FANHDI
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

FANHDI �250 U.I.
polvere e solvente per soluzione per infusione� FANHDI �500 U.I.
polvere e solvente per soluzione per infusione� FANHDI �1000 U.I.
polvere e solvente per soluzione per infusione�

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

 Fanhdi � una polvere liofilizzata per soluzione per infusione, che contiene nominalmente 250 U.I.,500 U.I.
o 1000 U.I.
per fiala di fattore VIII umano della coagulazione del sangue. Il  prodotto  contiene  approssimativamente  25,  50  o  100  U.I./ml  di  fattore  VIII  umano  della coagulazione del sangue, dopo ricostituzione con: 10 ml di acqua per iniezione per le confezioni da250, 500 e 1000 U.I. L'attivit� (U.I.) � determinata tramite saggio cromogenico, secondo la Farmacopea Europea.
L'attivit� specifica di Fanhdi, prima dell'aggiunta di albumina, �  100 U.I./mg di proteina. In Fanhdi il fattore VIII:C si presenta in forma di complesso con il fattore Von Willebrand (VWF).Sono  presenti  in  Fanhdi  quantit�  elevate  (non  meno  di  500  U.I./1000  U.I.  FVIII),  standardizzate lotto  per lotto,  di  multimeri  di  fattore Von  Willebrand  (VWF)  a  peso molecolare  da intermedio  ad alto, con attivit� Von Willebrand misurata col test dell�attivit� del Cofattore della Ristocetina (RCo).Non   sono   evidenziabili   (o,   se   evidenziabili,   solo   in   tracce)   proteine   alloantigeniche   come fibrinogeno, fibronectina, immunoglobuline A e G. 

Fiala con prodotto liofilizzato:  
Principio attivo:  
  Fattore VIII 250 U.I.   500 U.I.   1000 U.I.
VWF:RCo: > 500 U.I./1000 U.I.
FVIII:C
Attivit� specifica FVIII:C dopo separazione da VWF:   1000 - 3000 U.I./mg di proteina
(Proteine totali: < 90 mg

 Per gli eccipienti, vedere il punto 6-1- 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento e prevenzione di episodi emorragici in soggetti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII).
Fanhdi pu� essere usato nel trattamento del deficit acquisito di fattore VIII. Trattamento degli emofilici A con anticorpi contro il Fattore VIII (inibitori).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il  trattamento  deve  essere  intrapreso  sotto  la  responsabilit�  di  un  medico  specializzato  nel trattamento dell'emofilia. Posologia Le dosi e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravit� del deficit di fattore VIII, dalla localizzazione e dall�estensione dell�emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unit� di fattore VIII somministrate viene espresso in Unit� Internazionali (UI), che sono correlate agli attuali standard OMS per prodotti a base di fattore VIII.         L'attivit� del fattore VIII nel plasma  viene  espressa  o  in  percentuale  (relativamente  al  plasma  umano  normale)  o  in  Unit� Internazionali (relativamente a uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico).Una Unit� Internazionale (UI) di fattore VIII equivale alla quantit� di fattore VIII in 1 ml di plasma umano normale.   Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla evidenza empirica che1 Unit� Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attivit� plasmatica del fattore VIII del 2,1 + 0,4% (ad esempio, 0,5 U.I./kg sono necessarie per aumentare di circa l'1% i livelli plasmatici di fattore VIII).La dose necessaria si determina applicando la formula seguente: 

Unit� necessarie = Peso corporeo x Aumento desiderato di fattore VIII x 0,5
    (kg)   (%)   (U.I./dl)    

 La  quantit�  da  somministrare  e  la  frequenza  delle  somministrazioni  devono  sempre  tendere  alraggiungimento dell�efficacia clinica nel singolo caso. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attivit� del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli di attivit� plasmatica (in % del normale o UI/dl) nel tempo indicato.La  seguente  tabella  pu�  essere  usata  per  guidare  il  dosaggio  negli  episodi  emorragici  e  in chirurgia: 

Grado dell'emorragia.
Tipo di procedura chirurgica
Livelli di fattoreVIII necessari(%) (UI/dl) Frequenza delle somministrazioni(ore).Durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartrosi       recente,         emorragia intramuscolare o nel cavo orale. 20 � 40 Ripetere ogni 12 - 24 ore.Almeno          1                  giorno, fino         a        quando l'episodio   emorragico   evidenziato   dal dolore si         �                 risolto,          oppure   si      ha cicatrizzazione.
Emartrosi       pi�      estesa, emorragia intramuscolare o ematoma. 30 � 60 Ripetere l'infusione ogni 12 - 24 ore per3.4 giorni o pi�, finch� non si risolvano il dolore e lo stato acuto di disabilit�.
Emorragie   comportanti   pericolo   di vita. 60 � 100 Ripetere  l'infusione  ogni  8  -  24  ore, finch� il pericolo non � stato sventato.
Chirurgia

Minore(incluse le estrazioni dentarie) 30 � 60 Ogni  24  ore,  almeno  1  giorno,  fino alla cicatrizzazione.
Maggiore 80 - 100(pre- e postoperatorio) Ripetere l'infusione ogni 8 - 24 ore fino all'adeguata  cicatrizzazione  della  ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere  un'attivit�  di  fattore  VIII  da30 a 60% (UI/dl).

 Durante il corso del trattamento, si consiglia di determinare accuratamente i livelli di fattore VIII, per aggiustare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute.       Nel caso di interventi chirurgici  maggiori,  in  particolare,  �  indispensabile  un  preciso  monitoraggio  della  terapia  di sostituzione  per  mezzo  di  test  della  coagulazione  (attivit�  plasmatica  del  fattore  VIII).
I  singoli pazienti possono dare risposte diverse per il fattore VIII, raggiungendo differenti livelli di recupero in vivo e mostrando emivite diverse. Per  la  profilassi  a  lungo  termine  delle  emorragie  in  pazienti  con  emofilia  A  grave,  le  dosi  d'uso vanno da 20 a 40 U.I.
di fattore VIII per kg di peso corporeo, ad intervalli di 2 - 3 giorni.In alcuni casi, specialmente nei soggetti pi� giovani, pu� essere necessario ridurre gli intervalli tra una dose e l�altra o somministrare dosi pi� elevate. I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Fanhdi nei bambini di et� inferiore a 6 anni. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII.
Se i livelli di attivit� plasmatica attesi per il fattore VIII non sono raggiunti, o se l'emorragia non � controllata con una dose  appropriata,  deve  essere  effettuato  un  test  per  determinare  se  �  presente  un  inibitore  del fattore VIII.       In pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace  e  bisogner�  considerare  altre  opzioni  terapeutiche.
La  gestione  di  tali  pazienti  va effettuata da medici con esperienza nella cura degli emofilici.Vedere anche il punto 4-4- Terapia sostitutiva nella malattia di Von Willebrand Lo scopo della terapia sostitutiva con Fanhdi nella malattia di Von Willebrand � di aumentare i livelli circolanti dell�attivit� del Cofattore della Ristocetina e del fattore VIII a pi� del 50% del normale, al fine di migliorare la funzione emostatica.Durante  il  trattamento  vanno  determinate  e  monitorate  le  attivit�  plasmatiche  di  VWF:RCo, FVIII:Ag, la conta piastrinica ed il tempo di sanguinamento. Somministrazione Sciogliere il preparato come descritto al punto 6-6- Fanhdi va somministrato per via endovenosa.Una volta ricostituito col solvente fornito, deve essere usato entro tre ore.Studi di stabilit� hanno dimostrato che il prodotto pu� essere somministrato per infusione continua.
Fanhdi deve essere somministrato ad una velocit� non superiore a 10 ml/minuto. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o a qualche eccipiente.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come per tutti i prodotti endovenosi a base di proteine, sono possibili reazioni di tipo allergico. Fanhdi contiene tracce di proteine umane diverse da fattore VIII.
I pazienti devono essere informati dei primi segni delle reazioni di ipersensibilizzazione, orticaria diffusa, costrizione al torace, sibilo, ipotensione e anafilassi.
Se si presentano questi sintomi, i pazienti devono sapere che devono sospendere immediatamente l'uso del prodotto e contattare il loro medico. In caso di shock, si devono seguire le attuali linee guida per il trattamento dello shock. Quando vengono somministrati farmaci preparati a partire da sangue o plasma umano, non si pu� escludere in maniera assoluta la possibilit� d'insorgenza di malattie infettive dovuta alla trasmissione di agenti infettivi.
Ci� vale anche per patogeni di natura sconosciuta. Il rischio di trasmissione di agenti infettivi viene comunque ridotto tramite:  Selezione dei donatori con intervista medica e screening delle donazioni individuali e dei plasma pool, per HBsAg e anticorpi per HIV e HCV.  Analisi sui plasma pool per la ricerca dell�RNA di HCV.  Processi d'inattivazione / rimozione virale inclusi nel processo di produzione, convalidati usando virus modello.
Tali procedimenti sono considerati efficaci per HIV, HCV, HAV e HBV. Le procedure d'inattivazione / rimozione virale possono essere di valore limitato contro virus senza involucro lipidico come il parvovirus B19 ed altri agenti infettivi trasmissibili. Si raccomanda la vaccinazione (epatite A e B) per i pazienti che devono ricevere concentrati di fattore VIII derivati dal plasma. L'infezione da parvovirus B19 potrebbe essere grave per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per soggetti con immunodeficienza o aumentata produzione di emazie (ad esempio, nell'anemia emolitica). La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII � una complicanza nota nel trattamento dei soggetti con emofilia A.
Tali inibitori sono tipicamente immunoglobuline G dirette contro l'attivit� procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unit� Bethesda (UB) per ml di plasma, usando il saggio modificato di Nijmegen.
Il rischio di sviluppare inibitori � correlato all'esposizione al fattore VIII antiemofilico, con un rischio massimo entro i primi 20 giorni di esposizione.
Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.
Pazienti trattati con fattore VIII di coagulazione umano devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori tramite adeguate analisi cliniche e test di laboratorio.
Vedere anche il punto 4.8.
"Effetti indesiderati". Nell'interesse dei pazienti ai quali viene somministrato Fanhdi, si raccomanda, quando possibile, di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del prodotto.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non si conoscono interazioni dei prodotti a base di fattore VIII di coagulazione umano con altri medicinali. �

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi con fattore VIII sulla riproduzione animale.
Dato che l'emofilia A si verifica raramente nelle donne, non c'� esperienza riguardo l'uso di fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento.
Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se chiaramente indicato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacit� di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Infrequentemente sono state osservate reazioni di ipersensibilit� o allergiche (che possono includere angioedema, infiammazione e dolore acuto nel sito d'iniezione, brividi, arrossamento, orticariadiffusa, mal di testa, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo) che possono in alcuni casi progredire in anafilassi grave (incluso lo shock). In rare occasioni, � comparsa febbre. Pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) del fattore VIII.
Se si presentano tali inibitori, questa condizione si manifester� come una risposta clinicamente insufficiente.
In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Per le informazioni sulla sicurezza virale, vedere il punto 4.4.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati segnalati sintomi da sovradosaggio con l�uso di fattore VIII della coagulazione umano.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: antiemorragici: fattore VIII della coagulazione del sangue.
Codice ATC: B02BD02. Il complesso fattore VIII/Von Willebrand � composto da due molecole (fattore VIII e fattore Von Willebrand) con differenti funzioni fisiologiche. Quando viene somministrato ad un paziente emofilico, il fattore VIII si lega al fattore Von Willebrand in circolo. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X a fattore X attivato, che converte la protrombina in trombina.
La trombina a sua volta converte il fibrinogeno in fibrina e pu� cos� formarsi il coagulo. L'emofilia A � una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al sesso, dovuta a diminuiti livelli di fattore VIII: C e si manifesta in copiose emorragie nelle articolazioni, muscoli o organi interni, sia spontaneamente che a seguito di traumi accidentali o interventi chirurgici.
Tramite la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII vengono aumentati, permettendo dunque una correzione temporanea della carenza di fattore e della tendenza alle emorragie. Il fattore Von Willebrand (VWF) � un normale costituente del plasma, sotto forma di grandi glicoproteine multimeriche.
Le sue propriet� consistono nello stabilizzare in circolo il fattore VIII e nel promuovere, nel contesto dell�emostasi, l�adesione delle piastrine al subendotelio dei vasi danneggiati.
Nella malattia di Von Willebrand � presente un�anomalia qualitativa o quantitativa del VWF, che risulta spesso in una diminuzione dei livelli di fattore VIII circolante ed in anomali tempi di sanguinamento.
La somministrazione di VWF, contenuto in quantit� elevate e standardizzate nel Fanhdi, pu� temporaneamente correggere questa anomalia. I dati provenienti dagli studi clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Fanhdi nei bambini di et� inferiore a 6 anni.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione del prodotto, rimangono in circolo approssimativamente da due terzi a tre quarti di fattore VIII. L�attivit� del fattore VIII raggiunta nel plasma � compresa tra l�80% ed il 120% dei valori previsti.
L�attivit� plasmatica del fattore VIII diminuisce in un modo esponenziale a due fasi: nella fase iniziale avviene una distribuzione tra il compartimento intravascolare ed altri compartimenti (fluidi corporei), con una emivita di eliminazione dal plasma di 3.6 ore; nella fase successiva, pi� lenta (riflette probabilmente il consumo di fattore VIII), l�emivita varia tra 8 e 20 ore, con una media di 12 ore.
Ci� sembra corrispondere alla vera emivita biologica. Nei pazienti con emofilia A, infusi con Fanhdi nel contesto di uno studio clinico, l�emivita del fattore VIII era stimata in 14,18 � 2,55 ore. Il recupero medio dell�attivit� del fattore VIII per questi pazienti era del 105,5 � 18,5%, che equivale a circa 2,1 + 0,4 UI/dl per UI/kg somministrata (determinazioni effettuate col metodo cromogenico). Il tempo medio di permanenza in circolo (mean residence time, MRT) � di 20,6 + 4,8 ore.
L'area sotto la curva (area under the curve, AUC) � 19,3 + 3,7 UI ora/ml. La clearance � 2,6 + 0,5 ml/ora/kg. Nei pazienti con malattia di Von Willebrand, infusi con 40 - 60 U.I.
RCo/kg, l�attivit� del Fattore VIII e del RCo, un�ora dopo l�infusione, eccede del 50% i livelli normali. Viene inoltre osservata una completa o parziale correzione del tempo di sanguinamento.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

 5.3-1  Sicurezza virale Il processo produttivo di Fanhdi � stato validato per la rimozione/inattivazione virale, usando HIV e virus modello, sia provvisti che sprovvisti di involucro lipidico.Sono  stati  introdotti  nel  processo  di  produzione  due  step  specifici  per  inattivare  ogni  virus eventualmente presente, consistente nel trattamento con solvente/detergente (Tri-N-Butil fosfato / Tween�  80) e nel trattamento termico per 72 ore a 80 �C.Inoltre   due   step   del   processo   produttivo   (precipitazione   mediante   glicole   polietilenico   ecromatografia   di   affinit�)   sono   stati   validati   come   capaci   di   inattivare   o   rimuovere   i   virus eventualmente presenti, con risultati significativi in ambedue i casi.L�effetto  singolo  e  globale  dei  trattamenti  specifici  e  del  procedimento  di  produzione  �  riassunto nelle tabelle seguenti: Virus con involucro lipidicoFattori di riduzione in log10 

Virus bersaglio HIV 1 e 2 Epatite B, Herpes Epatite B, Herpes Epatite C,G
Virus modello HIV-1(RNA) Herpes Bovino(DNA) Pseudorabies(DNA) DiarreaBovina(RNA)
Polietilenglicole 3,5% < 1,0 < 1,0 n.d. < 1,0
Solvente detergente(25 �C, 6 h) > 4,15 (0�) > 8,0 (1�) > 4,96 (30�) > 4,00 (30�)
Cromatografia d�affinit� 2 7,6 n.d. < 1,0
Liofilizzazione +80 �C, 72 h > 4,42 3,4 2,65 > 4,41 (12 h)
Riduzione totale* > 10,57 > 19,0 > 7,61 > 8,41

 Virus senza involucro lipidicoFattori di riduzione in log10 

Virus bersaglio Epatite A Epatite A ParvovirusB19
Virus modello Poliovirus(RNA) Epatite A (RNA) ParvovirusCanino (DNA)
Polietilenglicole 3,5% 3,3 n.d. 1,2
Solvente detergente(25 �C, 6 h) n.d. n.d. n.d.
Cromatografia d�affinit� < 1,0 n.d. < 1,0
Liofilizzazione +80 �C, 72 h > 5,9 (24 h) > 5,84 (12 h) 4,1
Riduzione totale* > 9,2 > 5,84 5,3

Parentesi: indica il tempo necessario all'abbattimento del virus.n.d.: non determinato.I dati <1 non sono calcolati. 5.3-2  Caratteristiche tossicologiche Negli  animali,  il  test  di  tossicit�  per  somministrazione  unica  �  privo  di  significato  perch�  le  dosi elevate risultano solamente in un sovraccarico volumetrico.I test di tossicit� per dosi ripetute negli animali non sono applicabili dato lo sviluppo di anticorpi a proteine eterologhe.Anche  dosi  molte  volte  superiori  a  quelle  previste  in  clinica  non  hanno  evidenziato  effetti  tossici sugli animali.Studi  eseguiti  con  il  metodo  ELISA  su  antisieri  sviluppati  nel  coniglio  contro  Fanhdi  non  hanno mostrato evidenza di nuovi determinanti antigenici generati dal trattamento termico.Dato che l'esperienza clinica col fattore VIII da plasma umano non d� evidenza di effetti oncogeni e mutageni, studi sperimentali non sono da considerarsi necessari, soprattutto in specie eterologhe. 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Istidina 40 mg Arginina 175 mg Albumina umana 50 mg Acqua p.p.i.
(solvente) 10 ml

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Fanhdi non deve essere mescolato con altri medicinali. Vanno usati solo i set per infusione forniti: infatti, in certi dispositivi per infusione si potrebbe verificare l'adsorbimento del fattore VIII sulle superfici interne, con la conseguenza di invalidare il trattamento.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni, conservato a temperatura non superiore a 30 �C. Dopo ricostituzione con il solvente, il prodotto deve essere somministrato entro 3 ore, mantenuto a temperatura ambiente. Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata. La data di scadenza del prodotto � riportata in etichetta.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30 �C.
Non congelare. Conservare nell�imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Non usare dopo la data di scadenza.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fanhdi � fornito in flacone di vetro di tipo II contenente 250, 500 o 1000 U.I.
di FVIII liofilizzato, insieme ad una siringa di vetro di tipo I contenente 10 ml di acqua p.p.i.
(solvente). Ogni confezione di Fanhdi � accompagnata dai dispositivi necessari per la sua ricostituzione e somministrazione (un adattatore per flacone, un microfiltro, 2 tamponi disinfettanti e un set per infusione).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non usare dopo la data di scadenza riportata sull�etichetta. Il prodotto restante non deve mai essere usato in un secondo tempo, n� conservato in frigorifero.
Per preparare la soluzione: 1.
Scaldare il flacone e la siringa, non superando i 30�C. 2.
Inserire lo stantuffo nella siringa contenente il solvente. 3.
Estrarre il filtro dal suo involucro.
Rimuovere il tappo dal connettore della siringa e collegarla al filtro. 4.
Estrarre l�adattatore per fiala dal suo involucro e collegarlo al filtro sulla siringa. 5.
Rimuovere la protezione in plastica dal flacone e pulire il tappo col tampone disinfettante fornito. 6.
Perforare il tappo del flacone con l�ago dell�adattatore.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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