Exubera
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

EXUBERA 1 mg polvere per inalazione in contenitore monodose

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni blister divisibile per dose unitaria contiene 1 mg di insulina umana. L�esposizione all�insulina umana dopo somministrazione di tre blister da 1 mg � significativamente maggiore di quella ottenuta con un blister divisibile per dose unitaria da 3 mg.
Pertanto, il blister da 3 mg non � intercambiale con tre blister da 1 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4.
e 5.2). Prodotta con la tecnica del DNA ricombinante usando Escherichia coli. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per inalazione in contenitore monodose.
Polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

EXUBERA � indicato nel trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, non adeguatamente controllati con agenti antidiabetici orali e che necessitano di una terapia insulinica. EXUBERA � anche indicato nel trattamento di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 1, gi� in trattamento con insulina sottocutanea ad azione prolungata o intermedia, per i quali i potenziali benefici derivanti dall�aggiunta del trattamento con l�insulina per inalazione superano eventuali considerazioni di sicurezza (vedere paragrafo 4.4.).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 EXUBERA (insulina umana per inalazione) � un�insulina umana ad azione rapida utilizzata neltrattamento del diabete di tipo 1 o di tipo 2- L�insulina umana per inalazione pu� essere utilizzata da sola oin associazione a farmaci antidiabetici orali e/o ad insuline sottocutanee ad azione prolungata o intermedia per ottimizzare il controllo glicemico. EXUBERA � disponibile in blister divisibili per dose unitaria da 1 mg e 3 mg e viene somministrato attraverso i polmoni esclusivamente per inalazione mediante l�inalatore di insulina. L�inalazione consecutiva di tre blister divisibili per dose unitaria da 1 mg causa un�esposizione all�insulina significativamente maggiore di quella ottenuta con un blister divisibile per dose unitaria da3 mg.
Pertanto, 3 blister divisibili per dose unitaria da 1 mg non devono essere utilizzati in sostituzione di1 blister divisibile per dose unitaria da 3 mg  (vedere paragrafi 2, 4-4- e 5-2). L�insulina umana per inalazione ha insorgenza d�azione pi� rapida rispetto all�insulina umanasottocutanea ad azione rapida.
Data la rapida insorgenza d�azione, l�insulina umana per inalazione deve essere somministrata entro 10 minuti prima dell�inizio del pasto.Il dosaggio iniziale e le dosi successive (dose e tempi) devono essere stabiliti su base individuale dal medico ed adattate in base alla risposta ed alle necessit� del singolo paziente (p.
es.
dieta, attivit� fisica e stile di vita). Dose giornaliera e tempo di somministrazione Non esistono regole fisse per il dosaggio dell�insulina.
Tuttavia, la dose giornaliera iniziale raccomandatasi basa sulla seguente formula: Peso corporeo (kg) X 0,15 mg/kg = Dose giornaliera totale (mg).
La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in tre dosi pre-pasto. Nella Tabella 1 sono indicate alcune linee guida orientative per l�impiego delle dosi iniziali pre-pasto diEXUBERA, calcolate sulla base del peso corporeo del paziente: 

   Peso del paziente  Dose iniziale per pasto Dose approssimativa UI Numero dosi da1 mg Numero di dosi da 3 mg
30 � 39,9 kg 1 mg per pasto 3 UI 1 -
40 � 59,9 kg 2 mg per pasto 6 UI 2 -
60 � 79,9 kg 3 mg per pasto 8 UI - 1
80 � 99,9 kg 4 mg per pasto 11 UI 1 1
100 � 119,9 kg 5 mg per pasto 14 UI 2 1
120 � 139,9 kg 6 mg per pasto 16 UI - 2

 Tabella 1: Linee guida orientative per la dose iniziale pre-pasto di EXUBERA (calcolata sulla basedel peso corporeo del paziente). Un blister da 1 mg di insulina per inalazione corrisponde a circa 3 UI di insulina umana ad azione rapidaper via sottocutanea.
Un blister da 3 mg di insulina per inalazione corrisponde a circa 8 UI di insulina umana ad azione rapida per via sottocutanea.
Nella tabella 1 sono riportate le dosi orientative per l�insulina umana ad azione rapida in UI e le relative dosi iniziali pre-pasto di EXUBERA in mg. Pertanto, EXUBERA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con basso peso corporeo.
Non � raccomandato l�uso di EXUBERA in pazienti che richiedono titolazioni di dosaggio inferiori ad 1 mg (vedere paragrafo 4-4). L�aggiustamento della dose pu� essere necessario in base al tipo di pasto ed alla composizione innutrienti, al momento della giornata (maggior fabbisogno di insulina al mattino), alla concentrazione di glucosio ematico prima del pasto, ad un esercizio fisico recente o previsto. In presenza di malattia respiratoria intercorrente (p.es.
bronchite, infezioni della alte vie respiratorie) pu� essere necessario un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio ematico ed un aggiustamento della dose su base individuale (vedere paragrafo 4-4).Per ulteriori dettagli sulle modalit� d�impiego dell�inalatore di insulina vedere le �Istruzioni per l�Uso�. Insufficienza epatica e renale Nei pazienti con insufficienza epatica o renale il fabbisogno di insulina pu� essere diminuito. Bambini ed adolescenti La sicurezza a lungo termine dell�insulina umana per inalazione non � stata stabilita nei pazienti diabeticiin et� pediatrica e pertanto il suo utilizzo non � raccomandato nei pazienti di et� inferiore ai 18 anni(vedere paragrafo 5-2).Anziani L�esperienza con l�insulina per inalazione in pazienti di et� ≥ 75 anni � limitata. Insufficienza cardiaca congestizia L�esperienza con l�insulina per inalazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia � moltolimitata e pertanto il suo impiego non � raccomandato in questi pazienti quando la funzionalit� polmonare � significativamente compromessa. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Ipoglicemia. I pazienti non devono fumare durante la terapia con EXUBERA e devono avere smesso di fumare almeno 6 mesi prima di iniziare il trattamento con EXUBERA.
Se un paziente inizia a fumare o riprende a fumare, l�impiego di EXUBERA deve essere interrotto immediatamente a causa del maggior rischio di ipoglicemia e dovr� essere utilizzato un trattamento alternativo (vedere paragrafo 5.2). Asma scarsamente controllata, instabile o grave. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave (stadio III o IV Gold).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti che iniziano il trattamento con EXUBERA devono ricevere istruzioni esaustive sull�uso dell�inalatore (vedere le �Istruzioni per l�Uso�).
I pazienti devono inalare la polvere di insulina dal boccaglio mediante un�inalazione lenta e costante.
I pazienti devono quindi trattenere il respiro per 5 secondi ed espirare normalmente.
Deve essere utilizzata una tecnica di inalazione uniforme e standard per garantire un rilascio del farmaco ottimale e costante. I pazienti devono evitare di esporre il prodotto a condizioni di elevata o relativa umidit� (p.es.
una stanza da bagno con molto vapore) quando assumono il farmaco. Se durante l�uso l�inalatore di insulina viene inavvertitamente esposto a condizioni di estrema umidit�, questo pu� ridurre la dose di insulina rilasciata dall�inalatore.
In questo caso, l�Unit� di Rilascio d�Insulina (URI) deve essere sostituita prima della successiva inalazione (vedere paragrafo 6.6). Dosaggio Il trasferimento di un paziente ad un altro tipo di insulina o ad un altro nome commerciale deve essere effettuato sotto stretto controllo medico poich� pu� richiedere una modifica del dosaggio. L�inalazione consecutiva di tre blister divisibili per dose unitaria da 1 mg causa una maggior esposizione all�insulina rispetto all�inalazione di un blister divisibile per dose unitaria da 3 mg.
Pertanto, tre blister divisibili per dose unitaria da 1 mg non devono essere utilizzati per sostituire un blister divisibile per dose unitaria da 3 mg (vedere paragrafi 2, 4.4 e 5.2). Se il blister da 3 mg non � temporaneamente disponibile, si devono utilizzare due blister da 1 mg ed il livello di glucosio deve essere attentamente monitorato. Un blister da 1 mg di insulina per inalazione corrisponde a circa 3 UI di insulina umana ad azione rapida per via sottocutanea.
Pertanto, EXUBERA deve essere utilizzato con cautela in pazienti con basso peso corporeo.
Non � raccomandato l�uso di EXUBERA in pazienti che richiedono titolazioni di dosaggio inferiori ad 1 mg (vedere paragrafo 4.2). Ipoglicemia L�ipoglicemia, l�effetto indesiderato generalmente pi� frequente durante la terapia con insulina, inclusa la terapia con EXUBERA e con molti farmaci antidiabetici orali, pu� verificarsi se il dosaggio di insulina � troppo alto in relazione al fabbisogno di insulina.
Attacchi ipoglicemici gravi, soprattutto se ricorrenti, possono causare danni neurologici.
Episodi ipoglicemici prolungati o gravi possono costituire un pericolo di vita. I sintomi dell�ipoglicemia di solito si verificano all�improvviso.
Possono includere sudore freddo, cute fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza insolita, confusione, difficolt� di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, cefalea, nausea e palpitazioni.
Gravi episodi di ipoglicemia possono causare perdita di coscienza e/o convulsioni e possono determinare una compromissione temporanea o permanente della funzionalit� cerebrale o persino il decesso. L�ipoglicemia pu� essere generalmente corretta con un�assunzione immediata di carboidrati.
Per poter essere in grado di agire immediatamente, i pazienti devono sempre portare con loro del glucosio. L�omissione di un pasto o un�attivit� fisica non pianificata ed intensa pu� causare ipoglicemia.
Nei pazienti con un controllo della glicemia notevolmente migliorato, ad esempio con una terapia insulinica intensiva, pu� verificarsi un cambiamento dei sintomi premonitori comuni dell�ipoglicemia ed i pazienti dovranno quindi essere informati. I sintomi premonitori comuni dell�ipoglicemia possono scomparire in pazienti con diabete di lunga durata. Alcuni pazienti che hanno avuto reazioni ipoglicemiche dopo essere passati dall�insulina di origine animale all�insulina umana hanno segnalato che i primi sintomi premonitori dell�ipoglicemia erano meno pronunciati o differivano da quelli riportati con la precedente insulina. Prima di viaggiare verso aree geografiche con diverso fuso orario, si dovr� consigliare al paziente di contattare il medico, perch� questo pu� significare che il paziente deve assumere l�insulina ed i pasti ad orari diversi. L�assunzione di una dose inadeguata o l�interruzione del trattamento, soprattutto in pazienti insulino- dipendenti, pu� causare iperglicemia e chetoacidosi diabetica, condizioni che possono essere fatali. Se utilizzata con altri farmaci antidiabetici, la dose di ogni farmaco deve essere accuratamente aggiustata per determinare la dose ottimale necessaria per raggiungere l�effetto farmacologico desiderato. Il fabbisogno di insulina pu� essere alterato in presenza di condizioni intercorrenti quali malattie, disturbi emotivi o stress. Sicurezza polmonare Malattie respiratorie di base EXUBERA non deve essere utilizzato in pazienti con malattie polmonari come asma e BPCO perch� i dati a supporto di un impiego sicuro in questi pazienti non sono sufficienti. L�impiego concomitante di broncodilatatori come salbutamolo, quanto impiegati per alleviare i sintomi respiratori acuti (vedere paragrafo 4.5), pu� aumentare l�assorbimento di EXUBERA e quindi anche il rischio di ipoglicemia. Apparato respiratorio Raramente pu� verificarsi broncospasmo.
Qualsiasi paziente che riporti questa reazione deve interrompere il trattamento con EXUBERA e consultare immediatamente il medico.
La ripresa del trattamento con EXUBERA richiede un�attenta valutazione dei rischi e pu� essere effettuata solo con un attento monitoraggio medico in strutture clinicamente adeguate. Riduzione della funzionalit� polmonare Negli studi clinici sono state osservate differenze lievi ma costanti tra i gruppi di trattamento nella riduzione della funzionalit� polmonare (in particolare del Volume Espiratorio Forzato in un secondo (FEV1)) a favore del gruppo di confronto.
Negli studi clinici della durata fino a due anni, non � stata osservata una riduzione rapida oltre 3.6 mesi.
Queste lievi differenze tra i gruppi di trattamento si sono risolte entro 6 settimane dall�interruzione del trattamento che durava da 2 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In tutti i pazienti che iniziano il trattamento con EXUBERA deve essere effettuato un esame della funzionalit� polmonare al basale (p.es.
spirometria per misurare il FEV1) ed una misurazione di follow-up dopo i primi 6 mesi di terapia.
Se a distanza di 6 mesi si osserva una riduzione del FEV1 < 15%, la spirometria deve essere ripetuta dopo un anno di trattamento e poi a scadenza annuale.
Se a distanza di 6 mesi si osserva una riduzione della funzionalit� polmonare del 15 %-20 % o > 500 ml rispetto al basale, la spirometria deve essere ripetuta dopo 3 mesi. Nei pazienti con riduzione confermata del FEV1 > 20 % rispetto al basale (almeno due test consecutivi eseguiti a distanza di 3.4 settimane ) la terapia con EXUBERA deve essere interrotta ed il paziente deve essere monitorato come clinicamente indicato.
La ripresa della terapia con EXUBERA non � stata sperimentata in pazienti in cui la funzionalit� polmonare � migliorata. I pazienti che presentano dispnea in corso di trattamento con EXUBERA devono essere esaminati per identificare le cause di origine polmonare o cardiaca.
In presenza di edema polmonare o di una riduzione della funzionalit� polmonare clinicamente rilevante, il trattamento con EXUBERA deve essere interrotto e sostituito da un trattamento con insulina iniettabile. Malattia respiratoria intercorrente Durante gli studi clinici, EXUBERA � stato somministrato a pazienti con malattia respiratoria intercorrente (p.
es.
bronchite, infezioni delle alte vie respiratorie).
Non � stato osservato un aumento del rischio di ipoglicemia o uno scarso controllo glicemico in questi studi.
In caso di malattia respiratoria intercorrente (vedere paragrafo 4.2) possono essere necessari un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio ematico ed un aggiustamento del dosaggio da effettuare su base individuale. Non vi sono esperienze sull�uso di EXUBERA in pazienti con polmonite.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Alcune sostanze influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento del dosaggio di insulina. Le sostanze che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante e la suscettibilit� all'ipoglicemia includono: farmaci antidiabetici orali, inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina (ACE), inibitori delle monoaminossidasi (MAO), beta-bloccanti non selettivi, salicilati e antibiotici sulfamidici. La somministrazione di salbutamolo prima dell�impiego di EXUBERA pu� determinare un maggiore assorbimento di insulina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione di fluticasone prima dell�impiego di EXUBERA non sembra alterare l�assorbimento di insulina (vedere paragrafo 5.2). Il fumo aumenta notevolmente la velocit� ed il grado di assorbimento di EXUBERA, mentre in soggetti non fumatori l�esposizione al fumo passivo riduce la velocit� ed il grado di assorbimento di EXUBERA (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Sostanze che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante includono: corticosteroidi, danazolo, contraccettivi orali, ormoni tiroidei, ormone della crescita, agenti simpaticomimetici e tiazidici.
Ocreotide/lanreotide possono entrambi ridurre o aumentare il fabbisogno di insulina. I beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell�ipoglicemia.
L�alcool pu� intensificare e prolungare l�effetto ipoglicemizzante dell�insulina. La somministrazione di EXUBERA 10 minuti prima della somministrazione di salbutamolo non ha alterato la risposta broncodilatatoria al salbutamolo in soggetti non diabetici con asma da lieve a moderata. Non sono stati studiati i farmaci che possono alterare l�assorbimento polmonare o la permeabilit� polmonare.
Si raccomanda, laddove applicabile, un attento monitoraggio delle concentrazioni di glucosio ematico e della titolazione del dosaggio quando l�insulina umana per inalazione viene utilizzata in questi pazienti.
Si consiglia cautela nell�impiego di EXUBERA in concomitanza con questi farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati clinici relativi all�utilizzo di EXUBERA in gravidanza.
L�insulina per inalazione induce frequentemente la formazione di anticorpi anti-insulina, con un rischio sconosciuto per il feto.
Pertanto, EXUBERA non deve essere utilizzato durante la gravidanza.
Quando una paziente in trattamento con EXUBERA rimane incinta, l�insulina per inalazione deve essere sostituita da un�adeguata terapia insulinica. Nelle donne che allattano pu� essere necessario un aggiustamento del dosaggio insulinico e della dieta.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Come per le altre insuline, la capacit� del paziente di concentrarsi e reagire pu� risultare compromessa dall'ipoglicemia.
Questo pu� costituire un rischio quando queste capacit� sono di particolare importanza (per es.
guida di veicoli o uso di macchinari).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di EXUBERA somministrato da solo o in associazione all�insulina per via sottocutanea o in associazione ad agenti orali � stata valutata in studi clinici condotti su oltre 2700 pazienti adulti condiabete di tipo 1 o 2, di cui oltre 1975 erano stati trattati per pi� di 6 mesi e oltre 745 per pi� di 2 anni. Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni segnalate negli studi clinici controllati condotti su oltre1970 pazienti trattati con EXUBERA.
 

Sistema d�organo Molto comune(1/10) Comune(1/100, 1/10) Non comune(1/1-000, 1/100)
Infezioni einfestazioni      
Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Ipoglicemia    
Alterazionidell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Tosse DispneaTosse Produttiva, Irritazione alla Gola, Secchezza della Gola EpistassiBroncospasmo Sibilio respiratorio DisfoniaDolore FaringolaringeoDisturbi delle Tonsille
Alterazionidell�apparato gastrointestinale   Secchezza delle fauci  
Disordini generali ealterazioni del sito di somministrazione   Dolore al torace  

  Nota: Nel programma clinico globale, inclusi gli studi non controllati di estensione, sono statisegnalati due casi di versamento pleurico per i quali non si pu� escludere una correlazione al trattamento. Ipoglicemia Come con altre insuline, l�effetto indesiderato pi� frequentemente osservato in pazienti in trattamentocon EXUBERA � stato l�ipoglicemia. Tosse La tosse si � verificata generalmente nel giro di alcuni secondi o minuti dopo l�inalazione di insulinaed � stata principalmente di intensit� da moderata a grave.
La tosse � diminuita con il passare del tempo.
L�1% dei pazienti ha interrotto il trattamento con EXUBERA a causa della tosse. Dispnea La maggior parte dei casi di dispnea (> 95%) � stata di grado da lieve a moderato.
Nei soggetti trattaticon EXUBERA lo 0,4% ha interrotto il trattamento a causa della dispnea. Dolore al torace Una variet� di sintomi diversi localizzati al torace sono stati segnalati quali eventi correlati altrattamento e sono stati classificati come dolore al torace aspecifico.
La maggior parte di questi eventi(>95%) � stata di intensit� da lieve a moderata.
Un soggetto nel gruppo trattato con EXUBERA ed unonel gruppo di confronto hanno interrotto il trattamento a causa del dolore al torace.
E� importante segnalare che l�incidenza delle reazioni avverse dovute a tutte le cause e correlate a coronaropatia, come angina pectoris o infarto del miocardio, non � aumentata con l�uso di EXUBERA.Altre reazioni Riduzione del FEV1 Sono state osservate differenze lievi nella riduzione del FEV1 nel gruppo in trattamento con EXUBERA afavore del gruppo di confronto.
Negli studi clinici della durata fino a due anni, non � stata osservata unariduzione rapida oltre 3-6 mesi.
L�interruzione della terapia con EXUBERA dopo 2 anni ha portato alla risoluzione delle differenze tra i gruppi di trattamento nel giro di 6 settimane (vedere paragrafi 4-4 e 5-1). Una riduzione del FEV1   15% rispetto al basale si � verificata nell�1,3 % dei soggetti con diabete di tipo 1 trattati con EXUBERA e nel 5 % dei soggetti con diabete di tipo 2 trattati con EXUBERA. Anticorpi anti-insulina Gli anticorpi anti-insulina possono svilupparsi con tutti i trattamenti a base di insulina, inclusoEXUBERA.
Negli studi clinici, la formazione di anticorpi anti-insulina � stata indotta pi� frequentemente e i livelli medi degli anticorpi anti-insulina erano pi� elevati nei pazienti  passati dal trattamento con insulina umana sottocutanea ad EXUBERA rispetto ai soggetti rimasti in trattamentocon insulina umana sottocutanea.
I livelli degli anticorpi anti-insulina erano maggiori nei pazienti con diabete di tipo 1 rispetto a quelli con diabete di tipo 2 ed hanno raggiunto il plateau dopo 6-12 mesi di esposizione in entrambi i gruppi.
Non � stata identificata alcuna significativit� clinica per questi anticorpi. Reazioni di ipersensibilit� Come per le altre insuline, si possono verificare molto raramente delle reazioni allergichegeneralizzate.
Tali reazioni all�insulina o agli eccipienti possono, per esempio, essere associate a reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e shock e possono costituireun pericolo di vita  (vedere paragrafo 4-4- Apparato Respiratorio). Edema e alterazioni della rifrazione dell�occhioLa terapia a base di insulina pu� causare ritenzione di sodio ed edema.
Alterazioni della rifrazione dell�occhio possono verificarsi all�inizio della terapia con insulina.
Questi effetti sono generalmente transitori. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L�ipoglicemia pu� manifestarsi per un eccesso di insulina dovuto all�assunzione di cibo, al dispendio di energia o ad entrambi. Generalmente gli episodi di ipoglicemia di grado lieve possono essere trattati con l�assunzione orale di carboidrati.
Un aggiustamento del dosaggio del farmaco, degli schemi alimentari o dell�esercizio fisico possono rendersi necessari. Gli episodi pi� gravi quali coma, convulsioni o alterazione neurologica possono essere trattati con glucagone (0,5.1 mg) somministrato per via intramuscolare/sottocutanea o con glucosio concentrato per via endovenosa.
Se il paziente non risponde al glucagone entro 10.15 minuti bisogna somministrare il glucosio per via endovenosa. Quando il paziente ha ripreso coscienza si raccomanda l�assunzione orale di carboidrati al fine di evitare una ricaduta.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per il diabete, Codice ATC: A10AF01 Meccanismo d�azione L�insulina umana riduce il glucosio ematico e promuove gli effetti anabolici diminuendo gli effetti catabolici, aumenta il trasporto di glucosio alle cellule nonch� la formazione di glicogeno nei muscoli e nel fegato e migliora l�utilizzo del piruvato.
Inibisce la glicogenolisi e la gluconeogenesi, aumenta la lipogenesi nel fegato e nei tessuti adiposi ed inibisce la lipolisi.
Inoltre, essa promuove la captazione di aminoacidi all�interno delle cellule e la sintesi proteica ed intensifica la captazione di potassio all�interno delle cellule. L�insulina umana per inalazione, come gli analoghi dell�insulina ad azione rapida, possiede una pi� rapida insorgenza dell�attivit� ipoglicemizzante rispetto all�insulina umana solubile somministrata per via sottocutanea.
L�insulina umana per inalazione possiede una durata dell�attivit� ipoglicemizzante comparabile a quella dell�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea e maggiore di quella degli analoghi dell�insulina ad azione rapida (vedere Figura 1). Lispro SC (18 U) Exubera (6 mg) Insulina Umana ad azione rapida (18 U) Tempo (min) Figura 1.
Media del tasso di infusione di glucosio (GIR) normalizzata a GIRmax per ogni soggetto in trattamento rispetto al tempo rilevato nei volontari sani. Quando l�insulina umana viene inalata, l�attivit� ipoglicemizzante compare entro 10.20 minuti e l�effetto massimo � esercitato approssimativamente 2 ore dopo l�inalazione.
La durata dell�azione � approssimativamente di 6 ore. Nei soggetti con diabete di tipo 1 o di tipo 2, l�insulina umana per inalazione possiede un effetto ipoglicemizzante pi� rapido nelle prime ore dopo la somministrazione se confrontato a quello dell�insulina umana ad aziona rapida somministrata per via sottocutanea. La variabilit� tra soggetti dell�attivit� ipoglicemizzante dell�insulina umana per inalazione � stata generalmente comparabile a quella dell�insulina umana ad aziona rapida somministrata per via sottocutanea nei soggetti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2.
L�uso di insulina umana per inalazione � associato ad un aumento della frequenza e dei livelli degli anticorpi anti-insulina.
Nel corso di uno studio prospettico esplorativo della durata di 6 mesi condotto su pazienti affetti da diabete di tipo 1 non sono state osservate alterazioni della farmacodinamica del glucosio con insulina umana per inalazione. Informazioni sugli Studi Clinici Gli studi clinici controllati sul diabete di tipo 1 e di tipo 2 hanno dimostrato che EXUBERA raggiunge e mantiene un controllo glicemico efficace comparabile a quello dell�insulina umana ad aziona rapida. Diabete di tipo 1 Negli studi clinici sul diabete di tipo 1, i pazienti che seguivano uno schema terapeutico con EXUBERA in combinazione ad insulina a lunga durata o a durata intermedia, avevano mostrato diminuzioni simili di HbA1c rispetto ai pazienti che assumevano solo insulina per via sottocutanea.
La percentuale di pazienti che avevano raggiunto l�obiettivo di HbA1c < 7,0% era comparabile tra i gruppi in trattamento. I livelli di glucosio plasmatico a digiuno erano significativamente inferiori nei pazienti trattati con schemi terapeutici che includevano EXUBERA rispetto ai pazienti trattati solo con schemi terapeutici a base di insulina ad azione rapida per via sottocutanea. Diabete di tipo 2 In uno studio clinico sul diabete di tipo 2, i pazienti che seguivano uno schema terapeutico con EXUBERA in combinazione con insulina a lunga durata o a durata intermedia, avevano mostrato cambiamenti simili di HbA1c rispetto ai pazienti trattati solo con insulina per via sottocutanea . I livelli di glucosio plasmatico a digiuno erano significativamente inferiori nei pazienti trattati con schemi terapeutici che includevano EXUBERA rispetto ai pazienti trattati con insulina per via sottocutanea. Negli studi clinici condotti su pazienti con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllati solo con agenti orali, i pazienti che seguivano uno schema terapeutico con EXUBERA da solo o in combinazione con agenti orali, avevano mostrato miglioramenti dei valori di HbA1c superiori a quelli riportati nei pazienti trattati solo con agenti orali.
Nella maggior parte di questi studi le percentuali di pazienti che avevano raggiunto un valore di HbA1c < 7,0 % erano pi� alte nei pazienti che seguivano uno schema terapeutico che includeva EXUBERA rispetto ai pazienti trattati solo con agenti orali.
Il glucosio plasmatico a digiuno era simile o inferiore nei pazienti che seguivano uno schema terapeutico che includeva EXUBERA rispetto ai pazienti trattati solo con agenti orali.
Nei pazienti con diabete di tipo 2 sufficientemente controllati con farmaci orali, il controllo glicemico non � migliorato ulteriormente con il trattamento con insulina per inalazione. Riduzione del FEV1 Sono stati condotti studi randomizzati, in aperto a gruppi paralleli per esaminare le variazioni del FEV1 dopo l�inizio del trattamento con EXUBERA in soggetti con diabete di tipo 1 e 2.
Sia i soggetti in trattamento con EXUBERA sia quelli del gruppo di confronto hanno riportato riduzioni della funzionalit� polmonare nel corso di questi studi clinici (Figure 2 e 3).
Le lievi differenze tra i gruppi di trattamento (a favore del gruppo di confronto) sono state osservate rispetto al basale dopo 2 anni di terapia: 0,034 L nei soggetti con diabete di tipo 1 e 0,039 L in quelli con diabete di tipo 2.
Una riduzione del FEV1  15 % rispetto al basale nei soggetti con diabete di tipo 1 si � verificata nell�1,3 % dei soggetti trattati con EXUBERA e nell�1,0 % dei soggetti nel gruppo di confronto; nei soggetti con diabete di tipo 2 la riduzione si � verificata nel 5,0 % per i soggetti trattati con EXUBERA e nel 3,4 % per il gruppo di confronto. 0, 3 INInHsulina per inalazione 0, 2 5 0, 2 0, 1 5 0, 1 0, 0 5 0 -0 , 0 5 -0 , 1 -0 , 1 5 -0 , 2 -0 , 2 5 -0 , 3 -0 , 3 5 -0 , 4 -0 , 4 5 -0 , 5 CCoomnfproanrtaot o r Basale 12 24 36 48 60 72 84 96 LOCF Visite (settimane) N=Numero di Soggetti al Basale, sett.
12, sett.
24, sett.
36, sett.
48, sett.
60, sett.
72, sett.
84, sett.
96, LOCF. Insulina per inalazione N= 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236.
Confronto N= 253, 238, 252, 248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.
Figura 2.
Variazione del FEV1 (L) osservata rispetto al basale in pazienti con diabete mellito di tipo 1.
0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 -0 .05 -0 .1 -0 .15 -0 .2 -0 .25 -0 .3 -0 .35 -0 .4 -0 .45 -0 .5 INIHnsulina per inalazione CoCnofrnofrnotonto WWasahsohuot uINt Hdi insulina per inalazione Fase di confronto Fase di washout Basale 24 36 52 65 78 91 104 +6 +12 Visita (sett.) N=Numero di Soggetti al Basale, sett.
52, sett.
104, sett.
+6, week +12.
INH e washout INH =158, 155, 143, 139, 123.
Confronto N=145, 143, 125, 129, 120. Figura 3.
Variazione del FEV1 (L) osservata rispetto al basale in pazienti con diabete mellito di tipo 2.
Negli studi di fase 2/3, 9 soggetti su 2498 trattati con EXUBERA hanno interrotto il trattamento a causa di una riduzione della funzionalit� polmonare che alla fine dello studio presentava una riduzione del FEV1  15% rispetto al basale.
Questi soggetti hanno riportato una riduzione media del FEV1 del 21% (intervallo 16 %-33 %) rispetto al basale e sono stati trattati con EXUBERA per una media di 23 mesi. Sei di questi soggetti che hanno interrotto il trattamento sono stati sottoposti ad un follow-up con test della funzionalit� polmonare.
Di questi pazienti, 5 hanno evidenziato un miglioramento significativo del FEV1 a seguito di interruzione della terapia ed in un soggetto, alla fine del trattamento, non � stata rilevata una ulteriore riduzione di questo valore.
Non sono disponibili ulteriori informazioni per i restanti 3 soggetti che hanno interrotto il trattamento. Reversibilit� del FEV1 Nei soggetti con diabete di tipo 1, la risoluzione di differenze lievi tra i gruppi di trattamento (0,010 L a favore del gruppo di confronto) si � verificata entro 2 settimane dalla fine del trattamento con EXUBERA dopo un trattamento di 12 settimane.
Nei soggetti con diabete di tipo 2, la risoluzione di differenze lievi tra i gruppi di trattamento (0,039 L a favore del gruppo di confronto) si � verificata entro 6 settimane dalla fine del trattamento con EXUBERA dopo un trattamento di 2 anni (Figura 3). In un gruppo pi� piccolo misto (n="3"6) di soggetti con diabete di tipo 1 e 2 trattati con EXUBERA per un periodo > 36 mesi, la conclusione del trattamento ha portato ad un incremento medio del FEV1 pari a 0,036 L nei 6 mesi successivi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento L�insulina umana per inalazione viene rilasciata per via polmonare.
Nei soggetti sani e nei soggetti con diabete di tipo 1 e di tipo 2, l�insulina umana per inalazione viene assorbita alla stessa velocit� degli analoghi dell�insulina ad azione rapida e pi� velocemente dell�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea (vedere Figura 4). 80 70 Exubera (4 mg) 60 Insulina per inalazione 50 Insulina sottocutanea 40 30 Insulina Umana ad aziona rapida (12 UI) 20 10 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tempo (min) Figura 4: Variazioni medie delle concentrazioni di insulina libera (U/ml) dopo inalazione di 4 mg di insulina umana oppure dopo iniezione per via sottocutanea di 12 U di insulina umana ad azione rapida in soggetti obesi con diabete di tipo 2.
Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di insulina (Tmax) � generalmente dimezzato rispetto a quello rilevato con l�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea.
Con l�insulina umana per inalazione, la concentrazione massima di insulina viene raggiunta generalmente entro 45 minuti.
La variabilit� tra soggetti del tempo al picco di concentrazione di insulina era inferiore per l�insulina umana per inalazione rispetto all�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea nei soggetti con diabete di tipo 1 e di tipo 2.
Nei soggetti con diabete mellito di tipo 1, l�insulina umana per inalazione mostrava una variabilit� della AUC tra i soggetti comparabile a quella rilevata con l�insulina umana ad azione rapida per via sottocutanea.
Per quanto concerne la Cmax, la variabilit� tra soggetti dell�insulina per inalazione � maggiore di quella dell�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea.
Nei soggetti obesi con diabete di tipo 2, la variabilit� di Cmax e di AUC tra i soggetti era comparabile o inferiore a quella dell�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea. La biodisponibilit� relativa di EXUBERA � circa il 10 % di quella dell�insulina umana per via sottocutanea ad azione rapida.
A differenza dei preparati di insulina per via sottocutanea, la biodisponibilit� di EXUBERA non � influenzata dall�Indice di Massa Corporea. In uno studio su soggetti sani, l�esposizione sistemica (AUC e Cmax) dell�insulina umana per inalazione era aumentata in maniera quasi proporzionale da 1 mg a 6 mg quando venivano somministrati un massimo di due blister di entrambi i dosaggi oppure la loro combinazione.
In uno studio dove il dosaggio di tre blister da 1 mg veniva confrontato al dosaggio di un blister da 3 mg, i livelli di Cmax e di AUC dopo inalazione dei tre blister da 1 mg erano rispettivamente di circa il 30 % e 40 % maggiori di quelli del blister da 3 mg e ci� indica che tre blister da 1 mg non sono intercambiabili con un blister da 3 mg (vedere paragrafi 2, 4.2 e 4.4). In soggetti sani � stata osservata una biodisponibilit� pi� elevata di circa il 40 % per tre blister monodose da 1 mg rispetto ad un blister monodose da 3 mg.
Una delle spiegazioni di queste differenti biodisponibilit� sembra essere il diverso rapporto tra energia e massa per i blister monodose da 1 mg e 3 mg perch� a causa della presenza di una minore quantit� di polvere, l�inalatore � pi� efficiente a scomporre o de-agglomerare la polvere e ci� determina la presenza di una maggiore proporzione di particelle aerodinamiche di dimensione inferiore per il blister da 1 mg (vedere paragrafi 2 e 4.4). Distribuzione Dopo l�inalazione orale di una dose singola di insulina umana circa il 30 % del contenuto totale del blister resta nel blister o nel dispositivo, il 20 % si deposita nell�orofaringe, il 10 % nelle vie aeree di conduzione ed il 40 % raggiunge i polmoni profondi. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato accumuli di insulina umana per inalazione nei polmoni.
Popolazioni particolari Fumo Il fumo aumenta notevolmente la velocit� ed il grado di assorbimento dell�insulina umana per inalazione (Cmax circa 3.5 volte e AUC circa 2.3 volte maggiore) e pertanto potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Quando EXUBERA � stato somministrato a volontari sani dopo un�esposizione di 2 ore al fumo passivo di sigaretta in un contesto sperimentale controllato, l�AUC e la Cmax dell�insulina si sono ridotte rispettivamente di circa il 17 % e 30 % (vedere paragrafo 4.5). Malattie respiratorie (malattia polmonare di base) Nei soggetti non diabetici con asma da lieve a moderata, l�AUC e la Cmax dell�insulina umana per inalazione in assenza di trattamento con un broncodilatatore sono state leggermente inferiori rispetto a quanto rilevato in soggetti senza asma. Nei soggetti non diabetici con BPCO, l�assorbimento dell�insulina umana per inalazione � sembrato maggiore rispetto a quanto riscontrato in soggetti senza BPCO (vedere paragrafo 4.4). Nei soggetti non diabetici, con asma da lieve a moderata, la somministrazione di salbutamolo 30 minuti prima della somministrazione di EXUBERA ha determinato un aumento dell�AUC e della Cmax di insulina tra il 25 e 51% rispetto a quando EXUBERA � stato somministrato da solo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione di fluticasone 30 minuti prima dell�impiego di EXUBERA non ha alterato la farmacocinetica di EXUBERA in soggetti non diabetici con asma da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale L�effetto dell�insufficienza renale sull�assorbimento dell�insulina umana per inalazione non � stato studiato (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica L�effetto dell�insufficienza epatica sull�assorbimento dell�insulina umana per inalazione non � stato studiato (vedere paragrafo 4.2). Sesso di appartenenza Nei soggetti affetti da diabete ed in quelli senza diabete, non sono state osservate differenze evidenti tra uomini e donne nell�assorbimento dell�insulina umana per inalazione. Bambini e adolescenti Nei bambini (6.11 anni) e negli adolescenti (12.17 anni) affetti da diabete di tipo 1, l�insulina umana per inalazione veniva assorbita pi� rapidamente rispetto all�insulina umana ad azione rapida.
La biodisponibilit� dell�insulina umana per inalazione rispetto all�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea era comparabile a quella riscontrata nei soggetti adulti con diabete di tipo 1 (vedere paragrafo 4.2). Anziani Nei soggetti anziani con diabete di tipo 2, l�insulina umana per inalazione era assorbita pi� rapidamente rispetto all�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea.
La biodisponibilit� dell�insulina umana per inalazione rispetto all�insulina umana ad azione rapida somministrata per via sottocutanea era comparabile a quella riscontrata nei soggetti adulti pi� giovani con diabete di tipo 2.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� per inalazione condotti in ratti e scimmie, con una durata fino a 6 mesi, non hanno evidenziato particolari rischi per le vie respiratorie derivanti dall�inalazione dell�insulina sotto forma di polvere.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Glicina Sodio citrato (come diidrato) Sodio idrossido

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Dopo prima apertura della lamina di rivestimento: 3 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a 30�C.
Conservare nella confezione originale per proteggere dall�umidit�. Dopo rimozione della lamina di rivestimento: conservare a temperatura inferiore a 25�.
Non refrigerare o congelare il blister. L�inalatore ed i relativi componenti devono essere conservati ed utilizzati in luogo asciutto.
L�inalatore di insulina non deve essere refrigerato o congelato.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Una confezione di blister contiene 6 blister divisibili per dose unitaria (PVC/Alluminio).
Cinque confezioni di blister sono contenute in un contenitore termoformato di plastica trasparente (PET) con un essiccante e coperto con un coperchio di plastica trasparente (PET).
Il contenitore � sigillato in un sacca laminata con un essiccante. Confezioni disponibili:  Confezione contenente 30 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (1 sacca)  Confezione contenente 60 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (2 sacche)  Confezione contenente 90 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (3 sacche)  Confezione contenente 180 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (6 sacche)  Confezione contenente 270 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (9 sacche)  Confezione contenente 60 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (2 sacche) e 2 Unit� di Rilascio di Insulina (URI) di ricambio  Confezione contenente 270 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (9 sacche) e 6 Unit� di Rilascio di Insulina (URI) di ricambio  Confezione contenente 90 x 1 blister PVC/Alluminio divisibili per dose unitaria (3 sacche), 1 inalatore di insulina, 1 camera di ricambio e 6 Unit� di Rilascio di Insulina (URI) di ricambio Sono disponibili ulteriori confezioni contenenti l�inalatore di insulina, unit� di rilascio di insulina e la camera. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

I blister per dose unitaria di EXUBERA devono essere utilizzati solo con l�inalatore di insulina.
L�inalatore di insulina deve essere sostituito una volta l�anno. L�Unit� di Rilascio di Insulina (URI) deve essere sostituita una volta ogni 2 settimane. Se durante l�uso l�inalatore di insulina viene inavvertitamente esposto a condizioni di estrema umidit� la dose di insulina erogata dall�inalatore pu� essere ridotta.
In questo caso, l�Unit� di Rilascio di Insulina (URI) deve essere sostituita prima della successiva inalazione (vedere paragrafo 4.4.).

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/327/001 EU/1/05/327/002 EU/1/05/327/003 EU/1/05/327/004 EU/1/05/327/005 EU/1/05/327/006 EU/1/05/327/007 EU/1/05/327/008

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

24/01/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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