da 0,2 micrometri il concentrato sterile deve essereprefiltrato con un filtro da 5 micrometri, diluito e quindi somministrato attraverso un filtro in linea da0,22 micrometri.) 
 

Piano di diluizione suggerito sulla base del dosaggio raccomandato di 52 mg/m2/die di clofarabina
Superficie corporea (m2) Concentrato sterile (ml)* Volume diluito totale
≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml
tra 1,45 e 2,40 tra 75,4 e 124,8 150 ml
tra 2,41 e 2,50 tra 125,3 e 130,0 200 ml
*Ogni ml di concentrato contiene 1 mg di clofarabina.
Ogni flaconcino da 20 ml contiene 20 mg di clofarabina, quindi per i pazienti con una superficie corporea ≤ 0,38 m2, per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sar� necessaria una porzione del contenuto di un singolo flaconcino.
Viceversa per i pazienti con una superficie corporea > 0,38 m2, per produrre il dosaggio giornaliero raccomandato di clofarabina sar� necessario il contenuto di 1-7 flaconcini.

 Il concentrato sterile diluito deve essere una soluzione limpida, incolore.
Prima della somministrazione spezionare visivamente per evidenziare l'eventuale presenza di particelle estranee e di decolorazione.
Monouso.
Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.Rispettare le procedure per una corretta manipolazione degli agenti antineoplastici.
I medicinali citotossici devono essere manipolati con cautela.Nel manipolare Evoltra si raccomanda l'impiego di guanti monouso e indumenti protettivi.
Qualora il prodotto venisse a contatto con gli occhi, la cute o le mucose sciacquare immediatamente con abbondante acqua.Evitare la manipolazione di Evoltra da parte delle donne in gravidanza. 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Genzyme Europe BV Gooimeer 10 1411DD Naarden Paesi Bassi Tel: +31 (0)35 699 12 00 Fax: +31 (0) 35 694 32 14

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/334/001 3 flaconcini EU/1/06/334/002 4 flaconcini EU/1/06/334/003 10 flaconcini EU/1/06/334/004 20 flaconcini

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Il 29 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) /http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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